От структурной и (Dys)функции АТФ-синтазы к дефициту при возрастных заболеваниях Па

Абстрактный:

АТФ-синтаза представляет собой комплекс внутренней мембраны митохондрий, функция которого важна для биоэнергетики клетки, она отвечает за преобразование АДФ в АТФ и играет роль в организации морфологии митохондриальных крист.

В последние годы все больше исследований показывают, что существует тесная связь между комплексом внутренней мембраны митохондрий и памятью. Комплекс внутренней мембраны митохондрий представляет собой комплекс, состоящий из множества белков, расположенных на внутренней мембране митохондрий. Он в основном отвечает за регулирование таких процессов, как энергетический обмен и гибель клеток в клетках. Память относится к способности человеческого мозга учиться, запоминать и сохранять внешние раздражители, опыт и вещи. Хотя эти два явления кажутся не связанными между собой, недавние исследования показали, что комплекс внутренней мембраны митохондрий неразрывно связан с памятью.

Во-первых, комплекс внутренней мембраны митохондрий играет решающую роль в энергообеспечении клеток мозга. Когда человеческое тело находится в состоянии мышления, обучения и памяти высокого уровня, мозгу требуется большое количество энергии для поддержания нормальной деятельности. Комплекс внутренней мембраны митохондрий может повышать уровень энергии в клетках, регулируя метаболизм глюкозы в митохондриях, позволяя мозгу нормально работать в условиях высокой интенсивности мышления и памяти.

Во-вторых, комплекс внутренней мембраны митохондрий также может влиять на память, регулируя синтез АТФ. АТФ — это внутриклеточная энергетическая молекула, которая играет жизненно важную роль в нормальном функционировании клеток. Комплекс внутренней митохондриальной мембраны регулирует синтез и уровень АТФ, поэтому он может влиять на память людей, разумно регулируя уровень АТФ в клетке. Некоторые связанные исследования также показали, что когда уровень АТФ в клетках высок, способности человека к обучению и памяти значительно улучшаются.

Наконец, комплексы внутренней мембраны митохондрий также могут влиять на процесс гибели клеток головного мозга. Когда клетки мозга по разным причинам находятся под большим давлением выживания, легко может произойти процесс смерти. Комплекс внутренней мембраны митохондрий может защищать выживание клеток головного мозга, регулируя такие механизмы, как апоптоз и аутофагия, тем самым поддерживая память людей.

Таким образом, приведенные выше исследования свидетельствуют о неразрывной связи между комплексами внутренней мембраны митохондрий и памятью. Правильно регулируя функцию комплекса внутренней мембраны митохондрий, люди могут улучшить свою память, тем самым повышая эффективность обучения и работы, а также ведя лучшую жизнь. Видно, что нам необходимо улучшить память, а цистанхе пустынный может значительно улучшить память, потому что цистанхе пустынный — это традиционное китайское лекарственное средство, обладающее множеством уникальных эффектов, одним из которых является улучшение памяти. Эффективность Cistanche Deserticola обусловлена ​​множеством содержащихся в нем активных ингредиентов, включая дубильную кислоту, полисахариды, флавоноидные гликозиды и т. д. Эти ингредиенты могут способствовать здоровью мозга различными путями.

Нажмите «Узнай 10 способов улучшить память»

Фермент состоит из 18 белковых субъединиц, 16 кодируемых ядерной ДНК (нДНК) и двух кодируемых митохондриальной ДНК (мтДНК), организованных в два домена: FO и F1. Патогенетические варианты генов, кодирующих структурные субъединицы или факторы сборки, ответственны за смертельные заболевания человека.

Новые данные также подчеркивают роль нейродегенеративных заболеваний АТФ-синтазы, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, и заболеваний двигательных нейронов, таких как боковой амиотрофический склероз.

Посттрансляционная модификация, эпигенетическая модуляция экспрессии генов АТФ и уровня белка, а также механизма митохондриальной переходной поры считаются ответственными за гибель нейрональных клеток in vivo и на моделях нейродегенеративных заболеваний in vitro. В этом обзоре мы исследуем сборку и функционирование АТФ-синтазы в физиологических и патологических условиях, ссылаясь на недавние крио-ЭМ исследования и изучая модели заболеваний человека.

Ключевые слова: митохондрии; АТФ-синтаза; гибель клеток; нейродегенеративные заболевания.

1. Введение

Выживание клеток зависит от производства энергии в форме молекул АТФ (аденозинтрифосфата), универсальной энергетической валюты для всех живых организмов. Митохондрии, известные как клеточная электростанция, представляют собой органеллы клетки, производящие энергию [1].

Уникальными характеристиками является наличие ДНК (мтДНК), унаследованной исключительно от матери. Двойной контроль как ядра (нДНК), так и мтДНК отвечает за кодирование около 1500 белков, играющих роль в функции и поддержании митохондрий.

