Роль подсемейства убиквитин-лигаз HECT E3 подсемейства NEDD4 в нейроразвитии и нейродегенерации. Часть 3

Окислительный стресс и активация апоптотических путей участвуют в патофизиологии многих нейродегенеративных заболеваний.

Взаимосвязь между окислительным стрессом и памятью привлекла широкое внимание ученых. Окислительный стресс – неизбежное физиологическое явление в живых организмах. Это вызвано чрезмерным производством свободных радикалов, ионов кислорода и других окислительных веществ в организме, что приводит к дисбалансу окислительно-восстановительного состояния внутри организма, тем самым вызывая окислительное повреждение биологических макромолекул, клеточных мембран и т. д. В конечном итоге это приводит к окислительному повреждению биологических макромолекул, клеточных мембран и т. д. Может нарушать различные физиологические функции, включая память. Однако последние исследования показывают, что соответствующий окислительный стресс оказывает хорошее влияние на улучшение памяти.

Во-первых, окислительный стресс может активировать механизм антиоксидантной защиты в клетках головного мозга, способствовать их метаболизму и повысить жизнеспособность и адаптируемость нервных клеток.

Во-вторых, умеренный окислительный стресс также может способствовать синтезу полезных веществ в клетках мозга и улучшать связь и стабильность нервных клеток. Например, непрерывный синтез полезных веществ, таких как антиоксидантные ферменты и белки теплового шока, улучшит способность нейронов к самовосстановлению, тем самым улучшая функции обучения и памяти.

Наконец, окислительный стресс может также активировать некоторые гены, связанные с выживанием и дифференцировкой клеток, способствовать регенерации и обновлению клеток и, таким образом, принести большую пользу для улучшения когнитивных способностей и памяти.

Короче говоря, умеренный окислительный стресс может помочь улучшить когнитивные способности и способности к памяти, и его следует воспринимать серьезно и использовать рационально. Однако следует подчеркнуть, что чрезмерный окислительный стресс вреден для здоровья. Поэтому вам следует потреблять больше антиоксидантов в своем ежедневном рационе, одновременно уделяя внимание снижению возникновения хронических заболеваний и поддержанию здорового образа жизни. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку Cistanche Deserticola также может регулировать баланс нейротрансмиттеров, например, повышая уровень ацетилхолина и факторов роста. Эти вещества очень важны для памяти и обучения. Кроме того, Cistanche Deserticola также может улучшить кровоток и способствовать доставке кислорода, что может гарантировать, что мозг получает достаточное количество питательных веществ и энергии, тем самым повышая жизнеспособность и выносливость мозга.

Нажмите «Знайте добавки для улучшения памяти»

Окислительный стресс приводит к образованию реактивных радикалов кислорода (АФК), которые запускают экспрессию проапоптотических факторов. Болезнь Альцгеймера (БА), БП и БАС связаны с нарушением передачи сигналов инсулина/инсулинового фактора роста (IGF)-1 [105].

Деградация IGF-1 опосредуется убиквитин-протеасомной системой (UPS), и NEDD4-1 играет ключевую роль в этом процессе. NEDD4-1 активируется различными нейротоксинами, которые вызывают окислительный стресс в нейронах, что приводит к деградации IGF-1 под действием UPS. Повышенная экспрессия NEDD4-1 была обнаружена в тканях головного мозга пациентов с БА, БП и ГБ, а также в тканях спинного мозга пациентов с БАС и мутантных мышей SOD1.

Понижение регуляции/инактивация NEDD4-1 спасло нейроны от гибели, вызванной токсичностью цинка [106]. NEDD4-1 также связан с другими белками, которые особенно важны для регуляции клеточного ответа на стресс (HSF-1) и апоптоза (NDFIP1).

Фактор транскрипции теплового шока-1 (HSF-1) — это главный фактор транскрипции стресса, который активирует ген, кодирующий шапероны и антиапоптотические белки. Считается, что его нарушение регуляции связано с нейродегенерацией, особенно синуклеинопатией. В условиях протеотоксического стресса, вызванного -синуклеином, NEDD4-1 представляет собой лигазу E3 в нейронах, которая убиквитинирует HSF-1 для дальнейшей деградации протеасомой.

Аберрантная деградация HSF-1 с участием NEDD4-1 может быть важным молекулярным ключевым механизмом, лежащим в основе -синуклеинопатии и обширной нейродегенерации [107]. NEDD4-1 также взаимодействует с NDFIP1 (белком, взаимодействующим с семейством NEDD4), трансмембранным белком, играющим защитную роль в клеточной модели БП, помогая уменьшить апоптоз и улучшить выживаемость клеток. Это связывание приводит к усилению экспрессии NDFIP1 [108].

