Эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG): новые терапевтические перспективы нейропротекции, старения и нейровоспаления в современную эпоху. Часть 6

Другим примером иммуномодуляции с помощью EGCG является рецептор-активатор NF-κB (RANKL), который экспрессируется в остеобластах, эпителиальных клетках и инициированных Т-клетках. EGCG ингибирует активность каспазы -1 и снижает транскрипционную активность ядерного фактора (NF). )-κB путем остановки ингибирующего фосфорилирования белка κB в RANKL-стимулированных клетках HMC-1 [174].

Взаимосвязь между иммунной регуляцией и памятью представляет большой интерес. Современные научные исследования показывают, что между иммунной системой организма и мозгом существует неразрывная связь. В процессе регуляции иммунной системы организма химические вещества и нейротрансмиттеры, выделяемые мозгом, могут влиять на активность нейронов, тем самым влияя на наши когнитивные способности и способности памяти.

В частности, воспалительные реакции, опосредованные иммунной системой, могут влиять на связь и передачу сигналов нейронов, тем самым влияя на неврологические функции мозга. Исследования показывают, что воспалительные реакции, вызванные нарушением регуляции иммунной системы, могут поражать нейроны гиппокампа головного мозга, что приводит к ухудшению памяти и когнитивному дефициту. И наоборот, модуляция воспалительной реакции иммунной системы может помочь поддерживать гомеостаз нервной системы и улучшить память и когнитивные способности.

Кроме того, иммунная система также может влиять на неврологические функции мозга, опосредуя высвобождение нейротрансмиттеров. Например, иммунная система может выделять некоторые пептиды для регулирования активности нейронов, тем самым влияя на настроение мозга и функции памяти. Исследования показали, что иммуномодуляторы могут улучшить функцию памяти, регулируя высвобождение нейротрансмиттеров, особенно у пожилых людей.

Таким образом, связь между иммунной регуляцией и памятью очень тесная. Поддержание нормальной функции иммунной системы может помочь предотвратить развитие нарушений памяти и когнитивного дефицита и даже улучшить существующие проблемы с памятью. Поэтому нам следует сосредоточиться на корректировке нашей диеты и образа жизни, обеспечении достаточного сна, увеличении физических упражнений, снижении стресса и т. д., чтобы помочь регулировать иммунную систему и улучшить память и когнитивные способности. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку Cistanche Deserticola также может регулировать баланс нейротрансмиттеров, например, повышая уровень ацетилхолина и факторов роста. Эти вещества очень важны для памяти и обучения. Кроме того, Cistanche Deserticola также может улучшить кровоток и способствовать доставке кислорода, что может гарантировать, что мозг получает достаточное количество питательных веществ и энергии, тем самым повышая жизнеспособность и выносливость мозга.

Нажмите «Узнайте способы улучшить свою память».

Более того, было показано, что ревматоидный артрит, хроническое возрастное воспалительное заболевание, усиливается за счет генерации АФК, но ЭГКГ продемонстрировал способность к восстановлению АФК на мышиной модели Wistar для балансировки окислительно-антиоксидантной системы [175]. Наконец, токсичность металлов (например, поскольку Pb3+ и Cd2+) способствуют и ухудшают воспаление и нормальный энергетический гомеостаз в церебро-сердечно-сосудистой и других родственных системах [149].

Было показано, что EGCG снижает эту токсичность благодаря своим антиоксидантным свойствам [176–179]. Сосудистая сеть головного мозга, состоящая из сложного распределения артерий, вен и капилляров, обеспечивает циркуляцию в мозг необходимых веществ, таких как кислород и глюкоза, одновременно удаляя ненужные продукты, такие как как CO2 [63]. Правильный кровоток важен для оптимальной функции мозга [63].

Различные исследования были сосредоточены на антиоксидантных свойствах при лечении ишемической болезни сердца, которая коррелирует с высоким окислительным стрессом и дисфункцией эндотелия. Зеленый чай не снижает артериальное давление и липиды плазмы, но ингибирует перекисное окисление липидов, снижает уровень холестерина (у мышей) и минимизирует развитие атеросклероза аорты у кроликов [160].

