Эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG): новые терапевтические перспективы нейропротекции, старения и нейровоспаления в современную эпоху. Часть 3

3.2. Микроглия и Тау

Старение микроглии проявляется в виде морфологических изменений, экспрессии цитокинов, фагоцитоза, стимуляции и плотности [67]. Продолжающиеся исследования показывают, что микроглиама может быть ответственна за синаптическую и несинаптическую циркуляцию патологического тау.

В последние годы все больше научных исследований подтверждают тесную связь между экспрессией цитокинов и памятью. Цитокины — это сигнальные молекулы, которые могут стимулировать или подавлять реакцию иммунной системы организма. Они также могут влиять на передачу информации между нейронами мозга. Исследования показали, что уровни экспрессии некоторых цитокинов тесно связаны с улучшением памяти.

Например, исследование, опубликованное в журнале Nature, показало, что белок мозга под названием BDNF может способствовать связям между нейронами и улучшать память. На уровень BDNF влияют многие факторы, включая физические упражнения, диету, сон и социальную активность. Исследования показывают, что люди, которые участвуют в этих занятиях, с большей вероятностью поддерживают более высокий уровень BDNF, что облегчает поддержание хорошей памяти.

Кроме того, воспалительные реакции также могут влиять на память. Исследование, опубликованное в журнале Cell, показывает, что воспалительная реакция в мозге может привести к нестабильности связей между нейронами, влияя на память. Поэтому поддержание здорового образа жизни и контроль воспалительной реакции организма также являются важными способами поддержания хорошей памяти.

В заключение следует отметить, что существует тесная и важная связь между экспрессией цитокинов и памятью. Мы должны активно участвовать в таких видах деятельности, как физические упражнения, диета, сон и социальное взаимодействие, уделяя при этом внимание контролю воспалительной реакции организма, чтобы поддерживать высокий уровень цитокинов и, следовательно, улучшать память. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку Cistanche Deserticola также может регулировать баланс нейротрансмиттеров, например, повышая уровень ацетилхолина и факторов роста. Эти вещества очень важны для памяти и обучения. Кроме того, Cistanche Deserticola может также улучшить кровоток и способствовать доставке кислорода, что может гарантировать, что мозг получает достаточное количество питательных веществ и энергии, тем самым повышая жизнеспособность и выносливость мозга.

Нажмите «Знайте добавки для улучшения памяти»

Микроглия охватывает как растворимые, так и нерастворимые состояния тау. Обертка тау позволяет либо деградировать тау, либо высвободиться в экзоцитозных микровезикулах, известных как экзосомы, повышенные уровни которых находятся в спинномозговой жидкости и крови пациентов с АД [68]. Дальнейшее предположение заключается в том, что дефосфорилированный тау способствует микроглиальной нейротоксичности [69].
4. Нейровоспалительные медиаторы.

Когнитивные нарушения из-за регулируемых цитокинами/хемокинами ассоциаций между телами нейронов ЦНС были тщательно исследованы [70]. Патология БА приводит к сверхэкспрессии этих медиаторов, что приводит к усилению образования бляшек и разрушению нейрональных клеток [70].

Регуляторами воспаления, участвующими в БА, являются: (1) фактор некроза опухоли-альфа (TNF-), (2) интерлейкин (IL)-6, (3) гамма-интерферон (IFN)-, (4) индуцируемый белок. -10 (CXCL10), (5) моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (MCP-1) и (6) лиганд мотива CXC (CXCL-8). Интерлейкин 6 (IL-6) регулирует многочисленные иммунные реакции, влияющие на развитие клеток ЦНС и клеточное разнообразие, взаимодействуя с точными растворимыми или мембраносвязанными рецепторами [30].

Было показано, что IL-6 обладает множеством воспалительно-регулирующих свойств [71], но он также может стимулировать белки острой фазы, что приводит к повышению проницаемости сосудов, провокации лимфоцитов и образованию антител. Активация IL-6 ядерным фактором каппа B (NF-κB) модулирует сосудистое воспаление [72]. TNF- это еще один провоспалительный цитокин, который связан со многими неврологическими расстройствами.

Исследования на мышах показали повышенную потерю нейронов после поражения из-за отсутствия рецептора TNF по сравнению с нормальными мышами, адекватными рецептору TNF. Дополнительные исследования показали, что TNF- стимулирует присутствие защитных молекул, таких как супероксиддисмутаза марганца (MnSOD) [73–75]. Новые исследования показали, что TGF-s повышают экспрессию АРР в культивируемых астроцитах и ​​микроглии, а также образование аполипопротеина-E (ApoE) в культуре срезов мозга [30].

