В поисках таблетки Понсе Де Леона: проблемы в поиске антивозрастных молекул

Абстрактный

Старение характеризуется прогрессирующим накоплением дегенеративных изменений, завершающихся нарушением функции и увеличением вероятности летального исхода. Это существенный фактор риска многих патологий человека, в том числе рака,диабет 2 типа, исердечно-сосудистыйинейродегенеративные заболевания– и, следовательно, наносит огромный социальный и экономический ущерб. Основная цель исследований старения состоит в разработке вмешательств, которые могутотсрочить начало многих возрастных заболеванийипродлить здоровую жизнь(продолжительность жизни). Наблюдение, что увеличение продолжительности жизни и здоровья может быть достигнуто в модельных организмах.ограничением в питании или простым генетическим манипуляциипобудила к поиску химических соединений, которые могут увеличить продолжительность жизни. Большинство путей, которые модулируют скорость старения у млекопитающих, имеют гомологи у дрожжей, мух и червей, что позволяет предположить, что первоначальный скрининг для выявления таких фармакологических вмешательств может быть возможен с использованием моделей беспозвоночных. В последние годы было идентифицировано несколько соединений, которые могутувеличить продолжительность жизни беспозвоночных, и даже у грызунов. Здесь мы суммируем использованные стратегии и достигнутый прогресс в выявлении соединений, способных увеличивать продолжительность жизни в организмах, начиная от беспозвоночных и заканчивая мышами, и обсуждаем огромные проблемы, связанные с переносом этой работы на терапию человека.

Нажмите здесь, чтобы получить больше информации об антивозрастных молекулах в Cistanche

Ключевые словастарение,антивозрастная медицина, возрастные заболевания

Введение

Старениехарактеризуется молекулярными, клеточными и организменными изменениями, кульминацией которых является неспособность организма поддерживать физиологическую целостность1. У людей старение связано со значительно повышенной предрасположенностью к широкому спектру заболеваний, включая рак, диабет 2 типа (СД2), нейродегенерацию и сердечно-сосудистые заболевания, что приводит к увеличению заболеваемости и смертности.1,2. Долгосрочная цель исследований старения состоит в том, чтобы разработать меры, которые могут отсрочить начало возрастных заболеваний и способствовать долголетию. С этой целью исследования в области биогеронтологии направлены на выяснение основных механизмов старения. Современные данные свидетельствуют о том, что многие из этих механизмов сохранились у эукариот, от дрожжей до млекопитающих.

В последние десятилетия работа с различными организмами выявила клеточные сигнальные пути, которые модулируют скорость старения.3,4. Многие из этих путей обычно функционируют, чтобы ощущать питательный статус организма.Рисунок 1) и инициируют сигнальные каскады, которые модулируют специфические меж- и внутриклеточные пути и соответствующим образом изменяют физиологию клеток-мишеней.2. Эти чувствительные к питательным веществам пути, которые включают передачу сигналов инсулина и инсулиноподобного фактора роста (IGF) (IIS)5 , мишень передачи сигналов рапамицина (mTOR)6, передача сигналов активируемой аденозинмонофосфатом (AMP) протеинкиназы (AMPK)7, и сиртуины8, координировать процессы, связанные с клеточным ростом и метаболизмом, и интегрировать их с уровнями питательных веществ, энергии, факторов роста и стресса. Когда уровни питательных веществ и сигналы роста снижаются, передача сигналов по этим путям изменяется. Генетическая или, в некоторых случаях, фармакологическая манипуляция этими путями может привести к увеличению продолжительности жизни, тогда как возрастная дисрегуляция может способствовать старению организма.

Диетическое ограничение (DR), диетический режим, включающий либо снижение общего потребления калорий без недоедания, либо снижение потребления определенных продуктов.диетические компонентытакой какэхинакозид, является наиболее охарактеризованным вмешательством, котороезамедляет старение и задерживает болезни у широкого круга видов9,10. Молекулярные эффекторы, участвующие в опосредовании замечательных эффектов DR, включают эти пути восприятия питательных веществ9. Первоначальные данные свидетельствуют о том, что некоторые из этих же путей могут влиять на старение и болезни у людей. Например, генетические варианты вFOXO3Aген, кодирующий фактор транскрипции ниже по течению от IIS, был связан с долголетием человека.11–16. Люди с карликовостью Ларона значительноснижение уровня IGF1 в сыворотке и глубокая защита от диабета 2 типа и рака17. Фармакологические вмешательства, которые частично имитируют DR путем модулирования активности этих путей, чувствительных к питательным веществам, могут улучшить продолжительность здоровья и способствовать долголетию. Например, было предложено, чтобы рапамицин, специфический ингибитор mTOR, вызывал некоторые положительные эффекты ДР при стандартных условиях кормления и питательных веществ.18. Точно так же было показано, что несколько других молекул, таких как метформин и ресвератрол, модулируют передачу сигналов о питательных веществах и способствуют продолжительности здоровья у нескольких модельных организмов, и они подробно обсуждаются далее.

