Эндогенные механизмы нейропротекции: усиливать или не усиливать Часть 1

Абстрактный:

Постмитотические клетки, как и нейроны, должны жить всю жизнь. По этой причине организмы/клетки развили механизмы самовосстановления, которые позволяют им жить долго.

Нейроны — это основные единицы, из которых состоит человеческий мозг. Они передают информацию посредством электрических сигналов и связывают наше мышление и память с внешним миром. Память относится к способности людей хранить и вспоминать внешнюю информацию посредством восприятия, опыта и мышления, и нейроны являются важной частью этого процесса.

С возрастом количество и активность нейронов постепенно уменьшаются, что влияет на уровень памяти. Поэтому нам необходимо укреплять здоровье нейронов и памяти, поддерживая оптимистичный настрой и здоровый образ жизни.

Прежде всего, поддержание оптимистического настроя — эффективный способ улучшить активность нейронов. Оптимистичный настрой может стимулировать мозг вырабатывать подобные вещества, такие как дофамин и катехоламины, тем самым способствуя активности нейронов и улучшая уровень памяти.

Во-вторых, поддержание здорового образа жизни также важно для здоровья нейронов. Определенные упражнения и упражнения могут способствовать кровообращению и снабжению кислородом, что способствует улучшению активности и уровня памяти нейронов. Кроме того, хорошие привычки питания могут обеспечить нейроны достаточным питанием и способствовать улучшению памяти.

Короче говоря, связь между нейронами и памятью неразрывна. Поддержание оптимистического настроя и здорового образа жизни — эффективные способы улучшить активность нейронов и уровень памяти. Давайте поддерживать хорошие жизненные привычки, сохранять оптимистический настрой и вместе строить счастливую, здоровую и энергичную жизнь. Видно, что нам нужно улучшить память. Цистанхе может значительно улучшить память, поскольку это традиционное китайское лекарственное средство, обладающее множеством уникальных эффектов, одним из которых является улучшение памяти. Эффект Цистанхе обусловлен различными содержащимися в нем активными ингредиентами, в том числе дубильной кислотой, полисахаридами, флавоноидными гликозидами и т. д. Эти ингредиенты могут способствовать здоровью мозга разными способами.

Нажмите «Узнай 10 способов улучшить память»

Процесс открытия нейропротекторов в последние годы был сосредоточен на блокировании патофизиологических механизмов, которые приводят к потере нейронов при нейродегенерации.

К сожалению, лишь немногие стратегии из этих исследований смогли замедлить или предотвратить нейродегенерацию. Имеются убедительные доказательства того, что поддержка механизмов самовосстановления, которыми обладают эндогенно организмы/клетки и обычно называемых клеточной устойчивостью, может вооружить нейроны и способствовать их самовосстановлению.

Хотя совершенствованию этих механизмов еще не уделялось достаточного внимания, эти пути открывают новые терапевтические возможности для предотвращения гибели нейронов и улучшения нейродегенерации. Здесь мы выделяем основные эндогенные механизмы защиты и описываем их роль в обеспечении выживания нейронов во время нейродегенерации.

Ключевые слова: аутофагия; клеточная устойчивость; эндогенные механизмы; нейропротекция; выживание нейронов; развернутый белковый ответ.

1. Нейродегенеративные процессы

С увеличением продолжительности жизни в развитых странах, вероятно, увеличится частота нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП) или болезнь Хантингтона (БГ), или возрастное снижение работоспособности нашей нервной системы.

Хотя существует несколько доказательств того, что эти патологии имеют нейрональный, астроглиальный и микроглиальный компоненты, снижение повседневных функций вызвано прогрессирующей гибелью нейронов.

Из-за низкого оборота нейроны являются постмитотическими клетками, которые должны жить всю жизнь. По этой причине им необходимы мощные внутренние защитные механизмы, чтобы справиться с внешними и внутренними оскорблениями, которые приведут к их гибели.

Эти внешние/внутренние опасности представляют собой травматические повреждения или эксайтотоксичные соединения, активные формы кислорода (АФК), белковые агрегаты и другие токсичные молекулы.

