Фукоксантин ингибирует воспалительную реакцию, вызванную радиацией

Контактное лицо: Одри Хуaudrey.hu@wecistanche.com

Часть Ⅱ: Фукоксантин изменяет путь апелина-13/APJ в некоторых органах облученных мышей

Нермин М. Эль Бакари, Нура Магди Табет и др.

ОБСУЖДЕНИЕ

Основное внимание в настоящем исследовании уделялосьфукоксантин(FX), благодаря своим биологически активным свойствам; мы изучили его действие против вызванных воздействием RAD изменений в пути апелина -13/APJ, которые могут влиять или подвергаться влияниювоспалительныйреакции и изменение окислительно-восстановительного статуса.

Данные текущего исследования показали, что воздействие ИИ на мышей приводило к заметной индукции окислительной нагрузки в тканях печени, почек, легких и селезенки, что проявляется в значительной повышающей регуляции биомаркера гипоксии, HIF{{1 }}а, повышение уровня МДА (конечный продукт перекисного окисления липидов) и снижение антиоксидантных маркеров (GSH-PX и GSH). Эти данные были связаны со значительным повышением про-воспалительныймолекул (MCP-1 и IL-6) в тканях исследованных органов, снижение экспрессии -7nAchR в селезенке и нарушение системнойвоспалительныймедиаторы (TNF-, IL-1, CRP и IL-10). Эти результаты были подтверждены гистопатологическим исследованием, тогда как изменения в архитектуре тканей, которые реагировали на окислительные повреждения ивоспалениеочевидны.

Эти результаты могут быть связаны с развитием окислительного стресса, состояния, которое возникает из-за обильного образования АФК или нарушения работы системы антиоксидантной защиты. Yahyapour et al [1] сообщили, что воспаление и окислительное повреждение тесно связаны с воздействием ИК-излучения. Чаттерджи [9] выявил, что прогрессирующая хроническаявоспалениеи окислительный стресс вовлечены в различные патологические процессы и могут привести к опасным заболеваниям.Радиацияиндуцированное повреждение легких через пост-радиациягипоксия является причинным фактором, опосредующим непрерывную генерацию АФК, всплеск миграции лейкоцитов, проницаемость сосудов, стимуляцию образования коллагена и активацию высвобождениявоспалительныйцитокины различными клетками, такими как эндотелиальные клетки, альвеолярные макрофаги, пневмоциты и фибробласты [29]. Данные текущего исследования могут указывать на случай гипоксии. Повышение HIF-1 в тканях органов облученных мышей могло свидетельствовать о возникновении гипоксии послерадиациявоздействие, которое может принимать участие в развитии оксидативного стресса ивоспаление. В исследовании Azab et al. [30] указано, что воздействие у-излучения вызывает чрезмерное образование АФК и направляет облученные клетки в состояние окислительного стресса, который вовлечен в различные процессы естественного и патологического происхождения. Это перепроизводство АФК сопровождается снижением клеточной антиоксидантной активности и перекисного окисления липидов, индексов окисления белков ивоспалительныймаркеров в печени облученных крыс. В исследовании Moustafa и Thabet [31] облучение крыс γ-лучами (6 Гр) повышало уровень МДА и снижало антиоксидантные ферменты |супероксиддисмутазу (СОД) и каталазу (КАТ)] и в конечном итоге вызывало повреждение ткани печени. . Кроме того, облучение тканей головного мозга дозой 5 Гр у-радиацияувеличение MDA, IL-1 и IL-6 в сочетании с аннулированной активностью антиоксидантного фермента (глутатион-S-трансферазы), что привело к повреждению головного мозга [32].