Рисунок 1.Краткое изложение различных факторов, которые могут способствовать старению.Нарушение регуляции путей, чувствительных к питательным веществам, митохондриальная дисфункция, потеря протеостаза, истощение стволовых клеток, накопленное повреждение ДНК, снижение аутофагии, накопление стареющих клеток и усиление стерильного воспаления — вот некоторые важные пути, которые, как считается, вызывают старение.1.

Помимо нарушения регуляции путей восприятия питательных веществ, другие консервативные механизмы, участвующие в пагубных проявлениях старения, включают:Рисунок 1) i)митохондриальная дисфункция, приводящая к нарушению дыхательного метаболизма, повышенному образованию активных форм кислорода (АФК), а также потенциально к другим последствиям,ii)повышенное накопление повреждений ДНК, вызванных экзогенными повреждениями и эндогенными опасностями, включая ошибки репликации ДНК и АФК,III)снижение протеостаза, связанное с повышенным неправильным сворачиванием и агрегацией белков,IV)клеточное старение, способствующее дисфункции тканей,v)усиление стерильного воспаления,ви)истощение стволовых клеток иvii)эпигенетические изменения1,19. Для более полного обсуждения консервативных механизмов старения читатель может обратиться к другим источникам.1. Фармакологические агенты, нацеленные на некоторые из этих изменений, представляют собой кандидаты на антивозрастные препараты. В этом обзоре мы представим обзор фармакологических вмешательств с известными или потенциальными способностями замедлять старение и укреплять здоровье в пожилом возрасте. Во-первых, мы суммируем основной вклад, который исследования на модельных системах беспозвоночных внесли в усилия по скринингу для выявления низкомолекулярных препаратов против старения. Затем мы подробно сосредоточимся на молекулах, которые в настоящее время изучаются на предмет их способности увеличивать продолжительность жизни и отсрочивать болезни. Наконец, будут обсуждаться проблемы скрининга новых антивозрастных препаратов и переноса результатов этой работы на людей.

Беспозвоночные как модельные системы для скрининга малых молекул, продлевающих жизнь

Из-за множества факторов, в том числе простоты генетических манипуляций и физиологии, сходной с человеческой, мышь стала выдающимся модельным организмом млекопитающих в биологии старения.20. Однако в свете высокой стоимости содержания и относительно большой продолжительности жизни мышей крупномасштабный непредвзятый скрининг для выявления антивозрастных препаратов в этом организме невозможен. С осознанием того, что многие пути, связанные со старением, эволюционно законсервированы даже среди широко расходящихся видов, вместо этого для такого скрининга использовались модели короткоживущих беспозвоночных. НематодаCaenorhabditis elegans- с короткой продолжительностью жизни ~ 3 недели, простотой культивирования и генетических манипуляций, а также хорошо изученной биологией старения - представляет собой очень привлекательную модельную систему для химического скрининга для выявления соединений, которые модулируют продолжительность жизни и связанные с возрастом фенотипы. Действительно, в нескольких исследованиях был идентифицирован ряд соединений-кандидатов против старения с использованиемС. Элеганскак модельный организм. На сегодняшний день наиболее полный скрининг продолжительности жизни малых молекул с использованиемС. Элеганспровел Петрачеки другие., которые оценили 88,000 химических веществ на предмет их способности увеличивать продолжительность жизни.21. Они определили 115 соединений, которые значительно увеличили продолжительность жизни червей. Интересно, что один из них показал структурное сходство с человеческими антидепрессантами, которые влияют на передачу сигналов нейротрансмиттером серотонином. Впоследствии они обнаружили, что миансерин, антагонист серотониновых рецепторов, используемый в качестве антидепрессанта у людей, продлеваетС. Элеганспродолжительность жизни при введении в концентрации 50 мкМ, вероятно, через механизмы, связанные с DR21. При оценке 19 соединений с известным влиянием на физиологию человека Evasonи другие.сообщили, что противосудорожные препараты этосуксимид (дозировка 2 и 4 мг/мл), триметадион (4 мг/мл) и 3,3-диэтил-2-пирролидинон (2 мг/мл) замедляли возрастные изменения. и увеличилосьС. Элеганспродолжительность жизни22

Используя подход биоинформатики для идентификации миметиков DR, Калверти другие.проанализировали препараты, которые вызывают изменения экспрессии генов, подобные тем, которые связаны с ДР, и выявили 11 небольших молекул с этим свойством.23. Интересно, что из пяти испытанных препаратов четыре — рапамицин (введенный в дозе 10 мкМ), аллантоин (250 мкМ), трихостатин А (100 мкМ) и LY-294002 (100 мкМ) — вызывали увеличение продолжительности жизни и продолжительности здоровья в дикой природе. тип (вес)С. Элеганс. Наоборот, никаких эффектов долголетия не наблюдалось.есть-2мутантный фон, генетическая модель ДР, предполагающая, что продлевающие жизнь эффекты этих препаратов действительно могут проявляться через механизмы, связанные с ДР23. 