Несколько исследований показали, что сердечно-сосудистая дисфункция (гипертония, диабет, атеросклероз и аллель ε4 АроЕ) связана с БА [180–182]. АД-подобные отложения бета-амилоида наблюдались в нейтрофилах и внутри нейронов пациентов без деменции с заболеваниями сердца [180–182]. Дисфункции сосудистой ткани, обнаруженные у пациентов с АД, включают снижение плотности микрососудов, фрагментацию кровеносных сосудов, атрофию, повышенную неравномерность капилляров, изменения диаметра кровеносных сосудов, увеличение толщины базальной мембраны и накопление коллагена в базальной мембране [180].

Было высказано предположение, что дефектная цереброваскулярная система может остановить удаление А, что приведет к увеличению его концентрации в мозге. Кроме того, разрушение ГЭБ может привести к проникновению белков плазмы и фибриногена в паренхиму головного мозга, что может вызвать воспаление и спровоцировать нейродегенерацию [183]. Старение изменяет целостность мозга и когнитивные способности за счет усиления биомеханической силы сосудистой сети головного мозга и изменения ремоделирования сосудов [183]. 184].

Хроническое воспаление является индуктором атеросклероза за счет стимуляции эндотелия сосудов, повышения адгезии мононуклеарных клеток к недееспособному эндотелиальному слою и экстравазации в стенку сосуда. Полифенолы зеленого чая могут облегчить дисфункцию и воспаление эндотелия сосудов за счет повышения уровня eNOS, повышения экспрессии VEGF и остановки эндоплазматического ретикулума/окислительного стресса.

Было обнаружено, что полифенол зеленого чая EGCG ограничивает гипертрофию, индуцированную ангиотензином II и TNF- -, ингибируя стресс, вызванный АФК, в кардиомиоцитах [185]. Эпидемиологические исследования показали, что потребление зеленого чая вызывает 5-10-кратное снижение заболеваемости болезнью Паркинсона в азиатском населении [160]. Взаимосвязь между иммунной, сердечно-сосудистой и нервной системами связана с эндотелиальной дисфункцией и воспалением, которые являются факторами, участвующими в патогенезе. АД, которое можно облегчить лечебным действием ЭГКГ.

Роль микроРНК (миРНК) при болезни Альцгеймера: лекарственное действие EGCG

МикроРНК (миРНК) представляют собой некодирующие одноцепочечные РНК (обычно длиной 22–23 нуклеотида), которые регулируют экспрессию генов в 30 нетранслируемых областях (UTR) информационной РНК (мРНК), останавливая трансляцию или инициируя деградацию меченой мРНК [186,187] . микроРНК находятся в нервной системе, где они контролируют продвинутые нейрональные процессы, такие как синаптическая пластичность.

МикроРНК (миРНК) могут модулировать врожденные и адаптивные иммунные реакции, в основном миР-21, миР-155, миР-125b и миР-146а, уровень экспрессии которых значительно повышается в организме. нейродегенеративные заболевания [188]. miR155 представляет собой признанную провоспалительную микроРНК для врожденного иммунного ответа; ресвератрол(3,40,5-тригидрокси-транс-стильбен) может ослаблять активацию этой микроРНК с помощью ЛПС при амиР-663-зависимом подходе [188]. При БА микроРНК проявляют способность направлять активность APP и BACE1, тем самым подавляя продукцию A, о чем в настоящее время свидетельствует mIR-132 [189,190].

Текущие исследования показали, что микроРНК могут быть способны стимулировать TLR и опосредовать нейровоспалительные процессы, воздействуя на воспалительные цитокины (примерами являются mIR-9 и mIR 155), которые подавляют воспаление путем регулирования нижестоящих провоспалительных активаторов, таких как фактор 6, связанный с рецептором TNF ( ТРАФ6). МикроРНК также могут служить эффективными биомаркерами благодаря их появлению в сыворотке, плазме или спинномозговой жидкости, обеспечивая деградационную защиту и стабильность от воздействия окружающей среды, а также их способность легко собирать и анализировать с помощью современных технологий, то есть секвенирования следующего поколения (NGS). ) [189].

