Исследование молекулярных мишеней при диабетической болезни почек

Диабетическая болезнь почекявляется основной причиной терминальной стадии заболевания почек и остается серьезной проблемой. Многие факторы, такие какклубочковая гиперфильтрация, окислительный стресс,воспаление, гипоксия и эпигенетика связаны с прогрессированием диабетической болезни почек; однако весь механизм еще не до конца понятен. Специфического лечения диабетической болезни почек не разработано, поэтому активно изучаются новые подходы.Натрий-глюкозаИнгибиторы котранспортера 2 показали ренопротективное действие в нескольких клинических исследованиях на людях. Сообщалось, что агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 и антагонисты минералокортикоидных рецепторов эффективны при диабетической болезни почек, а также изучаются новые терапевтические кандидаты. В исследовании TSUBAKI активатор фактора 2, связанный с эритроидным 2-ядерным фактором, бардоксолон метил, улучшал скорость клубочковой фильтрациидиабетическая болезнь почекпациенты. Аналогичным образом, большой интерес представляют новые агенты, действующие на пути окислительного стресса и воспаления, такие как пентоксифиллин, ингибиторы киназы, регулирующей сигнал апоптоза-1, ингибиторы рецептора 2 хемокинов CC и киназа Янус-1/2. ингибиторы. Ожидается, что антагонисты рецептора эндотелина -1 А и стимуляторы растворимой гуанилатциклазы также будут влиять на почечную гемодинамику. Некоторые доклинические исследования показывают, что ингибиторы фактора пролилгидроксилазы, индуцируемые гипоксией, которые влияют на множественные воспаления и пути окислительного стресса, уменьшают альбуминурию при диабетической болезни почек. Усовершенствованные ингибиторы конечных продуктов гликирования и методы лечения, связанные с эпигенетикой, также показали себя многообещающими в качестве потенциальных методов лечения диабетической болезни почек в доклинических исследованиях. Открытие новых целей может предоставить новые терапевтические возможности для преодоления диабетической болезни почек.

Ключевые слова: бардоксолон метил,Диабетические нефропатии, Антагонисты рецепторов эндотелина А,Хроническая почечная недостаточность, Пентоксифиллин

НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ, ЧТОБЫ ПОЛУЧИТЬ ЦИСТАНШ ВЫСОКОГО КАЧЕСТВА ДЛЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК

Введение

Диабетическая болезнь почек(ДБП) является основным осложнением сахарного диабета, которое может привести к терминальной стадии заболевания почек (ТПН), сердечно-сосудистым заболеваниям и высокой смертности [1]. Традиционно хроническую болезнь почек (ХБП), вызванную сахарным диабетом, диагностируют как диабетическую нефропатию. Типичные клинические проявления начинаются с клубочковой гипертрофии и гиперфильтрации, за которыми следует микроальбуминурия, которая прогрессирует до макроальбуминурии [2]. Впоследствии функция почек постепенно снижается, что приводит к ТХБП. ДБП гистологически характеризуется расширением мезангиального матрикса, утолщением клубочковой базальной мембраны и наличием узловых поражений [3]. Однако в последние годы стало очевидно, что у некоторых пациентов с сахарным диабетом наблюдается низкая скорость клубочковой фильтрации (СКФ) без альбуминурии [4]. Новый термин «ДБП» включает не только традиционную протеинурическую нефропатию при сахарном диабете, но и нефропатию без выраженной альбуминурии. В связи с этим предполагается, что популяция диабетиков стареет, а распространенность таких сопутствующих заболеваний, как артериальная гипертензия и дислипидемия, усиливающих нефросклероз, растет. До недавнего времени стандартной стратегией лечения ДБП было регулирование уровня глюкозы в крови и артериального давления с помощью ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы (РАС) (таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II [БРА]), контроль липидов и контроль веса. . Однако даже комплексное лечение не может полностью остановить прогрессирование ДБП в ТХБП (остаточный риск), а распространенность ДБП среди пациентов с диабетом существенно не изменилась за последнее десятилетие [4].

Подход к контролю гликемии у пациентов с ДБП начал меняться. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 и агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), которые оба являются препаратами, родственными инкретину, появились в качестве новых гипогликемических средств в 2000-х годах, а за ними последовала натрий-глюкоза. ингибиторы котранспортера 2 (SGLT2). Недавние клинические испытания показали, что некоторые из этих препаратов не только снижают уровень глюкозы в крови, но и защищают функцию почек.

