Влияние старения мезенхимальных стволовых клеток на воспаление
Apr 27, 2023
Продолжительность жизнирезко увеличилось во всем мире за последние несколько десятилетий, и оставаться здоровым дольше, безхроническое заболевание, стала важной проблемой.Хотя понимание старения является большой проблемой, нашапонимание механизмов, лежащих в основедегенерация функций клеток и тканей с возрастоми его вклад вхронические заболевания значительно прогрессировали в течение последнего десятилетия.Поскольку наша иммунная система меняется с возрастом,аномальная активацияиммунных клетокведет кдисбаланс врожденного и адаптивногоиммунитетиразвивается стойкий и мягкий системныйвоспаление. С их уникальнымтерапевтическийхарактеристики, такой какиммуномодуляцияирегенерация тканей, мезенхимальные стволовые клетки (МСК) считаютсямногообещающий источник длялечение аутоиммунных заболеванийили каканантивозрастная терапия. Хотя прямое свидетельство роли MSCвоспаления до конца не изучены,особенности, о которых сообщают в стареющих МСК илипроцесс старенияМСКсвязаны своспаление; ориентированный на нишу MSCперекос кроветворения в сторону миелоидного ростка илионкогенез,продукция провоспалительных цитокинов, иослабление их модулирующего свойстванамакрофаг поляризацияция, который играет центральную роль в развитии воспаления.В этом обзоре исследуется роль стареющих МСК какважный регулятор начала и прогрессирования воспаленияи как эффективная мишень дляантивозрастные стратегии. [БМБОтчеты 2020; 53(2): 65-73]
Нажмите здесь, чтобы узнать больше о Cistanche для антивозрастного лечения
ВВЕДЕНИЕ
и иммуномодулирующей способности. МСК считаются «более безопасным источником» для клеточной терапии с минимальным риском того, что трансплантированные стволовые клетки образуют опухоли и становятся раковыми, однако они обладают ограниченной способностью к самообновлению, как и другие взрослые стволовые клетки. Старение МСК приводит квозрастное снижениепо их количеству и функциям, включая многолинейную дифференцировку, самонаведение, иммунную модуляцию и заживление ран (13).
Для успешной антивозрастной терапии важно выяснить, могут ли на терапевтическую эффективность МСК влиять дисфункции, связанные с процессом старения. Наша группа и другие продемонстрировали относительно ослабленную терапевтическую способность старых МСК на животных моделях, таких как колит или хронические раны (14, 15). Однако современные исследования старения и терапии стволовыми клетками сосредоточены на самом старении стволовых клеток in vitro, так называемом «репликативном старении» (16). В последние годы было подчеркнуто, что старение ниши МСК вызывает спонтанные воспалительные реакции и препятствует эффекту терапии МСК (17). Кроме того, хотя исследования воспаления в основном нацелены на прогнозирование восприимчивости к заболеваниям и успешную омолаживающую терапию, а также на раскрытие секрета процесса старения и связанной с ним дисфункции, меньше известно о том, как МСК связаны с особенностями воспаления. В этом обзоре мы исследовали, как старение МСК, находящихся в организме и связанной с ним микросреде, может усугублять воспаление и препятствовать терапевтическим возможностям новых методов лечения, включая аутотрансплантацию МСК. Поэтому мы стремились обобщить предыдущие результаты и предложить возможные гипотезы о влиянии МСК на воспаление.
КАК СТАРЫЕ МСК УСИЛИВАЮТ воспаление?
Стареющие МСК: еще один источник DAMP
Как врожденная, так и адаптивная иммунная система постоянно развивались, чтобы защитить наш организм от вредных агентов. Эти опасные для жизни стрессоры можно разделить на два разныхкатегории по их происхождению; внешний и внутренний. Микробы, в том числе бактерии, вирусы, грибки и паразиты, и даже ингредиенты, которые мы принимаем в качестве энергии, относятся к внешнимстрессоры. С другой стороны, все виды материалов, создаваемых тканями и клетками в процессе клеточного оборота и метаболизма в живых организмах, в том числе клеточный дебрис, метаболиты, продуктынеполная деградация или неферментативная переработка, называемая молекулярным мусором, являются внутренними факторами (2, 18). Для борьбы с молекулярным мусором и поддержания гомеостаза в организме,было разработано несколько адаптивных стратегий, таких как распознавание PAMP или MAMP (микробно-ассоциированный молекулярный паттерн), которые могут напрямую активировать рецепторы распознавания паттернов (PRR) и нижестоящие воспалительные каскады. По мере старения человека физиологический аппарат становится дряхлым и функционально нарушенным; пожилые люди впоследствиистановятся уязвимыми для таких инфекций, как цитомегаловирус (ЦМВ) или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (23, 31). Напротив, возрастное увеличение продукции DAMPs илиСообщается, что аларминины могут способствовать прогрессированию воспаления.