Исследование Алавесаи другие.сообщают, что соединения, связывающие амилоиды, поддерживают белковый гомеостаз и увеличивают продолжительность жизниС. Элеганс24. Воздействие на червей дикого типа амилоидсвязывающего красителя тиофлавина Т (ThT) в концентрации 50 или 100 мкМ на протяжении взрослой жизни увеличивало медианную продолжительность жизни на 60 процентов и максимальную продолжительность жизни на 43–78 процентов.24. Лечение ThT уменьшило A -агрегация и сохранение целостности мышц вС. Элегансмодели болезни Альцгеймера (БА), что приводит к уменьшению доли парализованных гельминтов. Введение ThT также подавляло токсичность, связанную с метастабильными белками у мутантных червей.24. Опосредованное ThT подавление агрегации белков и увеличение продолжительности жизни зависело от молекулярных шаперонов, аутофагии, протеасомной функции, регулятора протеостаза фактора теплового шока 1 (HSF-1) и транскрипционного фактора стрессоустойчивости и долголетия SKN-124. Соединения со структурным сходством с ThT также увеличивали продолжительность жизни червей на 40 процентов, но в значительно более низких концентрациях, чем ThT. Более того, воздействие других соединений, связывающих белковые агрегаты, таких как куркумин (100 мкМ) и рифампицин (10–100 мкМ), увеличивало продолжительность жизни червей на 45 процентов.24. Эти результаты подчеркивают важность протеостаза для продолжительности жизни и здоровья червей и дают дополнительный импульс для разработки вмешательств, способных поддерживать протеостаз для подавления старения и связанных с возрастом заболеваний.

Национальный институт старения недавно спонсировал программу фармакологического вмешательства с использованиемценорабдитв качестве модельной системы, аналогичной аналогичным текущим усилиям у мыши.ценорабдитIntervention Testing Program (CITP) — это межучрежденческая работа, направленная на выявление соединений, способных увеличивать продолжительность жизни и улучшать здоровье, с использованием несколькихценорабдитвидов и множественных штаммовС. Элеганс. Идентификация соединений, которые эффективны в генетически разнообразных популяциях червей, может ускорить открытие вмешательств, которые могут увеличить продолжительность жизни/продолжительность жизни у других видов, потенциально включая человека.

плодовая мухаДрозофила меланогастерпредставляет собой еще одну модель, подходящую для скрининга антивозрастных соединений.25. Большое разнообразие генетических штаммовД. меланогастердоступны с разной средней продолжительностью жизни, полезные для проверки эффективности соединений в различных генетических фонах. Похожий наС. Элеганс, дрозофилаимеет короткую продолжительность жизни, и многие генетические инструменты, доступные в этом организме, облегчают механистическое изучение соединений свинца.25. Первое исследование, сообщающее о продлении жизни вдрозофилапутем введения препарата Канги другие.,кто показал, что кормлениедрозофила4-Фенилбутират в концентрации 5–10 мМ — лекарство с множественной активностью, включая ингибирование гистондеацетилазы, — значительно увеличивает как медианную, так и максимальную продолжительность жизни без негативного влияния на передвижение, устойчивость к стрессу или размножение26. В более позднем исследовании описывается скрининг ингибиторов протеинкиназы на воздействие надрозофилапродолжительность жизни27. Среди 80 ингибиторов, испытанных в этом исследовании, 17 значительно увеличилидрозофилапродолжительность жизни, не влияя на прием пищи или потребление пищи, что указывает на то, что воздействие этих ингибиторов надрозофиласрок службы не включает DR27. В связи с этим недавнее исследование Slackи другие.сообщили, что ослабление передачи сигналов RAS-Erk-ETS приводит к снижению IIS и провоцирует увеличение продолжительности жизни удрозофила28. Траметиниб (1,56–15,6 мкМ), высокоспецифичный ингибитор MEK, который ослабляет передачу сигналов после RAS, может увеличивать среднюю продолжительность жизни самок.дрозофиладо 12 процентов (p=1,92 × 10-10), а в более высоких дозах (156 мкМ) улучшает выживаемость в пожилом возрасте.28. Применение траметиниба было эффективным для увеличения продолжительности жизни мух даже при введении животным среднего возраста. Эти и подобные результаты с другими препаратами -ср. увеличение продолжительности жизни мышей за счет лечения рапамицином, начатого в среднем возрасте, см. ниже, — повышает вероятность того, что лекарства против старения у людей могут быть эффективными даже при назначении пожилым людям, что позволяет избежать потенциальных побочных эффектов этих препаратов, связанных с развитием.

Соединения, модулирующие старение и связанные с возрастом фенотипы у млекопитающих

Ингибитор mTOR рапамицин

mTOR представляет собой консервативную серин/треонинкиназу, которая определяет и реагирует на доступность питательных веществ, факторы роста и стресс окружающей среды и играет ключевую роль в запуске роста.6,29. У многоклеточных эукариот mTOR существует в виде двух различных мультибелковых комплексов, mTORC1 и mTORC2, отличающихся своей ассоциацией с регуляторно-ассоциированным белком mTOR (RAPTOR) и нечувствительным к рапамицину компаньоном mTOR (RICTOR) соответственно.30,31. Рапамицин образует комплекс с белком FKBP12, который связывается с mTORC1 и ингибирует его активность 32. Важно отметить, что длительное лечение рапамицином также ингибирует mTORC2.33. Активность mTORC1 регулируется питательными веществами (глюкозой иэхинакозид), цитокины, гормоны (инсулин или IGF1), энергия (уровни АТФ) и окислительный стресс посредством передачи сигналов PI3K, AKT и AMPK6. Ключевыми нижестоящими медиаторами передачи сигналов mTORC1 являются пути, которые контролируют рост клеток, пролиферацию, реакцию на стресс и аутофагию.29,34. Таким образом, mTORC1 критически интегрирует клеточный рост и поддержание с доступностью питательных веществ, гормональными сигналами и другими стимулами окружающей среды.