Что касается влияния EGCG на микроРНК при нейродегенеративных заболеваниях, в частности, при БА, знаний недостаточно, хотя было показано, что противовоспалительные эффекты EGCG увеличивают экспрессию микроРНК в хондроцитах и ​​уменьшают воспаление при остеоартрите, воздействуя на микроРНК{{1 }}a-3p за счет снижения стимуляции ЦОГ2. Производство простагландина E2 (PGE2), а также интерлейкина 1 будет ингибироваться, а также его влияние на фермент металлопротеиназу ADAM с мотивом тромбоспондина типа 1 (ADAMTSS) [191,192].

Кроме того, было показано, что EGCG снижает распространенность микроРНК в сыворотке трансгенных мышей APP/PS1 [193]. Исходя из этого, EGCG может действовать косвенно на микроРНК, уменьшая возрастное нейровоспаление и выступая в качестве нейропротекторной меры при патологии AD.

Хотя лечение микроРНК демонстрирует многообещающие и инновационные подходы к облегчению болезни Альцгеймера, оно также имеет свои недостатки, такие как связь между микроРНК и интересующим геном не всегда 1:1, что затрудняет нацеливание на ген. Далее, при планировании эксперимента необходимо учитывать естественные вариации в паттернах экспрессии микроРНК. Одноцепочечная микроРНК демонстрирует кинетику распада в определенных обстоятельствах. Наконец, интерпретация данных об экспрессии микроРНК зависит от используемой платформы обнаружения [187].

12. ЭГКГ в клинических исследованиях БА и БП.

Большая часть исследований лекарственных преимуществ EGCG при неврологических заболеваниях проводилась in vitro и in vivo, как показано в Таблице 1. Клинические исследования EGCG, AD и PD были получены на сайте ClinicalTrials.gov и показаны в Таблице 2. Всего с этого сайта было взято 3 исследования, из которых два завершено и только одно продолжается. Подробное описание приведено в Таблице 1.

В первом исследовании (NCT00951834) участниками были пожилые люди (60 лет и старше). Целью исследования было оценить антиагрегационные свойства EGCG при БА путем предотвращения индукции альфа-секретазы и эндотелинпревращающего фермента, а также предотвратить агрегацию бета-амилоида с образованием токсичных олигомеров посредством прямого связывания с развернутыми олигомерами. пептид. Результаты этого расследования не упоминались.

Следующее исследование (NCT03978052) включало набор пожилых людей и было сосредоточено на предположении, что многие регулируемые факторы риска АД были идентифицированы в наблюдательных исследованиях, которые являются радикальными и не оказывают никакого воздействия через амилоид или тау. Это означает, что исследования первичной профилактики, направленные на снижение риска и изменение образа жизни, могут принести дополнительные преимущества.

Последний анализ (NCT00461942) был направлен на выяснение того, является ли ЭГКГ/ЭКГ эффективным и безопасным при лечении болезни Паркинсона de novo. В этом исследовании наблюдались 30-летние взрослые, результаты не упоминались. К сожалению, из-за его плохой биодоступности и неубедительных доказательств эффективности монотерапии существует недостаток клинических данных, касающихся аутофагии, нейровоспаления и старения, связанных с ЭГКГ и БА.

Продолжающееся исследование сочетания EGCG с другими агентами может оказаться многообещающим [194]. Как упоминалось ранее, продолжаются различные фармацевтические модификации для повышения эффективности EGCG. Предложение новой модельной системы для исследования аутофагии при нейродегенеративных заболеваниях может оказаться многообещающим, как обсуждали Tzou et al. [195] при использовании дрозофилы.

13. Липиды, метаболизм холестерина и болезнь Альцгеймера: новая возможность для EGCG?