Известно, что МСК генерируют большее количество внеклеточных везикул (ВВ), включая микровезикулы (МВ; 0.1-1 мм в диаметре) и экзосомы (40-100 нм в диаметре), которыеважные медиаторы межклеточных коммуникаций, чем другие типы клеток (42). МВ, происходящие из клеточных поверхностей, отражают свойства своих родительских клеток и принимают участие в клеточных процессах.физиологии с соседними клетками и их собственными родительскими клетками путем диффузии в соседнее микроокружение. МВ, выделяющиеся из МСК, экспрессируют маркеры CD29, CD44, CD73, CD90,и CD105, которые экспрессируются на поверхности клеток МСК (43) и способствуют регенерации тканей, иммуномодуляции и гемопоэтической поддержке, которые, как известно, являются уникальнымибиологические функции МСК. Важно отметить, что, как показано при старении МСК, МВ, выделяющиеся из стареющих МСК, претерпевают несколько фенотипических изменений, таких как количество секретируемыхМВ от старых МСК значительно увеличились, в то время как средний размер уменьшился (44). Кроме того, высвобождение MV или экзосом увеличилось в стареющих фибробластах человека, опухолевыхклетки (45) и эндотелиальные клетки (46). Клеточный стресс, такой как истощение теломер или повреждение ДНК, вызванное старением или болезнью, может вызывать ап53-зависимое усиление биогенеза клеток.МВ (45). Увеличение МВ в стареющих эндотелиальных клетках, по-видимому, опосредовано активностью Rho киназы, поскольку лечение фасудилом (ингибитором Rho киназы) блокирует образование MV (46). Подобно клеточным продуктам, как описано выше, секреция MV в старых MSC, по-видимому, способствует более частой стимуляции рецепторов клеток врожденного иммунитета. Согласно статье с использованием мультиомного анализа, несколько молекул, опосредованных реакциями DAMP, такими как S100A6, S100A11 и HSP, были значительно увеличены в старых MSC (47). Более того, miRNAs могут быть решающими факторами, опосредующими DAMP-ответ (48). Экспрессия miR-146a (49), которая, как известно, играет важную роль в индукции ассоциированного с возрастом провоспалительного ответа, значительно увеличивается в стареющих MV. Наконец, лечение старыми МК в нормальные МСК вызывает снижение остеогенных генов, включая ALP, RUNX2 и OCN, а также способность к остеогенезу и, следовательно, приводит к ухудшению формирования кости в нише костного мозга (КМ) (44). Ситуация может быть схожа с гемопоэтическими стволовыми клетками (ГСК) старых людей, в которых у пожилых людей или мышей обнаруживается большее количество ГСК, чем у молодых, но с нарушенной функциональностью (50, 51).
Старые МСК секретируют значительное количество провоспалительныхцитокины
Воспаление играет важную роль в защите нашего организма от различных инфекций на протяжении всей жизни, но оно может стать вредным в позднем периоде жизни. Он набирает большое количествопровоспалительных цитокинов в процессе воспаления (52). Стареющие клетки обычно обладают характерным свойством секретировать огромное количество цитокинов и хемокинов.называемый SASP, который нарушает необходимые клеточные процессы, такие как пролиферация, миграция, дифференцировка и ремоделирование тканей, и, следовательно, запускает начало летального исхода.дегенеративные заболевания, включая рак (53). В аналогичном контексте стареющие МСК чрезмерно выделяют секретом, включая ИЛ-6, ИЛ-8, интерферон-гамма (ИФН-), хемоаттрактантный белок моноцитов (МСР)-1 и матриксные металлопротеиназы. (ММП2, ТИМП2). Системный воспалительный ответ, вызванный этими секреторными молекулами, снижает иммуномодулирующую функцию МСК и способствует прогрессированию рака (54, 55). Как мы уже обсуждали, секретируемые субклеточные органеллы, такие как экзосомы или MV, играют решающую роль в секреции SASP в MSCs (43). Во время старения МСК демонстрируют стойкое увеличение активации передачи сигналов TLR, которая опосредует избыточную продукцию провоспалительных цитокинов (56). Кроме того, зависящее от возраста увеличение адипогенеза может быть возможным фактором для SASP посредством активации рецептора гамма-2, активируемого пролифератором пероксисом, и белка, связывающего CCAAT/энхансер, а жировая ткань действует как резервуар для цитокинов (57, 58).
Среди цитокинов плейотропный цитокин, IL-6, с самого начала находился в центре внимания исследователей воспаления. Хотя уровень ИЛ-6 в плазме молодых
люди остаются низкими или не обнаруживаемыми, он заметно увеличивается с возрастом людей. Интересно, что даже в сыворотке здоровых долгожителей IL-6 показывает более высокий уровень, чем у молодых людей. Повышенный уровень IL-6 в сыворотке пожилых людей связан с нарушением физических способностей, когнитивной дисфункцией, возникновением рака и прогрессированием общих дегенеративных заболеваний (52). Растущее количество данных доказывает, что МСК агрессивно секретируют IL-6 с возрастом, что является результатом накопленного генетического повреждения и активации другими цитокинами, такими как TNF- и IFN- (59). Сообщалось, что усиленная секреция IL-6 способствует пролиферации и миграции раковых клеток (60) и нарушает гомеостаз HSC и гемопоэтических клеток-предшественников (HPC) (61). Более того, провоспалительные цитокины ускоряют секрецию других цитокинов МСК. Хорошо известно, что примирование цитокинами, в частности IFN- и TNF, улучшает выработку синтазы оксида азота (NOS) или PGE2 в МСК (62). Кроме того, G-CSF подавляет секрецию CXCL12 из BM-MSC и высвобождает HSC для популяции (63).