25% эхинакозид цистанхе для улучшения работы почек

Дополнительные новые терапевтические агенты были разработаны и исследованы на животных моделях и в клинических испытаниях. Здесь мы рассматриваем патофизиологию и недавно выявленные эффекты существующих препаратов и обрисовываем в общих чертах перспективных терапевтических кандидатов для ДБП.

Патофизиология диабетической болезни почек

Патофизиология ДБП многофакторна, сложна и до конца не изучена. Многие новые агенты, используемые и разрабатываемые, сосредоточены на конкретных механизмах и соответствующих молекулярных путях, как показано на рис. 1. В этом разделе мы рассматриваем патофизиологию ДБП, разделив ее на несколько факторов.

Клубочковая гипертензия и гиперфильтрация

На ранней стадии гипергликемия вызывает клубочковую гипертензию и гиперфильтрацию почек. Предполагается, что клубочковая гиперфильтрация является фактором риска альбуминурии и будущего снижения расчетной СКФ (рСКФ) [5]. Повышенное клубочковое капиллярное давление увеличивает растягивающее напряжение на стенке капилляра, а последующее увеличение потока ультрафильтрата в пространство Боумена повышает напряжение сдвига на отростках стоп подоцитов и поверхности тела. Эти механические стрессы вызывают увеличение длины базальной мембраны клубочка, гипертрофию подоцитов и, в конечном итоге, потерю подоцитов и сегментарный склероз. Гиперфильтрация и последующее увеличение кровотока в проксимальных канальцах увеличивают доставку и реабсорбцию растворенных веществ с малой и большой молекулярной массой, что приводит к тубулоинтерстициальному воспалению, гипоксии и фиброзу [6].

Механизмы гиперфильтрации можно объяснить тремя способами. Во-первых, почка при ДБП становится большой из-за увеличения размеров нефронов, вызванного различными цитокинами и факторами роста в ответ на гипергликемию. Таким образом, увеличение размера почек и площади поверхности фильтрации на клубочек связано с гиперфильтрацией. Во-вторых, дисбаланс вазоактивных факторов контролирует сужение и расширение эфферентных и афферентных артериол. Например, ангиотензин II и эндотелин-1 (ET-1) опосредуют клубочковую гиперфильтрацию за счет увеличения сопротивления эфферентных артериол [5]. В-третьих, клубочковая гиперфильтрация вызвана нарушением регуляции тубулогломерулярной обратной связи. В условиях гипергликемии избыток глюкозы фильтруется в клубочках и реабсорбируется через SGLT в проксимальных канальцах. Натрий также реабсорбируется с глюкозой в SGLT, поэтому количество натрия, достигающего дистального тубулярного плотного пятна, уменьшается. Чтобы поддерживать количество натрия постоянным, запускается механизм обратной связи, при котором приносящие артериолы расширяются, а выносящие артериолы относительно сжимаются, что приводит к клубочковой гипертензии и гиперфильтрации. Считается, что эти три механизма являются основными причинами гиперфильтрации.

Окислительный стресс и воспаление

Окислительный стресс и воспаление также играют центральную роль впрогрессирование ДБП. Гипергликемия активирует несколько внутриклеточных метаболических путей: полиоловый путь, образование конечного продукта гликирования (AGE), активацию изоформ протеинкиназы C (PKC) и гексозаминовый путь, все из которых приводят к образованию активных форм кислорода. (РОС) [7].

Путь PKC также стимулирует ядерный фактор каппа B (NF-κB) и высвобождает фактор некроза опухоли- (TNF-) и интерлейкин-6 (IL-6) [8]. Кроме того, активация PKC имеет различные патогенные последствия, влияя на экспрессию эндотелиальной синтетазы оксида азота (eNOS), ET-1, фактора роста эндотелия сосудов, трансформирующего фактора роста- (TGF-) и ингибитора активатора плазминогена{{9 }} [7].

Хроническая гипергликемия увеличивает экспрессию и активность различных изоформ никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы (NOX) и генерирует высокие уровни АФК. Предполагается, что среди изоформ NOX NOX4- и NOX5-производные АФК опосредуют повреждение клубочков и подоцитопатию, приводящую к альбуминурии при ДБП [9]. Повышенные уровни ангиотензина II вызывают окислительный стресс посредством активации NOX [10]. PKC- и PKC- также играют важную роль в диабетической патологии почек посредством активации NOX [9].

Митохондриальная дисфункция является еще одним источником АФК. В условиях гипергликемии большее количество пирувата, полученного из глюкозы, окисляется в митохондриях, что выталкивает больше доноров электронов в цепь переноса электронов и приводит к утечке электронов, что приводит к перепроизводству супероксида [11].