К счастью, в клетках есть внутренний механизм, который блокирует смерть, активируя механизмы устойчивости или стимулируя пути регенерации. Хотя в молодых нейронах эти механизмы самовосстановления и защиты функционируют правильно, старение нарушает их работу, оставляя нейроны незащищенными. В том же направлении дисфункции этих механизмов самоисцеления были описаны и при нейродегенеративных заболеваниях.

В течение последних десятилетий огромные усилия были вложены в разработку новых и эффективных нейропротекторных методов лечения.

Однако они предназначены для воздействия на патофизиологические механизмы, которые в конечном итоге приводят к ускорению гибели нейронов. Поэтому, почему бы не усилить механизмы, которые нейроны имеют естественным образом, чтобы получить эффективный нейропротекторный подход?

Эта защитная сеть управляется перекрестными помехами различных клеточных процессов (например, ответа развернутого белка (UPR), аутофагии и т. д.), но они сходятся в одном и том же процессе: позволяя клетке адаптироваться к стрессу и выжить [1–3] .

Недавно мы рассмотрели новое обоснование открытия нейропротекторов: расшифровать, какие молекулярные механизмы задействованы нейронами после двух разных повреждений нервов с противоположными фенотипами, выживанием или смертью, которые имеют сходство со здоровьем и нейродегенерацией/старением. Для этого мы использовали две модели повреждения периферических нервов in vivo, которые имитируют функциональность или дисфункцию эндогенных механизмов защиты.

Они провоцируют либо гибель мотонейронов (МН) (отрыв корня (РА)) или выживание (дистальная аксотомия (ДА)), в зависимости от расстояния между сомой и повреждением [2]. С помощью этих моделей и подхода, основанного на системной биологии, мы подтвердили, что смерть МН после РА имеет сходство с потерей нейронов, наблюдаемой при нейродегенеративных заболеваниях, а также описали, какие механизмы используются МН для выживания после повреждения нервов [2]. ].

Дегенеративными процессами являются апоптоз, некроз, аноикис, стресс эндоплазматической сети (ЭР), ядрышковый стресс, цитоскелетные перестройки и митохондриальная дисфункция, в то время как факторами выживания являются: правильный UPR, реакция теплового шока, аутофагический путь, убиквитин-протеасома. система, шапероновые системы, механизм деградации, связанный с ЭР, и антиоксидантная защита (табл. 1).

Интересно, что все эти механизмы были отдельно описаны много лет назад и названы предварительными травмами (см. ниже).

Мы продемонстрировали, что усиление этих эндогенных механизмов нейропротекции посредством фармакологического лечения позволяет МН выживать в различных сценариях, способствующих смерти, начиная от разных видов и заканчивая разными стадиями развития [23,54,55].

2. Первые доказательства эндогенных механизмов: предварительное кондиционирование

Фенотипические эффекты эндогенных механизмов защиты были описаны 40 лет назад. В 1986 г. Мерри и др. описали, что сублетальный физиологический стресс, также известный как предварительное повреждение, усиливает восстановление тканей сердца [56]. Отсюда эти механизмы заживления наблюдались также в головном и спинном мозге (СК) [57].

Например, эти клеточные реакции наблюдаются после повреждения нерва или во время регенерации сердца, когда выработка АФК или внеклеточных везикул соответственно способствует функциональному восстановлению [58–60]. Удивительно, но предварительная подготовка определенного органа обеспечивает защиту других от повреждений [61]. За эти эффекты ответственны несколько специфических эффекторов.

После предварительного повреждения продукция различных медиаторов (оксида азота или АФК) активирует сигнальные пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)/протеинкиназы B (AKT), протеинкиназы C (PKC) и других сигнальных путей, которые будут модулировать транскрипцию. такие факторы, как индуцируемый гипоксией фактор 1-альфа (Hif1-) или NF-κB.

Это приведет к выработке синтаз оксида азота (iNOS), белков теплового шока (HSP) и циклооксигеназы-2 (COX-2), которые описываются как «конечные эффекторы», и будут способствовать защитному эффекту. эффект внутри ткани против будущих повреждений [61].

В совокупности эти исследования показывают, что организмы/клетки обладают эндогенными защитными механизмами, и усиление их может быть эффективной терапевтической стратегией.

3. Эндогенные механизмы нейропротекции.