Хемокины подсемейства CXC или альфа ( ) состоят из позиционно консервативных остатков цистеина на аминоконце, разделенных одной аминокислотой, что обеспечивает хемотаксис нейтрофилов и эндотелиальных клеток (IL-8). Хемокины направляют биологические реакции через семь трансмембранных рецепторов клеточной поверхности, связанных с G-белком (GPCR). Лиганд CXC Motif12 участвует в нейрогенезе и мобилизует неврологические тельца к местам поражения ЦНС [76].

Фактор ингибирования миграции макрофагов (MIF) представляет собой плейотропный провоспалительный цитокин, усиливающий образование других воспалительных цитокинов и локализующийся в микроглии. Исследования показали, что MIF прикрепляется к A в областях, подверженных AD [76].

Экспрессия воспалительного белка 1 макрофагов (MIP-1) осуществляется во многих неврологических и иммунологических областях, таких как астроциты, микроглия и Т-клетки. Исследования показали, что сигнальный путь хемокинового рецептора типа 5 (CCR5) MIP-1/CC отвечает за стимулированную агрегацию глиальных клеток, воспалительные реакции и синаптическую/когнитивную дисрегуляцию [76].

Сосудистое воспаление считается предшественником БА в форме ревматоидного артрита (РА), атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Сосудистое воспаление может способствовать повышению уровня множества провоспалительных медиаторов, действующих через церебральные микрососуды, таких как TNF- и IL-6 [77].

4.1. Окислительный стресс

Окислительный стресс — это состояние, которое усиливается в мозге с возрастом, вызванное дисбалансом окислительно-восстановительного состояния, включающим выработку избыточных АФК или дисфункцию антиоксидантной системы. Из-за чрезмерной скорости метаболизма мозга и снижения способности к клеточной регенерации он очень чувствителен к АФК [78].

Мозг также содержит много фосфолипидов, которые богаты полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК), такими как докозагексаеновая кислота (ДГК) и арахидоновая кислота (АК). Исследования показали, что по мере увеличения производства свободных радикалов содержание ПНЖК в мозге постепенно снижается [79]. Гидропероксиды липидов частично нестабильны и могут автоматически разлагаться на различные продукты, такие как малоновой диальдегид (MDA), 4-гидроксиноненаль (4-HNE), кетоны, эпоксиды и углеводороды в присутствии железа. В мозге при болезни Альцгеймера наблюдается повышенный уровень протеинкарбонила.

Реакции различных АФК и активных форм азота (РНС) с тирозином приводят к образованию 3-нитротирозина и тирозина [79]. Окисление ДНК может привести к образованию 8-оксо-20-дезоксигуанозина (8-OHdG), который высоко экспрессируется в митохондриальной ДНК пациентов с AD [79].

Во всех вариантах генерации АФК должен быть запущен молекулярный кислород, и клеточная система выработала множество металлоферментов, которые облегчают генерацию АФК при взаимодействии окислительно-восстановительных металлов с О2, используя различные каталитические пути [80].

Цепь переноса электронов митохондрий расходует почти 98% молекулярного кислорода на цитохромоксидазный комплекс, а оставшийся кислород восстанавливается до перекиси водорода и супероксидных радикалов. В ходе нормального метаболизма создаются различные функции кислородного радикала-супероксид-аниона −(O2-•), нерадикального окислителя перекиси водорода (H2O2) и хлорноватистой кислоты (HOCl или HClO).

Когда производство (O2-) и (H2O2) становится неограниченным, они могут привести к повреждению тканей, которое часто приводит к образованию высокореактивного гидроксильного радикала (OH·) и других молекул-окислителей в присутствии каталитических ионов железа или меди [81]. Мозг имеет большое количество чувствительных к перекисному окислению липидных клеток и является органом с высоким потреблением кислорода.

Более того, спинномозговая жидкость не может связывать вытесненные ионы железа. Следовательно, окислительный стресс в нервной ткани может серьезно повредить мозг посредством нескольких взаимосвязанных механизмов, таких как увеличение внутриклеточного свободного Ca2+, высвобождение возбуждающих аминокислот и нейротоксичность [82].