Чрезмерное производство АФК приводит кфиброз почеки воспаление, а также вызывает повреждение тканей посредством различных механизмов, включая перекисное окисление липидов, повреждение ДНК, модификацию белков и митохондриальную дисфункцию [12].

Гипергликемия индуцирует AGE, которые являются конечными продуктами неферментативного гликирования и накапливаются у пациентов с ХБП из-за снижения клиренса [13]. AGE активируют различные пути, такие как фосфатидилинозитол-3-киназа, янус-киназы (JAK) и пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), путем активации рецепторов AGE (RAGE). Активация RAGE также увеличивает окислительный стресс и активирует NF-κB [14].

Многие другие пути взаимодействуют и связаны с окислительным стрессом и воспалением, влияя на прогрессирование ДБП, и были разработаны новые лекарства, нацеленные на эти механизмы (таблица 1).

Гипоксия

Почечная гипоксия является важным фактором прогрессирования ДБП и частым конечным путем к ТПН, независимо от причины ХБП. Однако это состояние усугубляется при ДКД из-за несоответствия между потребностью и поступлением кислорода. Потребность в кислороде увеличивается из-за клубочковой гиперфильтрации и повышенной активности SGLT2 в условиях гипергликемии. Окислительный стресс также вызывает фиброз почек и способствует почечной гипоксии за счет снижения доставки кислорода. Окислительный стресс увеличивает внутриклеточное потребление кислорода, что приводит к несоответствию спроса и предложения кислорода и прогрессирующей гипоксии.

Эпигенетика

Эпигенетика — это регуляторный механизм контроля экспрессии генов без изменения последовательностей ДНК. Этот механизм включает модификации гистонов хроматина, метилирование ДНК и некодирующие РНК. Метаболическая память — это феномен, при котором экспрессия генов и фенотипов, связанных с ДБП, вызванная предшествующей гипергликемией, продолжается даже после того, как уровень сахара в крови нормализуется в ответ на соответствующее лечение. Эпигенетические механизмы способствуют метаболической памяти, индуцируя стойкую экспрессию патогенных генов даже после установления нормогликемии [15].

Ренопротективные эффекты ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2, агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 и антагонистов минералокортикоидных рецепторов.

На сегодняшний день ингибиторы РАС находятся в центре лечения ДБП, поскольку они уменьшают альбуминурию и замедляют снижение рСКФ. Ингибиторы РАС действуют главным образом за счет снижения внутриклубочкового давления и гиперфильтрации, а также подавления окислительного стресса. Их эффекты у пациентов с ДБП были продемонстрированы в нескольких рандомизированных клинических исследованиях, таких как совместное исследование RENAAL (Снижение конечных точек при NIDDM с помощью антагониста ангиотензина II лозартана) и IDNT (Исследование ирбесартана при диабетической нефропатии) [16–18]. Однако ингибиторы РАС не могут полностью остановить прогрессирование ДБП. Интенсивное ингибирование РАС изучалось в сочетании с ингибиторами АПФ и БРА в исследовании ONTARGET (продолжающееся исследование глобальных конечных точек телмисартана и в комбинации с рамиприлом), но комбинированная терапия значительно увеличивала ухудшение функции почек и смертность, связанную с ДБП [19]. . В исследовании VA NEPHRON-D (Нефропатия по делам ветеранов при диабете) другая комбинированная терапия ингибиторами АПФ и БРА также показала увеличение количества побочных эффектов, гиперкалиемии и острого повреждения почек [20].

Новые методы лечения изучаются уже давно, и недавно внимание привлекли ренопротективные эффекты существующих препаратов. Была продемонстрирована эффективность ингибиторов SGLT2, и ингибиторы SGLT2 были одобрены для лечения ХБП. Эффекты агонистов рецепторов GLP-1 и антагонистов минералокортикоидных рецепторов (MRA) также были изучены, и мы рассмотрим эти результаты далее.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2