Ряд исследований установил связь между сигнальными путями mTOR и продолжительностью жизни в организмах, начиная от дрожжей и заканчивая млекопитающими. Ингибирование передачи сигналов mTOR генетическими или фармакологическими средствами увеличивает продолжительность жизни дрожжей.35–37, нематоды38,39, плодовые мошки40, и мыши33,41–47. Аналогичным образом, генетическая делеция у мышей нижележащего эффектора mTORC1, киназы 1 S6, увеличивает окислительный метаболизм, защищает от ожирения, вызванного возрастом и диетой, и увеличивает продолжительность жизни самок.47,48. Соответственно, повышенная активность mTORC1-мишени 4E-BP1 в скелетных мышцах приводит к усилению окислительного метаболизма и защищает мышей от диеты и метаболической дисфункции, вызванной возрастом.49.

В важном исследовании, проведенном NIA в рамках программы тестирования интервенций (ITP), было показано, что лечение генетически гетерогенных мышей ингибитором mTOR рапамицином (вводится в дозе 14 мг/кг корма; 2,24 мг/кг массы тела/день) начинали либо в возрасте 9 месяцев, либо в 20-месячный возраст продлевает продолжительность жизни у обоих полов.43,50. Последующее исследование показало, что увеличение продолжительности жизни мышей, вызванное рапамицином, зависит от дозы и пола. При заданной концентрации рапамицина в пище самки мышей демонстрировали большее увеличение продолжительности жизни, чем самцы, что коррелировало с более высокими уровнями рапамицина в крови, достигнутыми у самок по сравнению с самцами.51. Лечение рапамицином индуцировало совершенно разные изменения экспрессии генов у самцов и самок, что указывает на наличие специфических для пола ответов на ингибирование mTOR.51. Кроме того, характер экспрессии ферментов, метаболизирующих ксенобиотики, в печени мышей, получавших рапамицин (14 мг/кг пищи), разительно отличался от такового у животных, подвергшихся воздействию ДР, в возрасте 12 месяцев.51. Действительно, ДР менее эффективна для увеличения продолжительности жизни, если ее начать в более позднем возрасте.52–54, в то время как лечение рапамицином увеличивает продолжительность жизни мышей, даже если оно начато в среднем возрасте.43,55. Важно отметить, что вызванное рапамицином увеличение продолжительности жизни у мышей также наблюдалось в различных генетических условиях.41,42,44,56. 

Механизмы увеличения продолжительности жизни с помощью рапамицина остаются горячо обсуждаемой темой в биологии старения 56,57. Рапамицин обладает противоопухолевыми свойствами.58–60, а рак является основной причиной смерти у большинства линий мышей, у которых наблюдается увеличение продолжительности жизни, опосредованное рапамицином.43,61. В этом контексте одним из правдоподобных объяснений увеличения продолжительности жизни мышей с помощью рапамицина является то, что этот препарат подавляет возникновение и/или агрессивность летального рака. Однако некоторые исследователи сообщают, что рапамицин также ингибирует возрастные фенотипы помимо неоплазии.62,63, убедительно предполагая, что этот препарат обладает более широким омолаживающим действием. Напротив, недавнее исчерпывающее исследование Неффаи другие.утверждали, что влияние рапамицина на фенотипы старениякак таковойбыли весьма ограничены56. В связи с этим были сделаны противоречивые наблюдения относительно эффектов лечения рапамицином на мышиных моделях БА.64. Длительное лечение рапамицином приводило к поведенческим улучшениям у мышей с моделями БА и индуцировало опосредованное аутофагией снижение А. и уровни гиперфосфорилированного тау65,66. И наоборот, было показано, что рапамицин способствует А. производство67,68и привело к увеличению А -индуцированная гибель клеток69.

Рапамицин имеет значительные побочные эффекты – в частности, метаболическую дисфункцию, катаракту и атрофию яичек – что может ограничивать его долгосрочную полезность в качестве средства против старения у людей.70,71. Что наиболее важно, из-за иммуномодулирующего действия ингибиторов mTOR лечение пациентов-людей рапамициноподобным препаратом эверолимус/RAD001 связано с более высокой частотой инфицирования у людей с такими заболеваниями, как рак.72,73и комплекс туберозного склероза (TSC)74. И наоборот, недавнее исследование показало, что краткосрочное введение эверолимуса/RAD001 здоровым пожилым людям усиливает иммунологический ответ на вакцинацию против гриппа с умеренными побочными эффектами 75. Снижение ответа на вакцину против гриппа является серьезной клинической проблемой у пожилых людей.76. Эти результаты свидетельствуют о том, что прерывистое или кратковременное введение рапамицина или других ингибиторов mTOR может подавлять определенные функционально важные эффекты старения, такие как плохой ответ на иммунизацию, избегая при этом негативных последствий, связанных с хроническим использованием этих агентов. Недавнее исследование на мышах согласуется с этой точкой зрения, идентифицируя прерывистый режим введения рапамицина мышам, который минимизирует метаболическую дисфункцию при сохранении хронической супрессии mTORC1 в жировой ткани, но не в других тканях 77. Будет представлять большой интерес оценить эффекты такие прерывистые режимы дозирования на широкий спектр возрастных фенотипов и на продолжительность жизни.