Другими предшественниками окислительного стресса являются RNS, NO и пероксинитрит (ONOO-), которые могут быть высокореактивными с белками, липидами, нуклеиновыми кислотами и другими молекулами, что приводит к изменению структуры и функциональности и оказывает вредное воздействие на мозг.

Клетки, накапливающие продукты окисления, т. е. альдегиды, карбонилы белков и аддукты оснований окисления ДНК, могут серьезно трансформироваться. Образование большого количества АФК, повышенное за счет системы транспорта электронов внутри митохондрий в условиях стрессовых ситуаций и старения, представляет риск развития болезни Альцгеймера [81].

NO не только способствует окислительному стрессу, но также участвует в воспалении [83]. NO является медиатором воспаления при различных заболеваниях суставов, кишечника и легких, например, ревматоидном артрите [84].

Связь NO с иммунной системой и глиальными клетками вызвала интерес в отношении нейродегенеративных заболеваний, таких как AD и PD. Недавние исследования показали роль NO в сосудистой деменции [85], в которой аналогичные воспалительные молекулярные механизмы могут быть использованы при изучении патологии AD.

4.2. Оксид азота

NO представляет собой многогранную молекулу-медиатор, которая высоко экспрессируется в нейронах [{{0}},87]. Фермент синтаза оксида азота (NOS) был выделен в 1990 году в мозге крысы (neuronalnNOS или NOS{{3 }}), а также в макрофагах (индуцибельные iNOS или NOS-2) и эндотелиальных клетках (eNOS или N0S-3) [88].

Ферментативные реакции iNOS транскрипционно регулируются цитокинами, тогда как посттрансляционные модификации с помощью Ca2+/кальмодулина контролируют активность eNOS или nNOS [88]. Обычно NO постепенно выводится небольшими порциями и действует, расширяя сосуды. Многие различные клетки иммунной системы (лейкоциты, тучные клетки, тромбоциты и макрофаги) продуцируют NO и реагируют на него [83,86].

NO останавливает связывание тромбоцитов и лейкоцитов с эндотелием, что уменьшает провоспалительные процессы [86]. Старение и воспаление увеличивают выработку супероксид-аниона АФК/РНС (O2-•), который может реагировать с NO с образованием пероксинитрита (ONOO-), который мешает митохондриальному дыханию и вызывает дисгомеостаз NO, приводящий к митохондриальной дисфункции и гибели нейронов [88,89] .

Было показано, что старение вызывает снижение выработки NO, генерируемого eNOS, что приводит к увеличению сердечно-сосудистых рисков, что может включать снижение антиоксидантной активности, перепроизводство супероксида и модификации ферментативной/экспрессионной активности NOS.

БА может коррелировать с сосудистой дегенерацией в центральной нервной системе, действуя посредством нарушения регуляции передачи сигналов NO. Данные показывают, что NO-опосредованная нейротоксичность при БА вызвана стимуляцией микроглиальных клеток, способствующей INOS-регулируемому выделению NO [89]. Кроме того, провоспалительный цитокин TNF- индуцирует сборку NO. Иммунореактивные компоненты, такие как макрофаги, могут продуцировать супероксид посредством НАДФН-оксидазы [87].

Микроглия, глия и нейроны выделяют большое количество глутамата [89]. NO может останавливать дыхание и вызывать высвобождение глутамата из синаптосом и нейронов, препятствуя митохондриальному дыханию и обращая вспять захват глутамата или инициируя сосудистый экзоцитоз [89]. Было показано, что NO вызывает гибель нейронов посредством некроза, вызванного истощением энергии, окислительного фосфорилирования или эксайтотоксичности [83].

Предполагаемые механизмы, согласно статье Брауна и Бэла Прайса [87], заключаются в следующем: (1) стимуляция полиАДФ-рибозо-полимеразы (PARP) с последующей никотинамидаденозиндифосфатом (НАД+) и восстановлением АТФ, (2) стимулирование апоптоза за счет малоизученных реакций, (3) высвобождения глутамата и (4) остановки митохондриального дыхания.

Rисследования показали, что мозговой кровоток уменьшается с возрастом, способствуя дисфункции эндотелиальных клеток из-за снижения выделения NO [87]. Предполагается, что NF-κB вовлечен в процесс из-за его воспалительных регуляторных свойств; eNOS подавляет свою активацию посредством провоспалительных цитокинов [87].