Потеря NEDD4-1 была связана с повышением уровня RTP801, проапоптотического белка, достаточного и необходимого для индукции гибели нейронов на клеточных и животных моделях БП [109]. SMURF1 и SMURF2 представляют собой другие лигазы HECT E3, связанные с путями апоптоза.

SMURF1 был описан как белок, ассоциированный с тельцами Хирано (HB) [110]. ГБ впервые наблюдался у больных БАС и БП, а затем при АД. SMURF1 активируется провоспалительными цитокинами, играющими роль в апоптозе при повреждении ЦНС [111].

Также было показано, что он ингибирует p53-опосредованный апоптоз за счет стабилизации комплекса MDM2-MDMX, который убиквитинирует p53, что приводит к его деградации [51]. SMURF2 был описан как негативный регулятор передачи сигналов TGF, основной участник регуляции апоптоза.

Лечение карбаматным пестицидом карбофураном приводит к нейродегенерации за счет усиления передачи сигналов TGF со значительным подавлением SMURF2 [112]. Передача сигналов TGF увеличивается, особенно у пациентов с БА, БП и БАС [113].

Другим важным фактором апоптоза является белок p53. p53-опосредованный апоптоз непосредственно вовлечен в процессы, ведущие к нейродегенерации. Интересно, что HECT E3 NEDL1 усиливает p53-опосредованный апоптоз [114].

Глутамат является наиболее распространенным возбуждающим нейромедиатором в центральной нервной системе. При БА снижение когнитивных функций обусловлено синаптическим нарушением, вызванным расщеплением белка-предшественника теамилоида на патогенный пептид амилоид-(А) [115]. А уменьшает подтип ионотропного глутаматного рецептора AMPA-R на мембране.

Точные молекулярные механизмы, приводящие к этому снижению, остаются неясными; однако в культивируемых нейронах с А-индуцированной синаптической дисфункцией была выявлена ​​роль убиквитинирования, опосредованного NEDD4-1на AMPA-R.

Известно, что NEDD4-1 нацелен на AMPA-R, и A способствует его рекрутированию, тем самым увеличивая убиквитинирование и деградацию синаптических рецепторов [116]. HECT E3 NEDD4-2 участвует в убиквитинировании и деградации BEST1( бестрофин-1), активируемый кальцием хлоридный канал, экспрессируемый на поверхности нейронов и астроцитов [117].

BEST1 участвует в высвобождении глутамата и ГАМК, что связано с модуляцией возбудимости нейронов и синаптической передачи при патологических состояниях, таких как нейровоспаление и нейродегенерация.

Другая связь широко описана между глутаматом и нейродегенеративными заболеваниями: эксайтотоксичность глутамата. Избыток глутамата в синапсах токсичен и связан с AD, ALS и HD. Дисфункциональные транспортеры глутамата способствуют этой эксайтотоксичности [118].

HECT E3 NEDD4-2может опосредовать убиквитинирование переносчиков глутамата in vitro и in vivo на моделях БП [119]. В астроцитах, обработанных MPP+ (1-метил-4-фенилпиридиний), уровни убиквитинированных (Ub) переносчиков глутамата GLT-1 повышаются, тогда как уровни не-Ub GLT-1 снижаются.

Это устраняется нокдауном NEDD4-2, опосредованным siRNA. Аналогичные результаты были получены на мышиной модели БП MPTP (1-метил-4-фенил-1,2,2,6-тетрагидропиридин). Нокдаун NEDD4-2 в этой мышиной модели привело к улучшению двигательных расстройств [120].

6. Выводы и перспективы на будущее

Путь убиквитина является основным фактором регуляции белкового гомеостаза и активности многих белков. Нарушение регуляции этого пути, состоящего из многих ферментов, особенно лигазы E3, приводит к дефектам в развитии и функционировании нейронов, вызывая заболевания нервной системы или нейродегенеративные заболевания (рис. 3).

В этой работе мы представили первый обзор функций и регуляции конкретного подсемейства E3-лигаз с высокой экспрессией в мозге, подсемейства NEDD4 убиквитинлигаз E3 HECT. Это наиболее охарактеризованная подгруппа из 28 ферментов типа HECT [121].

Девять членов этого подсемейства NEDD4 были высококонсервативными в ходе эволюции у млекопитающих, а также у немлекопитающих, таких как Caenorhabditis elegans или Drosophila. Белки, имеющие те же структуры и домены, что и белки NEDD4, обнаружены у дрожжей Saccharomyces cerevisiae и Schizosaccharomyces pombe [17].

Известно, что ферменты Е3 подсемейства NEDD4 высоко экспрессируются в ЦНС.

Недавние исследования показывают, что они играют разнообразную и важную роль в развитии и функционировании нейронов. Они также участвуют в клеточных процессах, участвующих в регуляции выживания клеток и запрограммированной гибели клеток (рис. 3).