SGLT2 является котранспортером, который транспортирует натрий и глюкозу с использованием градиента натрия, создаваемого насосом Na+/K+ АТ-Паза. Ингибиторы SGLT2 представляют собой гипогликемические средства, подавляющие реабсорбцию глюкозы в проксимальных канальцах и стимулирующие выведение глюкозы с мочой. Ингибиторы SGLT2 также подавляют реабсорбцию натрия вместе с глюкозой, что корректирует вызванное гипергликемией нарушение тубулогломерулярной обратной связи и улучшает клубочковую гиперфильтрацию при ДБП. Ингибиторы SGLT2 уменьшают повреждение митохондрий, экспрессию NOX4 и последующий окислительный стресс [21,22]. В почках мышей с диабетом ингибиторы SGLT2 нормализовали метаболизм глюкозы за счет устранения накопленных интермедиатов цикла трикарбоновых кислот, что подавляло усиление окислительного стресса [23]. Ингибиторы SGLT2 также в почках относятся к Na+/K+-АТФазе, а ингибиторы SGLT2 могут подавлять повышение активности Na+/K+-АТФазы, вызванное SGLT2 [24]. Ингибиторы SGLT2 увеличивают выработку кетоновых тел, которые могут производить больше АТФ, чем глюкоза или жирные кислоты с небольшим количеством кислорода. Сообщалось, что ингибиторы SGLT2 улучшают анемию [25], а кетоновые тела также могут корректировать гиперактивацию механистической мишени комплекса рапамицина 1 [26], что оказывает дальнейшее ренопротективное действие.

Ренопротекторное действие ингибиторов SGLT2 при установленной ДБП было продемонстрировано в исследовании канаглифлозина CREDENCE (Канаглифлозин и почечные явления при диабете с установленной клинической оценкой нефропатии) [27]. Недавно исследование DAPA-CKD (Дапаглифлозин и профилактика неблагоприятных исходов при хронической болезни почек), клиническое исследование 3 фазы дапаглифлозина, показало, что у пациентов с ХБП с сахарным диабетом 2 типа или без него, дапаглифлозин значительно снижает комбинированный почечный риск развития устойчивое снижение рСКФ не менее 50%, ТХБП и смерть от почечных или сердечно-сосудистых причин по сравнению с теми, кто получал плацебо [28]. На основании этих результатов Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило дапаглифлозин для лечения ХБП. Это первый ингибитор SGLT2, одобренный для лечения ХБП. В настоящее время проводится исследование EMPA-KIDNEY (Исследование защиты сердца и почек с помощью эмпаглифлозина), исследование фазы 3 эмпаглифлозина, с целью изучения влияния эмпаглифлозина на прогрессирование заболеваний почек и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с ХБП. Обнадеживает тот факт, что SGLT2, первоначально разработанный как гипогликемический агент, теперь обеспечивает дополнительный выбор для лечения ХБП.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1

ГПП-1 — это инкретиновый гормон, который стимулирует секрецию инсулина и подавляет секрецию глюкагона в ответ на прием пищи. Агонисты рецептора GLP-1 использовались в качестве гипогликемических средств, и их способность обеспечивать защиту почек представляет большой интерес.

Агонисты рецептора GLP-1 ингибируют изоформу 3 обменника Na+/H+ и снижают проксимальную реабсорбцию натрия [29]. Как и ингибиторы SGLT2, агонисты рецептора GLP-1 уменьшают гиперфильтрацию, корректируя аномальную тубулогломерулярную обратную связь. Сообщалось также, что агонисты рецептора GLP-1 обладают антиоксидантным и противовоспалительным действием на животных моделях. На крысиной модели сахарного диабета 1 типа, вызванного стрептозотоцином, активация рецептора GLP-1 с эксендином-4 уменьшала альбуминурию, клубочковую гиперфильтрацию, клубочковую гипертрофию и расширение мезангиального матрикса без изменения артериального давления или массы тела. . Эксендин-4 также предотвращал инфильтрацию макрофагов и снижал уровень белка молекул межклеточной адгезии-1 (ICAM1) и коллагена типа IV, а также уменьшал окислительный стресс и активацию NF-κB в ткани почек [30].