3.1. Точная настройка аутофагии

Нейронам требуется непрерывная рециркуляция внутриклеточного материала для поддержания гомеостаза. Макроаутофагия, называемая в дальнейшем аутофагией, представляет собой высокоскоординированную молекулярную сеть в эукариотических клетках, целью которой является рециркуляция цитоплазматического содержимого посредством лизосомальной деградации.

Хотя этот механизм деградации первоначально наблюдался только при недостаточном голодании, недавние исследования показали, что клетки обладают базальным уровнем аутофагии, регулирующей белковый гомеостаз.

Эти базальные уровни необходимы для поддержания аксонов и выживания нейронов в нормальных условиях [62,63]. Функциональный поток аутофагии представляет собой процесс, высококоординируемый различными генами, связанными с аутофагией (ATG), киназами и другими регуляторными белками. Все они работают вместе, чтобы организовать правильную инициацию, нуклеацию, элонгацию, закрытие и слияние аутофагосом с лизосомами для снижения цитозольной нагрузки [64].

Снижение потока аутофагии наблюдается в гиппокампе при старении, а восстановление ее уровня способствует формированию новых воспоминаний [65].

Нарушение или дисфункциональная аутофагия в нейронах связана с нейродегенерацией, тогда как активация аутофагии обеспечивает нейропротекцию [5,54]. Изменения в белках, связанных с начальной фазой и фазой элонгации, наблюдаются при боковом амиотрофическом склерозе (БАС) [66,67], а индукторы аутофагии, такие как рапамицин, оказывают нейропротекторное действие после церебральной ишемии, черепно-мозговой травмы (ЧМТ) и БА. [68–70].

Нейрон-специфический нокаут (KO) ATG5 или ATG7 вызывает нейродегенерацию, накопление телец цитоплазматических включений и гибель нейронов [62,71], в то время как их сверхэкспрессия полезна на модели БП [4].

Наконец, р62, который управляет зарядом в аутофагосоме и играет ключевую роль на поздних стадиях формирования аутофагосом, является нейропротекторным на моделях мух, характеризующихся белковыми агрегатами, что является отличительным признаком нейродегенеративных заболеваний [6].

Несколько исследований показали накопление аутофагосом и аутолизосом во время нейродегенерации, что позволяет предположить, что аутофагия чрезмерно активируется и может вызвать гибель нейронов.

Аберрантное накопление аутофагических процессов в цитоплазме может быть вызвано лизосомальной дисфункцией, а не сверхактивированной аутофагией [72]. Аутофагия правильно инициируется после ЧМТ, но аутофагосомы не удаляются из-за лизосомальной дисфункции, что приводит к неразрешенной аутофагии, которая способствует гибели нейронов [73].

Эти нефункциональные лизосомальные пути также наблюдаются после травмы спинного мозга (ТСМ), затрудняя функциональное восстановление [74]. Подобная блокировка клиренса аутофагосом также описана при нейродегенеративных заболеваниях (т.е. при болезни Альцгеймера у человека) [75].

Объединение всех этих данных позволяет предположить, что усиление разрешения аутофагии может обеспечить защиту. Платт недавно выделил терапевтический путь улучшения функции лизосомальных белков для предотвращения нейродегенерации [76].

Сверхэкспрессия транскрипционного фактора EB (TFEB), который модулирует транскрипционную сеть, необходимую для биогенеза и функционирования лизосом, способствует нейропротекторным эффектам на крысиной модели БП [7] и модели AD на мышах [8].

Индукция аутофагии не так хороша, как хотелось бы. Хотя это канонический защитный механизм, его механизм или сверхактивация могут способствовать гибели клеток [77,78].

Подавление аутофагии после воздействия прионов человека снижает повреждение нейронов, указывая на то, что индукция аутофагии также приводит к смерти [79], а снижение инициации аутофагии способствует функциональному восстановлению после гемисекции ПК, предотвращает апоптоз и снижает пирамидную смерть после ишемии у новорожденных и взрослых мышей [80– 82].

Если сосредоточить внимание на аксотомированных нейронах, то блокирование аутофагии является нейропротекторным для руброспинальных [80], тогда как повышение уровня ATG5 защищает спинальные МН [5]. Еще больше противоречий вызывает тот факт, что раковые клетки, обработанные химиотерапией, активируют аутофагию, чтобы преодолеть вызванную лечением апоптотическую гибель, в то время как MN-зависимая аутофагия ингибирует апоптоз [54].