Микровасколопатия может возникнуть из-за снижения высвобождения NO и стимуляции NF-κB [87]. NO в пониженных концентрациях подавляет цитохромоксидазу в борьбе с кислородом и может служить медиатором клеточного энергетического метаболизма [88].

4.3. Аутофагия

Аутофагия — это эволюционно сохранившийся механизм поддержания гомеостаза нейронов во время клеточного развития и созревания. Он поддерживается лизосомальным действием, которое контролирует рециркуляцию питательных веществ при голодании, высвобождение нейротрансмиттеров, реструктуризацию синапсов и обрезку во время роста аксонов и дендритов [90].

На сегодняшний день существует три основных типа аутофагии у млекопитающих: (1) Макроаутофагия, которая относится к выделению цитоплазматического материала в двойные или мультимембранные везикулы, называемые аутофагосомами.

Этот процесс включает развитый аутофагосомный транспорт с использованием микротрубочек, в котором клеточные побочные продукты доставляются в компартменты деградации; при этом в ходе этой операции лизосомы создают аутолизосомы. (2) Микроаутофагия включает в себя отчетливое поглощение цитозольного вещества путем инвагинации лизосомальной мембраны. (3) Шаперон-опосредованная аутофагия (CMA), которая состоит из белков, имеющих пентапептидный паттерн (KFERQ-подобная последовательность), которые идентифицируются цитозольным шапероном. Родственный белок теплового шока массой 70 кДа (hsc70) и его кошапероны распределяют их по клеточной поверхности лизосом [91].

Аутофагия играет ключевую роль в выживании клеток, защищая стрессовые ситуации, т.е. ER и метаболический стресс. Селективная аутофагия обеспечивает лучшую регуляцию органелл, ограничение дисфункционального компартмента и уничтожение патогенов путем объединения убиквитин-протеасомной системы (UPS) и аутофагического аппарата. Каким бы эффективным ни был этот процесс, условия, вызванные избытком и дестабилизацией, могут привести к гибели клеток [92–94].

Старение и воспаление действуют как предшественники аутофагической дисрегуляции и гибели клеток, усугубляя клеточную нагрузку неправильно свернутых и поврежденных клеточных отложений и уменьшая способность клеток к деградации и другие модификации внутриклеточных протеолитических систем [95]. Было продемонстрировано, что аутофагия модулирует критические элементы иммунной системы, а именно макрофаги, лимфоциты и нейтрофилы [96].

Аутофагические белки (Beclin1 или ATG16L1) могут опосредовать выработку провоспалительных цитокинов в макрофагах и других регуляторах воспаления. Он также может, в свою очередь, контролировать само производство цитокинов, действуя через Il-1. Бесчисленные исследования на различных млекопитающих организмах (грызунах и людях) показали, что старение способствует окислительному стрессу, повреждению ДНК и укорочению теломер, что приводит к нарушению аутофагии и стимуляции AD-генеза [97,98].

Недавние исследования показали, что при БА нарушение регуляции митофагии (форма селективной аутофагии, в которой участвуют митохондрии) приводит к агрегации митохондриального мусора и дестабилизации целостности митохондрий, что приводит к гибели клеток [93,97].

Тщательно изученный процесс индуцированного гомологом фосфатазы и тензина (PTEN) пути киназы 1 (PINK1)-Паркин демонстрирует снижение мембранного потенциала митохондрий, что увеличивает PINK1 на внешней мембране митохондрий (OMM), чтобы подключить и включить Паркин, убиквитин. лигазы посредством фосфорилирования убиквитина.

Паркинубиквитинирует многочисленные белки OMM, которые стимулируют UPS к дегенерации этих субиквитинированных белков OMM, что приводит к мобилизации аппарата аутофагии, чтобы инициировать поглощение поврежденных митохондрий фагофором или изолированными мембранами и, таким образом, создавать митофагосомы, зарезервированные для удаления через лизосомальную систему [99].

Признаки окислительного стресса в головном мозге с AD включают (1) перекисное окисление липидов, при котором образуются побочные продукты липидов, т.е. 4-гидрокси-2,3-ноненаль (HNE); (2) окисление белков в форме 3-нитротирозина и белковых карбонилов наблюдалось в гиппокампе пациентов с AD; и 3) повреждение ДНК/РНК приводит к нарушению механизмов репарации ДНК и увеличению количества мутаций ДНК, проявляющихся в гиппокампе и коре головного мозга. [100].

For more information:1950477648nn@gmail.com