Липиды выполняют множество функций, т.е. клеточный метаболизм, структурную целостность и модуляцию энергии. Старение, нерегулируемое потребление пищи и снижение физической активности привели к всемирной эпидемии ожирения, резистентности к инсулину и метаболических нарушений, ведущих к диабету, гиперлипидемии и гипертонии [206, 207]. Состав жировых отложений увеличивается с возрастом и откладывается преимущественно в области живота, повышая восприимчивость к сердечно-сосудистым заболеваниям и диабету у пожилых людей [208]. Старение также связано с уменьшением окисления жиров, что приводит к их накоплению.

Окисление жиров включает высвобождение жирных кислот из жировой ткани и способность дышащих тканей окислять жирные кислоты. Липиды служат предшественниками многих вторичных мессенджеров, например, арахидоновой кислоты (АК), докозагексаеновой кислоты (ДГК) и 1,2-диацилглицерина (ДАГ) [209]. В состав липидов головного мозга входят сфинголипиды, глицерофосфолипиды, эфиры холестерина и фрагменты триглицеридов. Холестерин составляет значительную часть мозга (мозг представляет собой орган, богатый преимущественно холестерином) из-за его роли необходимого компонента клеточных мембран [210].

Он служит прародителем стероидных гормонов, желчных кислот, жиров и липофильных витаминов. Холестерин опосредует правильную синаптическую пластичность, направление аксонов и развитие синапсов [211]. Он также регулирует многие физиологические функции мозга, в первую очередь за счет концентрации в липидных рафтах. Холестерин также опосредует механизмы апоптоза (митохондриальный холестерин) и клиренса (лизосомальный холестерин) [212]. Холестерин может быть приобретен посредством эндогенного синтеза с пищей; следовательно, гомеостаз холестерина зависит от регуляции транспорта липопротеинов. Изменение метаболизма холестерина в процессе старения может повысить риск метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний, а также нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. ГЭБ служит для остановки поступления липопротеинов из кровообращения и регулирования его клиренса посредством превращения холестерина в его метаболит -24-гидроксихолестерин. 150213].

Биосинтез холестерина представляет собой многовариантный процесс, включающий преобразование ацетилкофермента А (ацетил-КоА) в 3-гидрокси-30 метилглутарил-КоА под действием гидроксиметилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) синтазы, который превращается в мевалонат под действием ГМГ-КоА-редуктазы. Последовательность ферментативных реакций превращает мевалонат в 3-изопренилпирофосфат, фарнезилпирофосфат, сквален, ланостерин и посредством 19-стадийного процесса в холестерин [214].

Нарушение регуляции биосинтеза холестерина оказывает влияние на две важные возрастные и воспалительные внутриклеточные механизмы, мишени рапамицина (mTOR) и NAD+-зависимые белки-молчащие информационные регуляторы деацетилазы (сиртуины) [215]. Статины — это препараты, которые останавливают биотрансформацию холестерина посредством конкурентное ингибирование 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермента А-редуктазы (HMGCR), тем самым предотвращая превращение HMG-CoA в мевалонат [216]. Научные исследования показали, что статины также могут обеспечивать нейропротекцию, модулируя выработку оксида азота иeNOS, позволяющая снизить частоту ишемического инсульта и снизить количество АФК, участвующих в этом состоянии 216. Кроме того, статины способствуют нейроспасению и используют холестерин-зависимые механизмы за счет снижения стимулируемой интерфероном экспрессии антигенпрезентирующих клеток MHC-I (APC) [216] . Уровни холестерина в сыворотке играют важную роль в продвижении А при БА, поэтому его опосредование потенциальным ингибитором HMGR заслуживает дальнейших исследований и оценки. Современное исследование показало, что статины могут облегчить когнитивные функции. У крыс-самцов линии Sprague-Dawley с экспериментальной болезнью Альцгеймера снижается стимуляция микроглии и астроцитов, останавливается апоптоз и подавляется TLR4, экспрессия фактора 6 TRAF6, связанного с рецептором некроза опухоли (TNFR), и уровни мРНК/белкаПуть NF-kB [217]. Старение повышает уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) в плазме крови, тогда как уровень липопротеинов высокой плотности (HDL-C) снижается [215]. Было высказано предположение, что оксистерины могут быть ответственны за прогрессирование болезни Альцгеймера, о чем свидетельствует их повышенный уровень у пациентов с болезнью Альцгеймера (например, 27-гидроксихолестерин (27-OHC) и 7-кетохолестерин ({{10}) }KC)) (как показано на рис. 5А, Б) [210].