Следует отметить, что -6, продуцируемый в ответ на повреждение печени и почек, является сигналом в случае повреждения тканей[33-35]. ИЛ-6, продуцируемый в ответ на повреждение почек, непосредственно вызываетвоспалениеи повреждение легочной ткани35], что согласуется с результатами, показанными в настоящем исследовании. Однако IL-6 активирует спленоциты для продукции IL-10 через -7nAchR, что необходимо для сдерживания повреждения тканей, как сообщается в исследовании Kinsey [35]. Они-облучениемикроокружение может направлять постоянную активацию IL. 6 в тканях и системных про-воспалительныймедиаторы (TNF- и IL-1) скорее вредны, чем полезны, что проявляется в снижении уровней -7nAchR и L-10 в селезенке, как это наблюдалось в настоящем исследовании. Поддерживая эту точку зрения, Linard et al. [36] заявили, что послеоблучениекрыс по 10 Гр, каскадывоспалительныйответы были вызваны повышенными концентрациями IL-6 и IL.8, связанными со снижением уровня IL-10. Более того, Галал и др. [37] заявили, что 7 Гр y-радиацияповышение биомаркеров гепатотоксичности и снижение ферментов, детоксицирующих АФК, в печени и селезенке, связанное со снижением активности -7nAchR селезенки. Понижение активности -7nAchR селезенки в группе RAD может быть связано к кумулятивному про-воспалительныйи уменьшилосьанти-воспалительныйвысвобождение цитокинов через путь NF-KB [38]. Кроме того, Ван и соавт. [39] показали, что экспозиция эндотелиальных клеток пупочной вены человека у-радиацияразрушает клеточные соединения за счет активациивоспалительныйСигнальный путь NF-kB проявляется усилением окислительного и нитрозативного стрессов и повышением уровня цитокинов IL-6 и TNF-.

Напротив, введение нескольких доз FX (фукоксантин) перед у-радиацияэкспозиция в FX (фукоксантин)плюс группа RAD уменьшила нарушения в системе оксидантной/антиоксидантной защиты и про-/противовоспалительное средствоy баланс, наблюдаемый в настоящем исследовании. Этот результат может быть связан с антиоксидантной способностью FX (фукоксантин). Родригес и др.40| сообщил, что Форекс (фукоксантин), морской каротиноид, обладает мощной способностью поглощать свободные радикалы, что объясняет его антиоксидантные свойства. Эти способности могут быть связаны с его отличительной аллельной связью и 5,6-моноэпоксидом, которые имеют решающее значение для удаления свободных радикалов и защиты клеток от повреждений, вызванных H2O2 и УФ-В [41]. Форекс (фукоксантин)показали улучшения в модели черепно-мозговой травмы за счет снижения содержания МДА и восстановления активности GSH-PX [15]. Он может оказывать цитопротекторное действие против окислительного повреждения H2O2 в клетках L02 (линия нормальных клеток печени человека) посредством фосфатидилинозитол 3-зависимой от киназы индукции Nrf-2(ядерный фактор, родственный эритроидному фактору{{9). }}) передача сигналов, проявляющаяся снижением утечки ЛДГ и внутриклеточных АФК при усилении внутриклеточного GSH 42|. Форекс (фукоксантин)отвечает за поправки клеточного окислительно-восстановительного тона ивоспалениекоторые наблюдались в печени облученных крыс дозой 8 Гр фракционированных (2 Гр × 4; 2 Гр каждые 3 дня) Y-лучей посредством регуляции уровня ФНО-, продукции МДА и сохранения концентрации GSH |43]. Кроме того, Форекс (фукоксантин)восстанавливает редуцированную антиоксидантную систему (GSH, GSH-PX, SOD, CAT) и подавляет высокий уровень образованиявоспалительныймолекулы IL-1 и TNF-, которые связаны с ожирением [44]. Кроме того, Grasa-Lopezet al|45|показал, что FX (фукоксантин)имеет прогрессивный эффект за счет увеличенияпротивовоспалительное средствоцитокин адипонектин и снижение провоспалительных цитокинов лептина и СРБ. Противовоспалительное действие FX (фукоксантин)может быть связано с ингибированием индукции NF-kB и подавлением фосфорилирования митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), что приводит к снижению уровня про-воспалительныймедиаторы, включающие NO, простагландин E2, IL-1, TNF- и IL-6 в липополисахарид-стимулированных мышиных макрофагальных клетках [14].