АТФ-синтаза (EC 3.6.1.34), также известная как комплекс V, состоит из 18 белковых субъединиц, 16 кодируемых нДНК и двух кодируемых мтДНК. Основная функция — преобразование АДФ в АТФ благодаря протонному градиенту, генерируемому комплексами I–IV и активирующему роторный механизм. Будучи незаменимой в аэробных клетках, основная структура и каталитические механизмы АТФ-синтазы высоко консервативны у разных видов, от бактерий до эукариот [2,3].

Более того, фермент участвует в морфологии митохондрий, способствуя образованию крист внутренней мембраны, что приводит к включению в мембрану «сверхкомплектных» субъединиц [4].

АТФ-синтаза является ключевым участником биоэнергетического механизма клетки [5], подчеркивая выдающуюся особенность «фермента жизни». В противном случае митохондриальная дисфункция может возникнуть в результате молекулярного переключения функции АТФ-синтазы, происходящего при «сверхштатной» модификации субъединицы путем стимуляции различных форм регулируемой гибели клеток [6].

Физио(патологический) феномен может включать Са2+-зависимый переход проницаемости внутренней мембраны митохондрий на ионы и растворенные вещества с молекулярной массой примерно до 1,5 кДа [7–9]. Фактические данные подчеркивают роль этого удивительного ферментного комплекса как ключевого молекулярного и ферментативного переключателя между жизнью и смертью клеток и повышают его привлекательность в качестве фармакологической мишени и разработки лекарств [10].

Однако митохондрии могут принимать участие как в процессе развития, так и в процессе гибели клеток, особенности которого зависят от явления, формирующего канал с высокой проводимостью, известный как переходная пора митохондриальной проницаемости (mPTP) [11]. Увеличение численности пожилого населения в современном мире общество стало проблемой с точки зрения социально-экономического бремени из-за более высокой заболеваемости возрастными нейродегенеративными заболеваниями.

Поэтому разработка новых стратегий, направленных на эти патологические особенности, является актуальной темой. Плохой энергетический гомеостаз, связанный с митохондриальной дисфункцией, возникает из-за нарушенной или дефектной системы передачи энергии, что представляет собой основное биохимическое повреждение при различных генетических и нервно-психических заболеваниях [12].

При некоторых нейродегенеративных заболеваниях агрегация белков и дисфункция митохондрий являются двумя патогенными процессами, ответственными за возникновение возрастных заболеваний. Действительно, структурные и функциональные дефекты митохондрий связаны с нарушением митохондриальной динамики, приводящим к нейродегенерации и старению, болезни Альцгеймера (БА), болезни Паркинсона. (БП), боковой амиотрофический склероз (БАС) и болезнь Хантингтона (БГ).

Ингибирование чрезмерного деления снижает путь гибели клеток, вызванный митохондриальной дисфункцией [13]. Таким образом, морфология митохондрий тесно связана со старением, обнаруживая глубокие возрастные изменения в архитектуре мембран.

АТФ-синтаза участвует в формировании морфологии митохондриальных крист [4]. Димеры АТФ-синтазы располагаются длинными рядами на кончиках крист вместе с комплексом MICOS (место контакта митохондрий и система организации крист) в местах соединения крист и взаимодействуют, оказывая противоположное влияние на кривизну мембраны морфологии крист [14].

Ремоделирование мембраны, вызванное разборкой супрамолекулярной организации АТФ-синтазы, напоминает внутримембранную везикуляцию старых митохондрий. По всей вероятности, кристы укорачиваются и схлопываются в результате диссоциации димеров АТФ-синтазы, что уменьшает кривизну выпуклой мембраны внутренней митохондриальной мембраны (ВММ).

Возрастное снижение биоэнергетики, окислительно-восстановительного гомеостаза и кальциевой емкости митохондрий способствует ускорению патогенеза. Действительно, недостаточность организации потока энергии в клетках лежит в основе биологической сложности заболеваний при старении [15].

2. Структура и функции АТФ-синтазы.

АТФ-синтаза представляет собой повсеместно распространенный олигомерный комплекс, расположенный в передающих энергию мембранах митохондрий, хлоропластов и бактерий [16]. Трансмембранная протондвижущая сила (∆p) используется АТФ-синтазой в качестве источника энергии.

∆p приводит в действие механический вращательный механизм с помощью встроенной в мембрану части фермента (FO), связанной с хемомеханическим синтезом АТФ из АДФ и Pi на гидрофильной части F1 (рис. 1). Более того, ∆p, генерируемый окислением субстрата во время митохондриального дыхания, рассеивается с помощью FO с созданием крутящего момента ротора, что позволяет использовать механизм кооперативного связывания АТФ с изменением каталитических центров во время продукции АТФ [17]. И наоборот, во время гидролиза АТФ фермент работает наоборот как H+-насос и повторно заряжает IMM.

Этот бифункциональный механизм передачи энергии АТФ-синтазы уникален для биологических систем [18]. Мембранный ротор состоит из С-образного кольца из восьми идентичных спиральных шпилек, находящихся в тесном контакте с субъединицей.