Инсулин, действуя через гомеостаз глюкозы в головном мозге, участвует в развитии БА из-за дестабилизированного метаболизма глюкозы/холестерина [210]. ФНО-а связан с гиперлипидемией и ожирением, действуя посредством липолиза или регуляции активности липопротеинов [218,219]. Активация цитокинов микроглии может быть опосредована диетой с высоким содержанием жиров [220].

В печени резистентность к инсулину усиливает выработку глюкозы в печени и липогенез, что приводит к гипергликемии и дисфункции клеток поджелудочной железы, вызванной липотоксичностью. Печень также служит механизмом очистки в мозге [221]. Чжоу и др. [222] показали, как EGCG усиливает печеночную аутофагию, индуцируя образование аутофагосом, усиливает лизосомальную закисление и запускает поток аутофагии в печеночных клетках и in vivo, а также клиренс липидов. Антиоксидантный эффект EGCG, метаболизм жирных кислот и холестерина снижает метаболизм глюколипидов и окислительный стресс у крыс с диабетом 2 типа [223].

Было показано, что EGCG действует на фосфорилирование 50-АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK) и изменяет микробиоту кишечника [224]. Наконец, EGCG регулирует липидный обмен в известной модели ожирения у домашней птицы: котловой цыпленок [202].

14. Будущие направления

БА в ближайшие несколько лет станет самой быстрорастущей мировой эпидемией [225]. Текущие исследования БА должны быть направлены на улучшение нашего понимания фитохимического вмешательства в воспаление, метаболизм холестерина, взаимодействие микроглии и нейронов, эпигенетику, нейропротекцию и т. д. и аутофагия для создания более надежной альтернативной терапии для борьбы с БА. Повышение биодоступности ЭГКГ и комбинированная иммунотерапия могут представлять научный интерес. Исследование было сосредоточено на дисфункции барьера ГЭБ и разрушении митохондрий под воздействием токсикантов окружающей среды на моделях in vitro, а также на введении катехинов зеленого чая, таких как EC и EGCG. Научный анализ различий в состоянии здоровья и сопутствующих заболеваний, особенно в связи с метаболическим стрессом, может вызывать беспокойство. В этом обзоре также подчеркивается необходимость исследований in vitro катехинов зеленого чая (EGCG/EC) в сочетании с физической активностью и ограничением калорий для предотвращения нейродегенеративных заболеваний. Наконец, исследователи должны оценить профилактические меры катехинов зеленого чая в отношении агрегации/неправильного сворачивания белков и нейровоспаления при сотрясении мозга и снижения восприимчивости к нейродегенеративному патогенезу.

15. Выводы

Этот обзор продемонстрировал терапевтическое действие полифенолов и представил тематические преимущества катехинов зеленого чая. Улучшающие и нейропротекторные свойства ЭГКГ обсуждались в отношении нейровоспаления, старения, агрегации белков и аутофагии (рис. 6). Было показано, что EGCG подавляет нейровоспаление за счет снижения активации микроглии. Старение обсуждалось как основной фактор ускорения развития нейродегенеративных заболеваний. Это обсуждалось в связи с иммуностарением микроглии. БА и БП использовались в качестве основных архетипов нейродегенеративной патологии, и их значимость возрастает по мере увеличения стареющего населения во всем мире. Белок тау был представлен и обсужден из-за его роли в понимании патологического фибриллогенеза. Аутофагия, общий исследовательский интерес в области рака, вызвала интерес к нейродегенеративным заболеваниям, чтобы понять механизмы нарушения регуляции клиренса, продемонстрированные при БП и БА. Метаболический стресс был изучен на предмет текущих лечебных свойств ЭК, а также рассмотрены различные антиоксидантные функции ГК. Была выдвинута гипотеза о роли EGCGin в метаболизме холестерина. Наконец, обсуждаемая тема неравенства в отношении здоровья, пола и гендера была включена для решения проблемы неравного доступа к лечебным методам лечения из-за социально-экономических условий. ЭГКГ остается многообещающей терапевтической стратегией в борьбе с нейродегенеративными заболеваниями.