В исследованиях LEADER (Эффект и действие лираглутида при диабете: оценка результатов сердечно-сосудистых исходов) и SUSTAIN-6 (Исследование по оценке сердечно-сосудистых и других долгосрочных результатов применения семаглутида у пациентов с диабетом 2 типа) лираглутид и семаглутид, соответственно, было показано, что они снижают частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с высоким сердечно-сосудистым риском [31,32]. В обоих исследованиях наблюдалось значительное снижение негативных почечных исходов, но в основном это было связано с уменьшением впервые возникшей стойкой макроальбуминурии; влияние этих препаратов на тяжелые почечные конечные точки остается неясным [32,33]. Исследование AWARD-7 (Дулаглутид по сравнению с инсулином гларгином у пациентов с диабетом 2 типа и умеренной или тяжелой ХБП) показало, что 52 недели лечения дулаглутидом один раз в неделю значительно снижали снижение рСКФ по сравнению с инсулином гларгином у пациентов с диабетом 2 типа и ХБП средней и тяжелой степени [34]. Исследование AMPLITUDE-O (Сердечно-сосудистые и почечные исходы с эфпегленатидом при диабете 2 типа) продемонстрировало, что еженедельные подкожные инъекции эпегленатида, агониста рецептора GLP-1 на основе эксендина, снижают риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с диабетом 2 типа. у которых в анамнезе были сердечно-сосудистые заболевания или текущее заболевание почек плюс, по крайней мере, еще один сердечно-сосудистый фактор риска [35]. Кроме того, в этом исследовании эпегленатид приводил к снижению риска сложных почечных исходов (снижение функции почек или макроальбуминурия) на 32% по сравнению с плацебо. В настоящее время продолжается исследование FLOW (Эффект семаглутида по сравнению с плацебо на прогрессирование почечной недостаточности у пациентов с диабетом 2 типа и хронической болезнью почек) для изучения 5-летнего применения семаглутида, что может прояснить тяжелые почечные последствия. длительного лечения.

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов

АМР, такие как спиронолактон и эплеренон, широко используются в качестве антигипертензивных препаратов и действуют путем подавления активности альдостерона. Доклинические данные показали, что альдостерон повышает активность NOX и АФК, зависимых от минералокортикоидных рецепторов, индуцирует провоспалительное состояние, стимулирует фиброз, регулирует тонус сосудов и влияет на почечную гемодинамику [36]. Было показано, что добавление спиронолактона к блокаде РАС снижает альбуминурию при ДБП [37]. Однако из-за риска гиперкалиемии его применение у пациентов с ХБП ограничено.

Недавно были разработаны нестероидные MRA: эсаксеренон, более тонкий енон и паратенон. Они обладают более высокой селективностью и сродством к минералокортикоидным рецепторам, чем стероидные MRA, такие как спиронолактон и эплеренон, что может снизить риск гиперкалиемии.

Клиническое исследование 3 фазы эзаксеренона, ESAX-DN (эсаксеренон [CS-3150] у пациентов с диабетом 2 типа и микроальбуминурией), продемонстрировало, что добавление эзаксеренона к существующей терапии ингибиторами РАС у пациентов с диабетом 2 типа и микроальбуминурией увеличивает вероятность того, что альбуминурия вернется к нормальному уровню и снизит прогрессирование альбуминурии до более высоких уровней [38]. Исследование 3-й фазы фиренона, FIDELIO-DKD (Финеренон в снижении почечной недостаточности и прогрессирования заболевания при диабетической болезни почек), подтвердило, что у пациентов с ХБП и диабетом 2 типа лечение более тонким еноном снижает риск прогрессирования ХБП, включая почки. неудача, устойчивое снижение рСКФ более или равное 40% от исходного уровня и смерть от почечных причин по сравнению с плацебо [39]. В качестве нежелательного явления наблюдалась гиперкалиемия, но ее частота была заметно ниже, чем в исследованиях двойной блокады РАС. Нам необходимо обратить внимание на гиперкалиемию, но нестероидные MRA могут быть дополнительным вариантом лечения ДБП.

Финеренон также снижал риск сердечно-сосудистых событий, а снижение риска смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и госпитализации по поводу сердечной недостаточности наблюдалось у широкого круга пациентов с ХБП и диабетом 2 типа (FIGARO-DKD [Финеренон в исследовании по снижению сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости при диабетической болезни почек] [40]. В исследовании Figaro-DKD не было выявлено существенных различий между группами, принимавшими фиренонон, и группами плацебо по частоте первого вторичного комбинированного почечного исхода в виде почечной недостаточности, устойчивого снижения рСКФ по меньшей мере на 40 % по сравнению с исходным уровнем или смерти от почечной недостаточности. причины. Средняя рСКФ включенных пациентов была выше в исследовании Figaro-DKD, чем в исследовании FIDELIO-DKD, поэтому потребуется больше времени для достижения вторичного результата в исследовании Figaro-DKD, что может объяснить, почему оно не смогло подтвердить значительную разницу. в частоте первого вторичного комбинированного почечного исхода. Тем не менее, эффекты лечения фирененоном на почки были схожими в исследованиях Figaro-DKD и FIDELIO-DKD.

Служба поддержки Wecistanche-крупнейшего экспортера цистаншей в Китае:

Электронная почта:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Телефон:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop