Эртуглифлозин, ренопротекция и потенциальное усугубление мышечной атрофии. Ответ Гроотхофу Д., Сообщение А, Гансу Робу и др. [письмо]

Сокращения

ХБПХроническая болезнь почек

СН Сердечная недостаточность

SGLT2 Натрий-глюкозный котранспортер 2

Оценка VERTIS CV эффективности и безопасности ЭРТуглифлозина. Сердечно-сосудистые исходы.

ОРГАНИЧЕСКИЕ ТРАВЫ ДЛЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК

Редактору: Мы хотели бы поблагодарить Groothof et al. за их вдумчивое письмо о взаимосвязи между мышечной массой и защитой почек, особенно об изменениях врСКФс течением времени при использовании ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2) [1]. Как указывают авторы, ингибиторы SGLT2, включая эртуглифлозин, в большинстве исследований у людей сдиабет 2 типасахарный ссохраненная функция почек. В своем письме Гроотхоф и др. выдвигают гипотезу о том, что это снижение массы тела, по крайней мере частично, объясняется «существенной потерей мышечной массы», и что это может частично имитировать защиту почек, опосредуя снижение уровня креатинина в сыворотке крови за счет снижения выработки креатинина. . В их сценарии защита почек частично является биохимическим явлением, связанным со снижением выработки креатинина, а не с сохранением функции почек и клиренса растворенных веществ.

Важным соображением против гипотезы, выдвинутой Groothof et al., являетсякартина функции почекизменение по сравнению с изменением массы тела с течением времени после применения ингибитора SGLT2. Ингибиторы SGLT2 вызывают первоначальный острый гемодинамический эффект, характеризующийся падением рСКФ, которое обычно достигает максимума к 4–8 неделям с последующим возвращением к исходному уровню через 12–16 недель [2]. Потеря массы тела при приеме ингибиторов SGLT2 происходит довольно быстро, при этом максимальный эффект наблюдается в первые 4–8 недель, а затем сохраняется с течением времени; эти первоначальные изменения в значительной степени объясняются уменьшением объема воды в организме [3]. Соответственно, временная последовательность изменений рСКФ и массы тела диссинхронна и, следовательно, вряд ли может быть физиологически связана.

Важным соображением против гипотезы, выдвинутой Groothof et al., является характер изменения функции почек по сравнению с изменением массы тела с течением времени после применения ингибитора SGLT2. Ингибиторы SGLT2 вызывают первоначальный острый гемодинамический эффект, характеризующийся падением рСКФ, которое обычно достигает максимума к 4–8 неделям с последующим возвращением к исходному уровню через 12–16 недель [2]. Потеря массы тела при приеме ингибиторов SGLT2 происходит довольно быстро, при этом максимальный эффект наблюдается в первые 4–8 недель, а затем сохраняется с течением времени; эти первоначальные изменения в значительной степени объясняются уменьшением объема воды в организме [3]. Соответственно, временная последовательность изменений рСКФ и массы тела диссинхронна и, следовательно, вряд ли может быть физиологически связана.

Помимо этой хронологической диссоциации, существующие данные не показали последовательного изменения мышечной массы в ответ на ингибирование SGLT2 в любом направлении. Фактически, в четырех [4–7] из шести исследований [4–9] дапаглифлозина (который фармакологически подобен эртуглифлозину), цитируемых авторами, не было обнаружено влияния на показатели мышечной массы [10], в то время как недавнее исследование активного препарата сравнения (глибенкламида) показало увеличение соотношения мышечной массы к общей массе тела при использовании дапаглифлозина [11]. В дополнение к непоследовательному направленному влиянию на показатели безжировой массы тела мы также хотим подчеркнуть, что даже если изменения в безжировой массе тела все же произошли, эта переменная состоит из нескольких факторов, включая содержание мышц и воды. Соответственно, в маловероятном сценарии, когда количества, предложенные в нескольких исследованиях [10], повлияли на мышечную массу, по крайней мере, 50% потери тощей массы в целом<1.0 kg is accounted for by water loss [12]. From a quantitative perspective, this degree of muscle mass loss would not contribute to changes in eGFR in a clinically meaningful way over time.

Третья группа наблюдений, которая делает маловероятной связь между изменениями массы тела (как заменителя мышечной массы) и защитой почек, получена в других когортах исследований [13–15]. Теперь из специальных исследований на пациентах с заболеваниями почек мы знаем, что ингибиторы SGLT2 существенно снижают риск прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) даже у пациентов с исходными уровнями рСКФ всего 25 мл мин-1 [1,73 м]-2, в том числе те, у кого нет диабета 2 типа [13, 14]. Важно отметить, что у пациентов без диабета и у пациентов с рСКФ<30 ml min−1 [1.73 m]−2, the effects of SGLT2 inhibitors on glycaemic control and body weight are clinically negligible or neutral and, yet, profound kidney protection has been observed (not just based on eGFR decline but also on the number of events of end-stage kidney disease) [14, 15]. Importantly, this protection has been reported in heart failure (HF) trials, which also included individuals with CKD stage 4 and those without diabetes [16]. Although the evaluation of the ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular outcomes (VERTIS CV) trial (ClinicalTrials.gov registration no. NCT01986881) did not enroll individuals with CKD stage 4 or necessarily include those at risk of CKD progression [17], as the authors point out, the same principles likely apply in VERTIS CV [18].

Что касается точки зрения авторов о том, что «связанное с терапией мышечное истощение» может скрывать необходимость начала диализа, изменения массы тела и связанной с ней мышечной массы, если они вообще присутствуют, могут произойти очень рано после начала терапии ингибиторами SGLT2, и существует нет никаких указаний на то, что масса тела действует как заменитель изменений мышечной массы с течением времени в ходе испытаний продолжительностью 3–4 года [17]. В частности, потеря массы тела прекращается вскоре после начала терапии ингибитором SGLT2 и не продолжает снижаться при длительном лечении [17]. Соответственно, предшествующая потеря массы тела, которая не является прогрессивной, не меняет тенденции рСКФ и, следовательно, не будет влиять на принятие решений, связанных с началом диализа.

Более того, решение о начале диализа не принимается только на основании биохимических факторов (т.е. рСКФ) и может приниматься в сочетании с другими клиническими параметрами, такими как уровни электролитов и признаки и/или симптомы объемной перегрузки [19]. Следовательно, предположение автора о том, что ингибиторы SGLT2 могут отсрочить начало диализа за счет уменьшения гиперволемии, является правдоподобным, поскольку эти методы лечения снижают риск госпитализации по поводу СН в исследованиях, включая VERTIS CV [17], а предотвращение гиперволемии может быть дополнительным преимуществом в исследованиях VERTIS CV [17]. нефрологическая практика. Другие методы улучшения рабочих характеристик уравнений рСКФ (в том числе с использованием цистатина С) приветствуются для более точной идентификации ХБП и принятия решения о ее лечении, хотя существующие данные показывают, что влияние ингибиторов SGLT2 на функцию почек является постоянным, независимо от клиренса. использованный метод [20–22].

Благодарность Авторы хотели бы поблагодарить участников, их семьи и всех исследователей, участвовавших в исследовании VERTIS CV; список исследователей можно найти в первичной публикации [11]. Помощь в написании медицинских статей и/или редактировании оказали М. Хаммад и И. Нортон, оба из Scion (Лондон, Великобритания). Эта помощь была профинансирована компанией Merck Sharp & Dohme Corp., дочерней компанией Merck & Co., Inc. (Кенилворт, штат Нью-Джерси, США) и Pfizer Inc. (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США). Доступность данных. Политика обмена данными, включая ограничения, компании Merck Sharp & Dohme Corp., дочерней компании Merck & Co., Inc. (Кенилворт, штат Нью-Джерси, США), доступна по адресу http://engagezone.msd.com/. ds_ document.php. Запросы на доступ к данным клинических исследований можно отправить через сайт EngageZone или по электронной почте: dataaccess@merck.com. Финансирование медицинской помощи в написании и/или редактировании этого письма было спонсировано компанией Merck Sharp & Dohme Corp., дочерней компанией Merck & Co., Inc. (Кенилворт, штат Нью-Джерси, США) и Pfizer Inc. (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США). . Исследование VERTIS CV финансировалось компанией Merck Sharp & Dohme Corp., дочерней компанией Merck & Co., Inc. (Кенилворт, Нью-Джерси, США), в сотрудничестве с Pfizer Inc. Спонсоры принимали участие в разработке исследования, сборе данных и анализе. и интерпретация данных, а также проверка данных информации, представленной в рукописи.