Кроме того, ATG также вызывают гибель нейронов. ATG5 теряет свои проаутофагические способности при расщеплении, перемещая свою активность в сторону индукции гибели клеток [83–85]. Beclin1 оказывает антиапоптотическое действие в нормальных условиях, но его расщепление на С-конце повышает чувствительность клеток к апоптотическим сигналам [9].

Следовательно, между обоими клеточными процессами существуют перекрестные помехи, и клетки могут перенаправить их, чтобы увеличить свои шансы на выживание и справиться с травмой [83]. Итак, что же важно для нейропротекции? Усиление или блокирование аутофагии?

Точная настройка – это ответ [86]. Индукция точно настроенной аутофагии дает положительные эффекты за счет (i) удаления нефункциональных белков/органелл, (ii) позволяя клетке повторно адаптироваться к новой ситуации и (iii) снижения вредных эффектов, таких как воспаление или индукторы апоптоза [87,88] , которые опосредуют гибель нейронов.

Однако эту аутофагию необходимо активировать в очень определенный период времени, избегая чрезмерной деградации, которая провоцирует гибель клеток.

Наконец, аутофагия также выполняет неканонические/деградационные функции, такие как модуляция воспалительной реакции, формирование новых воспоминаний [65], поддержание синаптического гомеостаза [89] и транспортировка грузов внутри клетки [90]. Таким образом, полная его блокировка приведет к необратимому повреждению нервной системы и/или нейронов.

3.2. Решение сексуальной части развернутой белковой реакции

Нейроны чрезвычайно чувствительны к неправильно свернутым белкам и агрегатам.

ЭР отвечает за клеточный протеостаз, который представляет собой синтез, сворачивание и сортировку белков. Любое изменение в его приспособленности приведет к накоплению неправильно свернутых белков, вызывая стресс ЭР и активируя реакцию на перегрузку ЭР (ERO), связанную с ЭР реакцию. пути деградации (ERAD), или UPR, которые представляют собой высококонсервативный клеточный ответ.

Изменения в распределении и морфологии ЭР и УПР наблюдались при нейродегенеративных заболеваниях [91–93] и при изоляции нейрона после повреждения нерва [16,94].

Связывающий белок иммуноглобулина (BIP), также известный как GRP78, представляет собой ER-резидентный шаперон, который является основным сенсором UPR. В неактивном состоянии BIP остается связанным с тремя основными эффекторами UPR: РНК-активируемой протеинкиназоподобной киназой ER (PERK), которая индуцирует гомологичный белок C/EBP (CHOP), инозитол-требующим белком -1 альфа ( IRE1), который соединяет мРНК X-box-связывающего белка 1 (Xbp1) и активирующего транскрипционного фактора -6альфа (ATF6) [95,96].

Когда BIP обнаруживает неправильно свернутые белки, эти преобразователи активируются и вызывают изменения в экспрессии генов конкретных белков (т. е. шаперонов, факторов транскрипции), чтобы повысить способность клетки правильно сворачивать белки путем модуляции экспрессии генов, усиления клиренса неправильно свернутых белков или ингибирования клиренса белков. синтез, позволяющий клетке адаптироваться к стрессу и выжить [97].

В качестве доказательства концепции можно отметить, что сверхэкспрессия BIP в дофаминовых нейронах увеличивает их выживаемость, в то время как ее снижение вызывает гибель черных дофаминовых нейронов [10]. Кроме того, у мышей BIP +/- наблюдается ускоренное распространение прионного патогенеза [98].

В целом, модуляция UPR может оказывать защитное воздействие на нейродегенерацию [94], как недавно было рассмотрено нашей группой [99]. Активация UPR является ранним событием нейродегенеративных заболеваний, и ее точная модуляция оказывает благотворное влияние на прогрессирование патологии [100,101]. Хотя UPR может действовать как эндогенный механизм защиты клеток, его (чрезмерная) активация способствует апоптозу [102] (т.е. ось PERK обладает про- или антиапоптотическими способностями [91]).

Кроме того, недавние данные свидетельствуют о том, что различные возмущения ЭР будут по-разному активировать три ветви УПР, что указывает на то, что скоординированная их совместная активация не всегда присутствует. Следовательно, клетка имеет определенную программу для ответа на конкретное оскорбление.