Стехиометрия c-кольца зависит от вида и тесно связана с биоэнергетическими затратами митохондрий [2,3].

Каждая c-субъединица имеет сайт связывания H+-, определяемый консервативной ацидоцидной цепью (Glu58 у млекопитающих) на C-концевой спирали в середине IMM, которая чувствительна к дициклогексилкарбодиимиду и необходима для синтеза или гидролиза АТФ.

Транслокация H+ происходит между двумя водными полуканалами в субъединице [19], асимметричное расположение которых диктует два противоположных направления вращения при синтезе и гидролизе АТФ [20]. Вращение c-кольца передается непосредственно домену F1 асимметричным центральным стеблем (состоящим из субъединиц , δ и ε), прикрепленным «ножкой» к c-кольцу. Субъединица центрального стебля проходит вдоль центральной оси домена F1, который содержит три некаталитические и три каталитические субъединицы, чередующиеся в гексамерной ( )3 структуре вокруг центрального стебля (рис. 1).

Каталитические центры расположены на субъединицах на границе раздела с субъединицами. Каждая субъединица катализирует реакцию синтеза или гидролиза, обусловленную потенциалом фосфорилирования ∆p или АТФ соответственно. В процессе синтеза вращение вида ротора со стороны матрицы происходит против часовой стрелки. И наоборот, вращение ротора по часовой стрелке способствует гидролизу АТФ.

Каждая субъединица превращает молекулу АТФ в полный оборот (360◦). Следовательно, АТФ-синтаза производит или гидролизует три молекулы АТФ за цикл. Этот механизм координат представляет собой молекулярное событие «Великолепной Молекулярной Машины», поддерживаемое механизмом кооперативного изменения связывания структуры ( )3 [21]. Действительно, каталитические сайты могут принимать три различные конформации, характеризующиеся разным сродством к адениннуклеотиду.

TP, DP и E имеют три связанных нуклеотида состояния: первое имеет АТФ или аналоги АТФ в каталитическом сайте, второе имеет АТФ или АДФ, а третье не имеет связанного нуклеотида. Сродство к адениновому нуклеотиду снижается в отсутствие АТФ и допускает «закрытую» конформацию с состояниями TP, DP или «открытое» состояние с E. Кинетика фермента каталитических сайтов требует координации нуклеотидов с незаменимым кофактором Mg{{1} } [22], что способствует асимметрии каталитического сайта, вызывая различное сродство к АТФ [23].

Напротив, все субъединицы, связанные с молекулой АТФ, координируются с кофактором Mg2+ и не подвергаются химической трансформации. MgATP, связанный с некаталитическими сайтами, играет важную роль, предотвращая отсоединение АДФ от этих сайтов. В частности, гидролиз АТФ формирует состояние E, загруженное АДФ в «полузакрытой» конформации, которое может ингибировать АТФ-синтазу в отсутствие MgATP в некаталитических сайтах [24]. Недавно Pinke et al. выявили крио-ЭМ структуру АТФ-синтазы с природным кофактором Mg2+, замещенным в каталитических сайтах на Ca2+ [25].

АТФ-синтаза, активируемая Ca2+ в качестве кофактора, поддерживает только монофункциональную активность гидролиза АТФ, тогда как синтез АТФ невозможен. В субмитохондриальных частицах «наизнанку-наружу» гидролиз АТФ в присутствии Са2+ определяет негашение акридиновой флуоресценции [26]. И наоборот, активность АТФазы модулируется ∆p [27]. Из-за этих противоположных результатов обсуждается Са2+-зависимый гидролиз АТФ, связанный с насосной активностью H+, даже если сохраняется однонаправленный ротационный катализ [28].

Однако патофизиологическую роль Ca2+-поддерживаемого гидролиза АТФ следует исследовать не в активности АТФ-синтазы, (не)связанной с Н+-транслокацией, а в индукции конформационных изменений, приводящих к образованию мПТФ [29]. Важно отметить, что статическая структура, периферийная по отношению к центральному ротору, которая охватывает всю длину АТФ-синтазы, действует как статор, предотвращая вращательный момент ( )3 со стороны центрального стебля.

Периферический стебель (PS) обеспечивает механизм передачи энергии фермента с ферментативной активностью гидрофильного домена F1, связанной с транслокацией H + в гидрофобном домене FO [22,30]. PS состоит из гидрофильных и гидрофобных субъединиц. Первыми из них являются белок, придающий чувствительность к олигомицину (OSCP), F6, растворимая часть субъединиц b и d, связанная с гексамерной структурой ( )3 домена F1, тогда как гидрофобная часть субъединиц b и A6L образует встроенную часть в IMM. ПС (рис. 1).

Однако предотвращение холостого вращения глобулярной каталитической структуры домена F1 с ротором позволяется за счет использования упругого свойства PS. Междоменное шарнирное движение OSCP может способствовать гибкому соединению F1 и FO [31].

For more information:1950477648nn@gmail.com