Генетические исследования показали, что некоторые гены, кодирующие эти ферменты, мутируют при определенных заболеваниях нервного развития и нейродегенеративных заболеваниях. Весьма вероятно, что дальнейшие генетические исследования с использованием секвенирования нового поколения на больших группах пациентов покажут участие этого семейства E3 в других патологиях ЦНС. Известно, что нейродегенеративные заболевания являются возрастными заболеваниями.

Возраст может привести к изменению концентрации и активности ферментов убиквитинового пути. Изменения активности могут быть вызваны посттрансляционными модификациями (ПТМ), такими как дезамидирование.

Действительно, считается, что деамидирование является молекулярными часами оборота белка и может приводить к денатурации или агрегации белков [122]. Эффект дезамидирования убиквитинлигаз семейства NEDD4 должен быть, как и фосфорилирование, серьезно изучен.

Изменение их концентрации или активности может повлиять на клеточные процессы и привести к нейродегенерации. Как было показано ранее, механизмы регуляции NEDD4 весьма разнообразны. Это открывает интересные возможности для разработки терапевтических средств, которые позволили бы модулировать (блокировать, уменьшать или усиливать) их действие.

Мы могли бы нацелиться на белковые домены регуляции ферментативной активности, такие как ферментативный домен HECT и домен взаимодействия с лигандами. Некоторые молекулы уже разработаны для воздействия на белки NEDD4, например противораковый препарат бортезомиб, который взаимодействует с несколькими белками подсемейства NEDD4 [123].

Кломипрамин, препарат, используемый для лечения депрессии, специфически блокирует каталитическую активность HECT NEDD4 ITCH [124]. Подсемейство NEDD4 представляет большой интерес для тех, кто интересуется физиологическими и патофизиологическими процессами в ЦНС.

Учитывая разнообразие и важность функций, выполняемых белками этого подсемейства в нейронах, а также возможность разработки терапевтических средств, специально нацеленных на них, необходимы дальнейшие исследования именно этих лигаз.

Вклад автора: концептуализация, SH, PV и CRA; методология, SH, PV и CRA; валидация, SH, PV и CRA; подготовка письменно-оригинала, SH, PV, SM, CV-D., DL, FL,PC, HB и CRA; написание-рецензирование и редактирование, SH, PV, MJ, SM, CV-D., DL, FL, PC, HBand CRA; надзор, PV и CRA; администрирование проекта, PV и CRA; приобретение финансирования, PV и CRA. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование: Данное исследование не получило внешнего финансирования.

Заявление Институционального наблюдательного совета: Неприменимо.

Заявление об информированном согласии: Не применимо.

Заявление о доступности данных: Не применимо.

Благодарности: Это исследование было поддержано Университетом Тура Inserm и фондом ARSLA, Франция. SH благодарит Региональный центр Валь де Луар за финансовую поддержку (стипендия).

Конфликты интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Рекомендации

1. Гилберт, С.Л.; Добинс, ВБ; Лан, Б.Т. Генетические связи между развитием мозга и эволюцией мозга. Нат. Преподобный Жене. 2005,6, 581–590. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

2. Упадхьяй, А.; Джоши, В.; Аманулла, А.; Мишра, Р.; Арора, Н.; Прасад, А.; Мишра, А. E3 Нейробиологические механизмы убиквитин-лигаз: от развития к дегенерации. Передний. Мол. Нейроски. 2017, 10, 151. [CrossRef] [PubMed]

3. Хипп, MS; Кастури, П.; Хартл, Ф.У. Сеть протеостаза и ее снижение с возрастом. Нат. Преподобный мол. Клеточная Биол. 2019, 20, 421–435. [CrossRef] [PubMed]

4. Рамоцкий, М.Б.; Зогби, Х.Ю. Нарушение нейронального гомеостаза приводит к распространенным нейропсихиатрическим фенотипам. Природа 2008, 455, 912–918. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

5. Ван, К.; Донг, К.; Ван, Ю.; Пэн, Г.; Песня, Х.; Ю, Ю.; Шен, П.; Cui, X. Интеграция экспрессии HECW1 в клинические показатели демонстрирует высокую точность при оценке прогноза пациентов со светлоклеточной почечно-клеточной карциномой. BMC Cancer 2021, 21, 890. [CrossRef]

6. Сватек, КН; Командер, Д. Модификации убиквитина. Сотовые Рез. 2016, 26, 399–422. [Перекрестная ссылка]

7. Квон, Ю.Т.; Чехановер, А. Убиквитиновый код в системе убиквитин-протеасома и аутофагия. Тенденции биохимии. наук. 2017, 42, 873–886. [Перекрестная ссылка]

For more information:1950477648nn@gmail.com