Например, блокировка CHOP или сверхэкспрессия Xbp1 увеличивает выживаемость нейронов после повреждения нерва, указывая на то, что каждая ветвь играет различную роль в гибели нейронов [16].

Ранняя активация PERK после травмы головного мозга обеспечивает нейропротекцию, в то время как устойчивая передача сигналов по этому пути усугубляет потерю клеток [11]. Сверхэкспрессия или фармакологическая активация PERK уменьшает патологию тау [12], а предотвращение его устойчивой активации уменьшает гибель нейронов [13] и улучшает возрастное снижение памяти [14].

Ингибирование PERK в астроцитах задерживает потерю нейронов в модели прионного заболевания in vivo. Интересно, что активация PERK в астроцитах нарушает секретом, изменяя его синаптогенную функцию и вызывая потерю синапсов [15].

Те же авторы описали, что основными механизмами, участвующими в этом вредном эффекте PERK, являются пути адгезии внеклеточного матрикса и клеток, которые перекрестно связывают UPR с аноикисом (см. ниже, Раздел 3.4).

Уровни активирующего фактора транскрипции 5 (ATF5) напрямую зависят от активации PERK/эукариотического фактора инициации трансляции 2a (eIF2a). ATF5 напрямую связан с теми нейронами, которые более устойчивы к смерти при эпилепсии человека [26].

Однако последующие последствия этих эффектов не столь ясны. ATF5 индуцирует экспрессию двух антиапоптотических эффекторов (см. ниже), B-клеточной лимфомы 2 (Bcl-2) и индуцированного белка дифференцировки клеток миелолейкоза (Mcl-1) [103], которые ингибируют апоптоз.

ATF5 также модулирует механистическую мишень рапамицина (mTOR) в ненейрональных тканях, которая является основным модулятором аутофагии, взаимосвязанной UPR и аутофагии.

Активация IRE1 улучшает печеночную недостаточность [17], а его нижестоящий эффектор Xpb1 способствует защите сердца [18] и нейропротекции при БА, БП и после инсульта [19–21].

Поразительно, но исследование диабетической и ишемической ретинопатии показало, что защитные эффекты UPR опосредованы Xbp1 [22]. Тем не менее, хроническая активация ветви IRE1 приведет к фосфорилированию фактора 2, связанного с рецептором фактора некроза опухоли-а (TNF-) (TRAF2), запуская апоптотическую гибель клеток разными способами [104–106].

Эктопическая сверхэкспрессия Ire1 приведет к аутофагически-зависимой гибели нейронов на модели PD Drosophila [107]. Следовательно, скорректированная модуляция IRE1 -Xbp1 во время определенного окна может оказывать защиту [108].

Недавно мы описали, что фармакологическое лечение NeuroHeal или сверхэкспрессия сиртуина-1 (SIRT1) индуцирует выживаемость MN после повреждения нерва и увеличивает присутствие расщепленного ATF6, одновременно снижая фосфорилирование IRE1 [23].

Фармакологическая активация ATF6 вызывает защиту в различных моделях ишемии путем активации протеостаза [24], а блокировка этого транскрипционного фактора имеет вредные последствия.

Более подробно, ATF6 модулирует экспрессию белков, связанных с антиоксидантной реакцией, модулируя гормезис АФК [109]. Принудительная экспрессия ATF6 улучшает функциональные результаты после инсульта, и авторы предполагают, что этот эффект может быть опосредован индукцией аутофагии [25].

Итак, что же терапевтически интересно: активировать или ослабить UPR? Ключевым моментом является активизация отдельных ветвей УНР. Точная активация UPR может способствовать защитному эффекту, помогая клетке восстановить протеостаз.

Тем не менее, к этой концепции следует относиться с осторожностью, поскольку, если стресс сохраняется и протеостаз не восстанавливается, UPR запускает апоптоз нейронов, опосредованный ветвью PERK или IRE1 [110]. Кроме того, UPR также связан с аутофагией и наоборот.

BIP опосредует аутофагическую реакцию, способствуя выживанию нейронов [111]. Наконец, 3 ветви UPR модулируют транскрипцию ATGs [112], указывая на сложную связь между обоими клеточными процессами.

For more information:1950477648nn@gmail.com