Экспрессия белков пути апелин-13/APJ/NF-KB возрастала в тканях печени, почек, легких и селезенки у облученных мышей одновременно с развитием окислительного стресса ивоспаление, как показано в текущем исследовании. Повышение экспрессии белков апелина-13, API и NF-K B может быть связано с действием сильновоспалительныймедиаторов, таких как IL-6, или развитие окислительного стресса из-за большого количества MDA, образующегося в ответ на избыточное образование АФК в тканях органов из-зарадиацияэкспозиция. Хан и др. [46] показали, чтовоспаление-Индуцированное повышение экспрессии мРНК апелина было опосредовано через IL -6 и интерферон-γ путем стимуляции активности промотора апелина, которая, в свою очередь, опосредовалась путем JAK/STAT. Хельми и др. 47] описали, что повреждение сердца, наблюдаемое при хронической системной гипоксии, связано с повышением относительной экспрессии мРНК апелина, высокими уровнями МДА и значительным увеличением образования АФК во время гипоксии. Повышающая регуляциявоспалительныймедиаторы и активация NF-xB являются ключевыми событиями, стоящими за воспалительным процессом. Сюй и др. [48] установили, что транскрипционный фактор NF-xB контролировал серьезные клеточные реакции на стресс и повреждение посредством активации цитокинов (таких как TNF- и IL-1) и свободных кислородных радикалов. Связывание апелина-13 с его рецептором APJ может вызвать экспрессию фактора транскрипции NF-KB, который усиливает проявление хемотаксической провоспалительной молекулы MCP-1 [49,50] и связан с подавлением экспрессии белка -7nAchR [38].

анти-воспалительныйэффект FX (фукоксантин)против y-радиацияиндуцированная тканьвоспалениеможно интерпретировать в свете его способности контролировать ось апелин/APJ/NF-kB. Настоящие данные указывают на значительное улучшение сигнального пути апелина/APJ/NF-kB у мышей, получавших FX. (фукоксантин)а затем подверглись воздействию y-радиация. Можно предположить, что управление этим сигнальным путем может быть связано с ролью NF-KB как регулятора апелинового пути, механистически связанного с ингибированием апелиномвоспалительныйактивация медиатора и подавление активации NF-kB в тканях, страдающихвоспаление. Ким и др. |14] и Чой и др.51|предположили, что FX (фукоксантин)полезен в качестве противовоспалительной терапии из-за его ингибирующего влияния на активацию NF-kB и фосфорилирование MAPK.

В настоящем исследовании дисбаланс между MMP-2, MMP-9 и TIMP-1 был обнаружен в печени, почках, легких и селезенке мышей, подвергшихся воздействию y-облучениепо сравнению с контрольными мышами. Это сопровождалось значительным повышением активности ЛДГ во всех органах, нарушением функции ферментов печени (о чем свидетельствует повышение активности АСТ и АЛТ) и функции почек (о чем свидетельствует повышенный уровень мочевины и креатинина) и изменениями в архитектуре органов. тканей, которые наблюдались на микрофотографиях тканей группы RAD. Индукция окислительного стресса,воспаление, и повышающая регуляция сигнального пути апелина/APJ/NF-kB после y-облучениеможет способствовать вышеуказанным последствиям и последующему нарушению функций органов у облученных мышей. Яхьяпур и др. [1установлено, что ситуация окислительной деструкции, хроническойвоспаление, а его последствия, возникшие после ИК, могут нарушать функции облучаемых органов. Galis и Khatri52|связали дисбаланс между MMPs и TIMPs, а также содействие ремоделированию сосудов с индукцией окислительного стресса и развитиемвоспалительныйответы. Кроме того, Нгуен и др. |53| наблюдали индукцию MMP-2 и MMP-9и снижение TIMP-1 в ответ на повышающую регуляцию NF-B в PMA(форбол 12-миристат {{7} }ацетат)-индуцированная фибросаркома человека. Кроме того, у пациентов с колоректальной карциномой развитие окислительного стресса усиливает перекисное окисление липидов клеточной мембраны, что приводит к нарушению проницаемости мембраны и утечке ЛДГ и малатдегидрогеназы (МДГ) в кровоток [54]. Отток цитозольного фермента ЛДГ связан с клеточной жизнеспособностью и, следовательно, является удобным индикатором разрушения мембраны. Несколько исследований подтвердили, что ЛДГ является маркером повреждения органов и коррелирует его увеличение в тканях с окислительным стрессом ивоспалительныйусловия 55-58]. Таким образом, увеличение ЛДГ, обнаруженное во всех органах настоящего исследования, подчеркивает повреждение этих органов после воздействия у-излучения.