Метформин и другие бигуанидыМетформин, бигуанидный антигликемический препарат для перорального применения, является наиболее широко используемым препаратом для лечения метаболического синдрома и СД2. Механизм действия метформина до конца не изучен и, вероятно, является многофакторным. Сообщалось, что он снижает уровень глюкозы в сыворотке за счет ингибирования комплекса I дыхательной цепи в гепатоцитах.78, что приводит к снижению продукции АТФ и активации киназ LKB1 и AMPK, подавляя глюконеогенез в печени.79,80. Сообщалось, что метформин активирует AMPK во многих других тканях, включая жировую ткань, скелетные мышцы, сердце, поджелудочную железу. -клетки и гипоталамус с потенциальными благоприятными физиологическими эффектами у пациентов с СД281,82. Однако метформин также оказывает важные эффекты независимо от AMPK и LKB1.83, e.g.блокируя действие глюкагона84. Недавно для метформина был обнаружен еще один AMPK-независимый механизм. Исследование Мадираджуи другие.показали, что метформин неконкурентно ингибирует окислительно-восстановительный фермент митохондриальную глицерофосфатдегидрогеназу, увеличивая цитозольное окислительно-восстановительное состояние и уменьшая митохондриальное окислительно-восстановительное состояние.85. Это подавляет печеночный глюконеогенез за счет снижения превращения лактата и глицерина в глюкозу 85. Хотя метформин в настоящее время одобрен для лечения СД2, большое количество литературы свидетельствует об эффективности метформина при других состояниях, особенно сердечно-сосудистых заболеваниях и раке.78. В связи с этим недавнее исследование показало, что метформин снижает онкогенез путем ингибирования митохондриального комплекса I в раковых клетках.86.

Активация AMPK способствует долголетию мух и червей 87,88. Ряд исследований предполагает, что лечение метформином может вернуть некоторые поздние эффекты ДР. В этом контексте несколько исследований изучали влияние метформина и других бигуанидов на продолжительность жизни и сообщали о различных исходах. Метформин и другие бигуаниды удлиняютК. Элеганапродолжительность жизни в зависимости от дозы89–91. УвеличениеС. Элеганспродолжительность жизни метформином опосредована ингибированием бактериального метаболизма фолиевой кислоты и метионина, что, в свою очередь, изменяет метаболизм метионина у червей, что приводит к снижению уровня S-аденозилметионина и повышению уровня S-аденозилгомоцистеина.89. Однако метформин, по-видимому, не продлевает жизньД. меланогастер92,93. Действительно, несмотря на сильную активацию AMPK, высокие дозы метформина фактически сокращают продолжительность жизни как самцов, так и самок мух.93, возможно, из-за нарушения гомеостаза кишечной жидкости93. Однако лечение метформином подавляло возрастные фенотипы в стволовых клетках средней кишки кишечника.94а также оказал благотворное влияние на модель ожирения мух.95. Недавнее исследование показало, что лечение метформином вызывает значительное увеличение средней и максимальной продолжительности жизни у обоих полов сверчков.Ахета домашняя96. Было проведено несколько исследований на грызунах, чтобы проверить влияние метформина и других бигуанидов на продолжительность жизни; результаты варьировались в зависимости от генотипа, пола, дозы и продолжительности лечения97. Длительное лечение метформином (100 мг/кг в питьевой воде) увеличивало среднюю продолжительность жизни склонных к раку трансгенных HER-2/neu трансгенных, аутбредных SHR и инбредных 129/Sv самок мышей на 8 процентов (p<0.05), 37.8% (p<0.01), and 4.4% (p<0.05), respectively98–100. Лечение метформином также увеличивало максимальную продолжительность жизни HER-2/neu трансгенных и аутбредных самок мышей SHR на 9% и 10,3% соответственно, в то время как у инбредных самок мышей 129/Sv никакого влияния на максимальную продолжительность жизни не наблюдалось.98–100. И наоборот, лечение инбредных самцов мышей 129/Зв аналогичной дозой метформина фактическиуменьшенныйсредняя продолжительность жизни на 13,4 процента100. Однако лечение метформином (2 мг/мл с питьевой водой) у трансгенных мышей в модели болезни Гентингтона (БХ) увеличивало среднюю продолжительность жизни самцов на 20,1% (p=0,017), но не влияло на выживаемость самок.101. Сообщалось, что лечение метформином (100 мг/кг в питьевой воде) самок беспородных мышей SHR, начатое в возрасте 3 месяцев, вызывало тенденцию к увеличению средней продолжительности жизни.102. Лечение метформином также отсрочивало появление выявляемых опухолей, если оно было начато в молодом или среднем возрасте, но не в пожилом возрасте.102. Неонатальное лечение метформином мышей 129/Sv (100 мг/кг посредством подкожной инъекции) приводило к 20-процентному (p<0.001) increase in male mean lifespan and also slightly increased maximum lifespan by 3.5%103. Однако у женщин средняя и максимальная продолжительность жизни в группах, получавших метформин, снизились на 9,1% и 3,8% соответственно.103. В недавнем исследовании Мартина Монтальвои другие., у самцов мышей C57BL/6, получавших в рационе 0,1% метформина, средняя продолжительность жизни увеличивалась на 5,8 % (p=0,02, тест на выживание Гехана-Бреслоу), в то время как при добавлении 1 % метформин оказался токсичным и сократил среднюю продолжительность жизни на 14,4 процента.104. Однако добавление метформина 0,1% метформина самцам мышей B6C3F1 привело к увеличению средней продолжительности жизни только на 4,2% (p=00,064, Gehan-Breslow).104. Лечение другим бигуанидом, фенформином (2 мг/мышь в 0,2 мл питьевой воды), значительно снижало спонтанное развитие опухолей у самок мышей C3H/Sn и увеличивало среднюю продолжительность жизни на 21% и более (p<0.05)105,106и максимальная продолжительность жизни на 26 процентов105. Оценка влияния метформина на продолжительность жизни мышей консорциумом ITP продолжается, и результаты должны быть доступны в ближайшее время.