Отношения и деятельность авторов DZIC получал гонорар за консультации или гонорар за выступления (или и то, и другое) от Bristol-Myers Squibb, Novo Nordisk, Mitsubishis-Tanabe, MAZE, Janssen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, AstraZeneca, Merck & Co., Inc. ., Prometic и Sanofi, а также получил операционные средства от Janssen, Boehringer Ingelheim-Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca, Novo Nordisk и Merck & Co., Inc., Prometic и Sanofi, а также получил операционные средства от Janssen, Boehringer Ingelheim , Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca и Merck & Co., Inc. Британская Колумбия получила гонорары за следующую деятельность: консультативные советы AstraZeneca, Merck Sharp & Dohme Corp., дочерней компании Merck & Co., Inc. (Кенилворт, Нью-Джерси). , США), Novo Nordisk, Sanofi и Servier; и спикер-бюро для компаний AstraZeneca, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme Corp., дочерней компании Merck & Co., Inc. (Кенилворт, Нью-Джерси, США), Novo Nordisk, Sanofi и Takeda. ФК получил гонорары от Abbott, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk и Pfizer, а также исследовательские гранты от Шведского исследовательского совета, Шведского фонда сердца и легких и Королевского фонда. Фонд Густава V и королевы Виктории. SD-J руководил клиническими испытаниями компаний AstraZeneca, Novo Nordisk, Inc. и Boehringer Ingelheim, получал гонорары от AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Merck & Co., Inc. и Sanofi, а также владеет долями участия в Jana Care, Inc. и Aerami Therapeutics. DKM играла ведущую роль в клинических исследованиях компаний AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Eisai, Esperion, GlaxoSmithKline, Janssen, Lexicon, Merck & Co., Inc., Novo Nordisk и Sanofi USA, а также получала гонорары за консультации от AstraZeneca. Bayer, Boehringer Ingelheim, Lilly USA, Merck & Co., Inc., Pfizer, Novo Nordisk, Metavant, Afimmune и Sanofi. Р.П. получил следующие гонорары (перенаправленные в свое учреждение): гонорары за выступления от компании Novo Nordisk; гонорары за консультации от компаний Merck & Co., Inc., Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, Scohia Pharma Inc. и Sun Pharmaceutical Industries; и гранты от Lexicon Pharmaceuticals, Hanmi Pharmaceuticals Co., Novo Nordisk, Poxel SA и Sanofi. WJS получила вознаграждение за членство в консультативном совете по эртуглифлозину компании Merck & Co., Inc. (Кенилворт, Нью-Джерси, США). РФ является сотрудником и акционером Pfizer Inc. ММ является сотрудником MSD UK и может владеть акциями и/или опционами на акции Merck & Co., Inc. (Кенилворт, Нью-Джерси, США). AP является сотрудником Merck Sharp & Dohme Corp., дочерней компании Merck & Co., Inc. (Кенилворт, Нью-Джерси, США), и может владеть акциями и/или опционами на акции Merck & Co., Inc. (Кенилворт, США). Нью-Джерси, США). CPC сообщает о грантах и ​​личных гонорарах от Pfizer Inc. и Merck & Co., Inc. во время проведения исследования. CPC также сообщает о грантах и ​​личных гонорарах от Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb и Janssen, грантах от Better Therapeutics, Daiichi Sankyo Novo Nordisk и личных гонорарах от Aegerion/Amryt, Alnylam, Amarin, Applied Therapeutics, Ascendia, Corvidia, HLS. Therapeutics, Innovent, Kowa, Sanofi, Eli Lilly, Lexicon, Rhoshan и Sanofi за пределами представленной работы. CPC входит в состав советов по мониторингу данных и безопасности Управления по делам ветеранов, Applied Therapeutics и Novo Nordisk.