Вклад автора: AP и SN в равной степени написали, скомпилировали и отформатировали эту рукопись. GMA работала над рисунками и таблицами. ET и KFAS рассмотрели и отредактировали рукопись для подачи. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование: Исследование, представленное в этом проекте, было поддержано Национальным институтом здоровья меньшинств и неравенства в здоровье Национальных институтов здравоохранения под номером награды U54 MD007582.

Заявление Институционального наблюдательного совета: Неприменимо.

Заявление об информированном согласии: Не применимо.

Заявление о доступности данных: Не применимо.

Благодарности: Я хотел бы поблагодарить лабораторию Солимана за помощь в этом начинании. Я хотел бы выразить особую благодарность Майклу Т. Айви, Терренсу Джонсону и Коллинзу Хвантенге из Университета штата Теннесси (ТГУ) за рецензирование этой рукописи.

Конфликты интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Рекомендации

1. Всемирная организация здравоохранения. Неврологические расстройства: проблемы общественного здравоохранения; Всемирная организация здравоохранения: Женева, Швейцария, 2006 г.

2. Маресова, П.; Грушка, Дж.; Климова Б.; Баракович, С.; Крейчар О. Повседневная деятельность и связанные с ней затраты при наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваниях: систематический обзор. Клин. Интерв. Старение 2020 г., 15 лет, 1841–1862 гг. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

3. Кэннон, младший; Гринамир, Дж. Т. Роль воздействия окружающей среды в нейродегенерации и нейродегенеративных заболеваниях. Токсикол. наук. 2011, 124, 225–250. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

4. Бишке Дж. Природные соединения могут открыть новые пути лечения амилоидных заболеваний. Нейротерапия 2013, 10, 429–439. [CrossRef] [PubMed]

5. Шал, Б.; Дин, В.; Али, Х.; Ким, Ю.С.; Хан, С. Противонейровоспалительный потенциал натуральных продуктов в ослаблении болезни Альцгеймера. Передний. Фармакол. 2018, 9, 548. [CrossRef]

6. Штернке-Хоффманн Р.; Педуццо, А.; Болахриф, Н.; Хаас, Р.; Бьюэлл, А.К. Условия агрегации определяют, является ли EGCG ингибитором или усилителем образования -синуклеиновых амилоидных фибрилл. Межд. Дж. Мол. наук. 2020, 21, 1995. [CrossRef]

7. Шейх С.; Сафия; Хак, Э.; Мир, С.С. Нейродегенеративные заболевания: многофакторные конформационные заболевания и их терапевтические вмешательства. Дж. Нейродегенер. Дис. 2013, 2013, 563481. [CrossRef]

8. Маити, П.; Манна, Дж.; Данбар, Г.Л. Современное понимание молекулярных механизмов болезни Паркинсона: цели для потенциального лечения. Перевод Нейродегенер. 2017, 6, 28. [CrossRef]

9. Юнг, У.Дж.; Ким, С.Р. Благотворное воздействие флавоноидов против болезни Паркинсона. Дж. Мед. Еда 2018, 21, 421–432. [Перекрестная ссылка]

10. Рив, А.; Симкокс, Э.; Тернбулл, Д. Старение и болезнь Паркинсона: почему старение является самым большим фактором риска? Старение Рез. Ред.2014, 14, 19–30. [Перекрестная ссылка]

For more information:1950477648nn@gmail.com