У крыс лечение буформином (5 мг/крысу в 1 мл питьевой воды) приводило к незначительному увеличению средней продолжительности жизни самок животных LIO на 7,3%, в то время как фенформин (5 мг/крысу в 1 мл питьевой воды) нет эффекта105. Однако введение как буформина, так и фенформина увеличило максимальную продолжительность жизни самок крыс LIO на 5,5% и 9,8% соответственно.105. Лечение метформином (300 мг/кг/день) не увеличивало ни среднюю, ни максимальную продолжительность жизни самцов крыс F344.107. Однако в том же отчете параллельная группа самцов крыс F344, подвергшихся воздействию DR, также не показала увеличения продолжительности жизни.107, оставляя результаты метформина в этом исследовании несколько неубедительными. С точки зрения механизма лечение метформином было предложено для имитации некоторых эффектов ДР, в частности, за счет повышения активности AMPK, а также активации антиоксидантных реакций, что приводит к уменьшению как накопления окислительного повреждения, так и хронического воспаления.104.

Хотя ни в одном исследовании формально не анализировалось влияние длительного лечения метформином на продолжительность жизни здоровых людей, рандомизированныеклинические испытания метформина показали положительное влияние на здоровье и выживаемость пациентов с избыточным весом/ожирением и СД2, о чем свидетельствует снижение частоты сердечно-сосудистых заболеваний и рака и снижение общей смертности.108–110. Однако в сочетании с производными сульфонилмочевины метформинповысилсяриск смерти, связанной с диабетом, и смертности от всех причин в смешанной группе лиц без избыточной массы тела и лиц с избыточной массой тела/ожирением с СД278,108. В соответствии с этими наблюдениями, недавнее исследование Баннистераи другие.сообщили, что у пациентов с СД2, получавших метформин, выживаемость была выше по сравнению с контрольной группой, не страдающей диабетом, тогда как у пациентов, получавших сульфонилмочевину, выживаемость снижалась.111.

Учитывая относительно многообещающие данные о грызунах, намеки на то, что метформин может подавлять рак и другие возрастные заболевания у людей, а также относительно благоприятный профиль безопасности метформина, в настоящее время существует большой интерес к официальному тестированию способности этого препарата отсрочивать возрастное заболевание. в людях112. Действительно, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) недавно одобрило исследование под названием «Нацеливание на старение с помощью метформина» (TAME) для оценки метформина как препарата против старения. В проекте TAME примут участие около 3000 участников в возрасте от 70 до 80 лет, которые либо уже страдают одним, двумя или всеми тремя заболеваниями: раком, болезнью сердца или когнитивными нарушениями, либо находятся в группе риска их развития. Испытание будет проходить примерно в 15 центрах по всей территории Соединенных Штатов в течение 5–7 лет и обойдется примерно в 50 миллионов долларов.113. Цель исследования — определить, может ли метформин предотвратить возникновение возрастных заболеваний. Это знаменательное испытание будет представлять собой первое испытание потенциального антивозрастного соединения на людях.