Заявление о вкладе Все авторы несли ответственность за подготовку статьи и/или ее критическую переработку с точки зрения важного интеллектуального содержания. Все авторы одобрили версию для публикации. Открытый доступ. Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 Международная лицензия, которая разрешает использование, совместное использование, адаптацию, распространение и воспроизведение на любом носителе и в любом формате при условии, что вы укажете первоначальный автор. (s) и источник, укажите ссылку на лицензию Creative Commons и укажите, были ли внесены изменения. Изображения или другие сторонние материалы в этой статье включены в лицензию Creative Commons, если иное не указано в кредитной линии материала. Если материал не включен в лицензию Creative Commons статьи и предполагаемое использование не разрешено законодательством или превышает разрешенное использование, вам необходимо будет получить разрешение непосредственно от правообладателя. Чтобы просмотреть копию этой лицензии, посетите http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Ссылки

1. Groothof D, Post A, Gans ROB, Bakker SJL (2021)Эртуглифлозин, ренопротекция и потенциальное влияние атрофии мышц. Диабетология.https://doi.org/10.1007/s00125-021-05614-0

2. Черней ДЗИ, Херспинк HJL, Фредерик Р. и др. (2020) Влияние эртуглифлозина на функцию почек в течение 104 недель лечения: апостериорный анализ двух рандомизированных контролируемых исследований. Диабетология 63(6):1128–1140. https://doi.org/10.1007/s00125-020-05133-4 3. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, Leslie B, List J (2013)Дапаглифлозин - препарат, регулирующий уровень глюкозы, с диуретическими свойствами у пациентов с диабетом 2 типа. Диабет, ожирение Metab 15(9):853–862. https://doi.org/10.1111/dom.12127

4. Косуги Р., Накатани Э., Окамото К., Аошима С., Араи Х., Иноуэ Т. (2019) Влияние ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 (дапаглифлозин) на потребление пищи и уровни фактора роста фибробластов плазмы 21 у пациентов с диабетом 2 типа. Эндокр J 66(8):677–682. https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ19-0013 5. Лундквист П., Сьёстрем К.Д., Амини С., Перейра М.Дж., Джонссон Е., Эрикссон Дж.В. (2017)Двойная терапия дапаглифлозином один раз в день и эксенатидом один раз в неделю: 24-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование II фазы по изучению воздействия на организм вес и преддиабет у взрослых с ожирением без диабета. Диабет, ожирение Metab 19(1):49–60.https://doi.org/10.1111/dom.12779

6. Сугияма С., Джинноучи Х., Куринами Н. и др. (2018). Дапаглифлозин уменьшает жировую массу, не влияя на мышечную массу при диабете 2 типа. J Атеросклеротический тромб 25 (6): 467–476. https://doi.org/10.5551/jat. 40873

7. Тобита Х., Сато С., Мияке Т., Исихара С., Киношита Ю. (2017). Влияние дапаглифлозина на состав тела и печеночные тесты у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом, связанным с сахарным диабетом 2 типа: проспективное открытое неконтролируемое исследование. Curr Ther Res Clin Exp 87:13–19. https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2017. 07.002

8. Болиндер Дж., Люнггрен О., Куллберг Дж. и др. (2012)Влияние дапаглифлозина на массу тела, общую жировую массу и региональное распределение жировой ткани у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с недостаточным гликемическим контролем на метформине. J Clin Endocrinol Metab 97(3):1020–1031. https://doi.org/10.1210/jc. 2011-2260

9. Фадини Г.П., Бонора Б.М., Затти Г. и др. (2017)Влияние ингибитора SGLT2 дапаглифлозина на уровень холестерина ЛПВП, размер частиц и способность оттока холестерина у пациентов с диабетом 2 типа: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Кардиоваск Диабетол 16(1):42

10. Сообщение A, Groothof D, Eisenga MF, Bakker SJL (2020)Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 и последствия для почек: истинная ренопротекция, потеря мышечной массы или и то, и другое? J Clin Med 9(5): 1603. https://doi.org/10.3390/jcm9051603.