Старые МСК способствуют изменению поляризации макрофагов.
Воспаление ниши BM ускоряет асимметричную дифференцировку клеток крови
Функционально нарушенный гемопоэз является отличительной чертой процесса старения, как и значительно сниженная способность к самообновлению ГСК (71). Следует отметить, что гемопоэтические изменения с возрастом тесно связаны с воспалением, которое включает угнетение как адаптивной, так и врожденной иммунной системы, уязвимость к инфекциям, спонтанное развитие аутоиммунных заболеваний и злокачественных новообразований кроветворной системы (72).Кроме того, на характер кроветворения и последующий состав зрелых клеток крови в большом круге кровообращения значительное влияние оказывают возрастные изменения. Прежде всего, появляется все больше доказательств того, что количество миелоидных клеток увеличивается, но их реальная функциональность затруднена (5). Например, фагоцитарная активность макрофагов снижается даже в присутствии раздражителей, и часто выявляется нарушение регуляции провоспалительного (классического) типа макрофагов (73, 74). В аналогичном контексте трансплантация старых HSC показала смещенную клональную экспансию в сторону миелоидной линии, указывая на ассоциированный с возрастом автономный паттерн дифференцировки HSC (75). Количество наивных В-клеток снижается, а разнообразие репертуара В-клеток также снижается, что сопровождается нарушением аффинности антител и даже выработкой аутоантител (76). Кроме того, соотношение CD4 и 8 Т-клеток постепенно увеличивается с возрастом (77). Ниша HSC, включая MSCs и эндотелиальные клетки (ECs), играет решающую роль в гомеостазе HSCs, поддерживая микроокружение в BM (78). По мере прогрессирования процесса старения МСК не могут поддерживать свои функциональные и регенеративные способности и иногда способствуют воспалению и прогрессированию рака. Недавние исследования показали, что неэффективный гемопоэз, вызванный аберрантным перекрестным взаимодействием между ГСК и МСК, вызванным первичным изменением МСК, может привести к миелодиспластическому синдрому (МДС) (79), который поддерживает ниш-ориентированный онкогенез в кроветворной системе. Очевидно, что клеточное старение помогает МСК эксцентрически дифференцироваться в сторону адипоцитов (80, 81). Предполагается, что предвзятый адипогенез в старческом BM усугубляет восстановление кроветворения, состав внеклеточного матрикса, формирование кости и последующее заживление переломов (82, 83). Поскольку дифференцированные адипоциты, как сообщается, прерывают лимфопоэз (84), возрастной адипогенез может проявлять повышенную склонность к дифференцировке в сторону миелоидного, а не лимфоидного ростка, что может быть еще одной причиной злокачественных новообразований кроветворной системы, включая МДС. Эта гипотеза может быть дополнительно подтверждена результатами предыдущих исследований, согласно которым молодые HSCs, трансплантированные в старую BM, показали долговременную репопуляцию, связанную с миелоидами (85).
Мутации, связанные с возрастом, препятствуют функционированию ниши МСК
Соматические генетические мутации в гене дополнительного пола, подобно гребенке 1 (ASXL1), являются другими факторами риска, способствующими нарушению регуляции клонального миелопоэза, который часто мутирует у пациентов с МДС ({3}} процентов) и ОМЛ (10-15 процентов). ) (93). Белки ASXL1 контролируют репрессию транскрипции путем рекрутирования polycomb репрессивного комплекса 2 (PRC2) на промоторы с последующим увеличением метилирования H3K27 для инактивации генов (94). Фактически, у мышей с мутацией Asxl1 наблюдалось спонтанное развитие периферической лейкопении и диспластических миелоидных клеток в костном мозге, а анализы ex vivo выявили различные патогенетические признаки МДС, включая аберрантную миелоидную дифференцировку со значительным увеличением гранулоцитарной и моноцитарной клеточной фракции и значительную остановку роста Пул HSC, опосредованный апоптозом и остановкой клеточного цикла. В дополнение к кроветворению у мышей наблюдалось нарушение развития размеров тела и массы тела (95). Хорошо известно, что делеция гена эпигенетического модулятора ASXL1 в миелоидных клетках приводит к активизации остеокластогенеза в ассоциации с уменьшением H3K27me3 посредством ингибирования, что свидетельствует об уменьшении костной массы и последующем нарушении функции ниши BM (94).
Попросить больше:
Электронная почта: wallence.suen@wecistanche.com WhatsApp: плюс 86 15292862950