Ресвератрол и другие соединения, активирующие сиртуины

Сиртуины относятся к семейству НАД.плюс-зависимые деацетилазы/АДФ-рибозилтрансферазы/деацетилазы, участвующие в регуляции реакции на питательные вещества и многих других аспектах клеточной биологии8. Сверхэкспрессия Sir2, члена-основателя семейства сиртуинов, увеличивает продолжительность репликативной жизни у почкующихся дрожжей.сахаромицеты церевисиаепутем подавления накопления внехромосомных плазмид рДНК, способствуя сегрегации неповрежденного протеома в дочернюю клетку, обеспечивая субтеломерное замалчивание и, возможно, другие механизмы114,115. Некоторые, хотя и не все, исследователи обнаружили, что избыточная экспрессия сиртуинов у червей и мух незначительно увеличивает продолжительность жизни этих организмов.116–123. Интересно, что гомолог Sir2 Sir-2.1 может расширятьсяК. Элеганапродолжительность жизни не зависит от его деацетилазной активности116. Действительно, никотинамид (NAM), продукт активности сиртуина, и его метаболит, 1-метилникотинамид (MNA), способны увеличивать продолжительность жизни червей, потенциально индуцируя временную передачу сигналов АФК.116. У млекопитающих SIRT1 является ближайшим гомологом Sir2; сверхэкспрессия этого белка в головном мозге (но не во всем организме) увеличивает продолжительность жизни124, вероятно, за счет усиления функции гипоталамуса при старении125. Глобальная избыточная экспрессия другого сиртуина, SIRT6, увеличивает продолжительность жизни мышей, в частности, у самцов, по крайней мере частично, за счет подавления рака легких, основной причины смерти самцов использовавшейся группы мышей.126,127. Сверхэкспрессия SIRT2 стабилизирует уровни белка митотической контрольной точки BubR1 у прогероидов.БубР1H/H мышей и увеличивает как среднюю, так и максимальную продолжительность жизни самцов мышей этой линии.128. Отсутствует информация о потенциальных эффектах хронической сверхэкспрессии SIRT2 у животных дикого типа. Накопленные данные свидетельствуют о том, что НАДплюсуровни могут снижаться во время старения, нарушая активность сиртуина, и что способность сверхэкспрессии сиртуина увеличивать продолжительность жизни частично противодействует этому эффекту, поддерживая функцию сиртуина перед лицом уменьшенного НАД.плюспул в старых организмах129.

Ресвератрол и некоторые другие полифенолы первоначально были идентифицированы как активаторы Sir2/SIRT1, увеличивающие среднюю и максимальную продолжительность жизни дрожжей.130. Важно отметить, что ресвератрол является очень неразборчивым препаратом и оказывает функционально важное воздействие на многие клеточные мишени.131. Также сообщалось, что обработка червей и мух ресвератролом (в дозе 100 мкМ для червей и 10–100 мкМ для мух) увеличивает продолжительность жизни в зависимости от наличия функциональных Sir-2.1 и dSir2 соответственно.132. Однако исследование Бассаи другие.утверждали, что лечение ресвератролом (1–1000 мкМ) не оказало существенного влияния надрозофилапродолжительность жизни133. В том же исследовании сообщалось, что лечение ресвератролом в концентрации 100 мкМ вызывало лишь незначительное и спорадическое увеличениеС. Элеганспродолжительность жизни как в WT, так и всэр-2.1мутантных животных, предполагая, что это небольшое увеличениеС. Элеганспродолжительность жизни, вызванная ресвератролом, может бытьСэр-2.1независимый133. Ресвератрол защищает червей от окислительного стресса, радиационного повреждения и амилоидной токсичности.134–136а также индуцирует радиозащиту у мух137. Лечение ресвератролом увеличивает среднюю и максимальную продолжительность жизни медоносной пчелы.138и недолговечные рыбыNothobranchius furzeriиNothobranchius guentheri139–141.

Сообщалось, что ресвератрол и другие соединения, активирующие сиртуины (STAC), аллостерически активируют Sir2/SIRT1.130. Однако другие группы обнаружили, что эти соединения не способны повышать активность SIRT1 по отношению к нативным пептидам.в пробирке142,143. В этом контексте было высказано предположение, что повышенная активность SIRT1, индуцированная ресвератролом, зависит от присутствия ненативного флуорофора, конъюгированного с пептидной последовательностью, первоначально использовавшейся при скрининге активаторов SIRT1.142,143. Однако недавние сообщения показали, что ресвератрол и другие STAC напрямую связываются с SIRT1 и аллостерически усиливают его деацетилазную активность в отношении немеченых пептидных субстратов.144,145. Сообщалось также, что ресвератрол ингибирует каталитическую активность синтетазы тирозил-трансферной РНК (тРНК) человека (TyrRS), что приводит к ее ядерной транслокации и стимуляции НАД.плюс-зависимая активация поли(АДФ-рибозо)полимеразы 1 (PARP1)146. PARP1 играет важную роль как в репарации ДНК, так и в транскрипции.147.

У мышей ресвератрол защищает от некоторых вредных последствий диеты с высоким содержанием жиров и калорий.148–151, существенно снижает рост и развитие нескольких видов рака152–154и задерживает или предотвращает начало AD155,156. Более того, у грызунов и людей ресвератрол защищает как от диабета 1 типа, так и от диабета 2 типа.157,158 и сердечно-сосудистые заболевания159и обладает противовоспалительным160 и противовирусное действие161. Сообщалось, что добавка ресвератрола (либо в количестве {{0}},016–0,1 процента рациона, либо в дозе 25 мг/кг/день) увеличивает продолжительность жизни на моделях ожирения у мышей.148, AD162, HD163и боковой амиотрофический склероз164,165. Лечение ресвератролом (2–8 мг/кг/день) увеличивает продолжительность жизни мышей, получавших ЛПС.166 и снижает смертность, вызванную катехоламинами, у крыс с ожирением (20 мг/кг/день)167. Кроме того, ресвератрол (10 мг/мл, внутрибрюшинная инъекция) продлевает выживаемость в мышиной модели острого повреждения почек, вызванного сепсисом, и восстанавливает почечную микроциркуляцию.168. Введение ресвератрола (18 мг/кг/день с пищей) также улучшает выживаемость в модели гипертонии у крыс.169. Однако важно отметить, что лечение ресвератролом (100–1200 мг/кг пищи) не увеличивает продолжительность жизни у обычных мышей, получающих пищу.50,170,171. Добавка ресвератрола вызывает изменения экспрессии генов в нескольких тканях, которые напоминают изменения, связанные с ограничением калорий у мышей.171,172.

У людей 30-дневной прием ресвератрола (150 мг/день) у мужчин с ожирением вызывал метаболические изменения, включая снижение скорости метаболизма во сне и в состоянии покоя, содержания внутрипеченочных липидов, уровня циркулирующей глюкозы, маркеров воспаления и систолического артериального давления.173. В скелетных мышцах объектов, получавших ресвератрол, наблюдалась повышенная активность AMPK, повышенный уровень SIRT1 и PGC-1 уровень белка и улучшенное митохондриальное дыхание жирных кислот173. Напротив, 12-недельный прием ресвератрола (75 мг/день) у не страдающих ожирением женщин в постменопаузе с нормальной толерантностью к глюкозе не вызывал явных изменений в составе тела, чувствительности к инсулину, скорости метаболизма в покое, липидах плазмы или маркерах воспаления.174. Более того, добавка ресвератрола не влияла на его предполагаемые молекулярные мишени, включая AMPK.СИРТ1, НАМПТ, иПАРГК1Алибо в скелетных мышцах, либо в жировой ткани174.

Важное недавнее исследование Цаяи другие.продемонстрировали нелинейную дозозависимую реакцию на защитные эффекты ресвератрола у людей и мышей.175. При одновременном применении с диетой с высоким содержанием жиров (HFD) низкие дозы ресвератрола (~0,07 мг/кг/день) оказались более эффективными, чем высокие дозы (14 мг/кг/день). в уменьшении числа аденом и уменьшении общей опухолевой массы вАПКминмыши, модель кишечного канцерогенеза. Интересно, что у самок мышей, получавших более низкую дозу ресвератрола, наблюдалась значительно более высокая экспрессия и активация AMPK в слизистой оболочке кишечника, чем у мышей в группе с высокой дозой.175. Соответственно, колоректальные ткани человека подвергались воздействию низких концентраций ресвератрола в пище (от {{0}},01 до 0,1 мкМ).ex vivoпродемонстрировали быструю активацию AMPK и усиление аутофагии при низких концентрациях и менее выраженный эффект или даже отсутствие эффекта при более высоких дозах (от 1 до 10 мкМ)175. Этот необычный эффект может помочь рационализировать противоречивые сообщения об эффективности ресвератрола у людей, и будущие исследования на людях с использованием ресвератрола должны быть разработаны с особым вниманием к дозировке и уровням в сыворотке, а также к тщательной оценке воздействия на предполагаемые молекулярные мишени ресвератрола.

Были синтезированы и другие STAC, которые, как сообщается, улучшают здоровье и продлевают жизнь мышей. Сообщалось, что STAC SRT1720 (100 мг/кг/день) продлевает среднюю продолжительность жизни взрослых самцов мышей C57BL/6J, получавших стандартную диету, на 8,8% (p=0.096) и до 21,7% (p{6}},096). p=0.0193) на HFD без увеличения максимального срока службы в любом контексте176,177. Лечение SRT1720 улучшало физиологические параметры у животных, которых кормили HFD, уменьшая стеатоз печени, повышая чувствительность к инсулину, улучшая двигательную активность, а также индуцируя профиль экспрессии генов, аналогичный тому, который связан со стандартной диетой.176. Добавка SRT1720 ингибировала экспрессию провоспалительных генов в печени и мышцах мышей, получавших стандартную диету, и откладывала начало возрастных метаболических заболеваний.177. Точно так же пищевые добавки (100 мг/кг) с SRT2104, другим синтетическим STAC, увеличивали как среднюю, так и максимальную продолжительность жизни самцов мышей C57BL/6J, получавших обычный корм, на 9,7% (p<0.05) and 4.9% (p<0.001), respectively, and increased insulin sensitivity and motor coordination while reducing inflammation178. Краткосрочное лечение SRT2104 сохраняет костную и мышечную массу в экспериментальной модели атрофии.178. Эти результаты показывают, что ресвератрол и другие STAC могут оказывать благотворное влияние на здоровье, особенно в контексте HFD, и что некоторые STAC могут незначительно увеличивать продолжительность жизни при нормальных условиях питания; однако необходимы дополнительные исследования, чтобы лучше оценить их влияние на продолжительность жизни самок и других линий мышей. В связи с этим в настоящее время существует большой интерес к оценке эффектов НАД.плюспрекурсоры в качестве терапии метаболических заболеваний и кандидаты в антивозрастные препараты129.

Попросить больше:

Электронная почта: wallence.suen@wecistanche.com WhatsApp: плюс 86 15292862950