По данным, полученным в настоящем исследовании, FX (фукоксантин)администрация до y-радиацияВоздействие снижает окислительный стресс и в то же время предотвращает дисбаланс ММП-2, ММП-9/ТИМП-1 и поддерживает клеточную целостность, о чем свидетельствует уменьшение утечки ЛДГ из печени, почек, легких и селезенка облученных мышей. Эти результаты могут быть приписаны антиоксиданту ианти-воспалительныйдействия Форекс (фукоксантин), что привело к регуляции сигнальной оси апелин-13/API/NF-xB, как интерпретировалось ранее. Форекс (фукоксантин)введение снижало активность клеточных MMP-2 и MMP-9 одновременно с повышением уровня ингибиторов MMP в тканях, таких как TIMP-1, в клетках фибросаркомы человека, индуцированных PMA, посредством ингибирования NF-kB, JNK и р38-MAPK[53]. Кроме того, предварительная обработка FX (фукоксантин)привело к уменьшению утечки ЛДГ, уменьшению внутриклеточного содержания АФК и увеличению внутриклеточного GSH [42]. Ингибирование ЛДГ уменьшало некроз печени, апоптоз и появление про-воспалительныймедиаторов в мышиной модели с острой печеночной недостаточностью [58], что могло бы объяснить улучшение, наблюдавшееся в органе FX (фукоксантин)плюс группа РАД. Гистопатологическое исследование печени, почек, легких и селезенки в текущем исследовании показало, что FX (фукоксантин)обладает замечательным радиозащитным потенциалом, о чем свидетельствует смягчение вредных изменений биохимического профиля, вызванных ИК. Эти данные согласуются с данными Bharathriraja et al. [59], Чжэн и соавт. [60] и Wang et al. [61], которые постулировали цитопротективную эффективность FX. (фукоксантин)против различных вредных факторов в различных органах и связывал эти эффекты с его антиоксидантными ипротивовоспалительное средствохарактеристики. Следует отметить, что текущее исследование проливает свет на новый механизм, который может способствовать цитопротекторной эффективности FX. (фукоксантин)через согласованную регуляцию селезеночного холинергическогопротивовоспалительное средствоникотиновый рецептор (-7nAchR) и путь апелина-13/APJ в органах-мишенях.

Как сообщалось в Mun et al. [62], было исследовано несколько радиопротекторов с различными механизмами защитного действия, такие как: бергенин (Caesalpinia digyna), который активирует пути MAPK и ERK для модуляциирадиацияэффект повреждения; N-ацетилтриптофан глюкопиранозид (Bacillus subtilis), который преодолевает радиационно-индуцированное повреждение за счет восстановления цитопротекторных цитокинов и антиоксидантных ферментов; зимозан А (Saccharomyces cerevisiae), защищающий отрадиацияиндуцирует повреждение ДНК путем повышения уровня цитокинов и псоралена в (Psoralea cory li folia), который ингибирует радиационно-индуцированный сигнальный путь PI3K-IKK-IcB, ЦОГ-2 и экспрессию про-воспалительныйцитокины. Было показано, что N-ацетилцистеин и ресвератрол уменьшают повреждение ДНК за счет индукции природных антиоксидантов (GSH, SOD и CAT); витамин С в полиэглюкозиде и кверцетин-3-O-рамнозиде-7-O.глюкозиде продемонстрировал защиту отрадиацияза счет снижения перекисного окисления липидов, как сообщает Smith et al 63]. О, и др.|64|сообщили, что натуральные продукты водорослей, такие как директор,фукоксантин, астаксантин и экстракты водорослей обладают радиозащитным действием, включая удаление радикалов и антиоксидантные свойства. Однако новые результаты текущего исследования проливают свет на новый механизм FX. (фукоксантин)как радиопротектор против y-радиацияиндуцированное повреждение в изучаемых органах посредством его согласованной регуляции сигнального пути апелина/APJ/NF-kB и селезеночного -7nAchR, первичного рецептора холинергическихпротивовоспалительное средствопути, так как он обладает антиоксидантными ипротивовоспалительное средствоэффекты, которые привели к модуляции маркеров структурного повреждения (ММП-2, ММП-9, ТИМП-1 и ЛДГ) и функции органов.

В совокупности результаты текущего исследования показывают, чторадиацияИндуцированная воздействием активация передачи сигналов апелина-13/APJ, которая может быть связана с индукцией окислительного стресса (что проявляется в этом исследовании увеличением HIF-1 и MDA, а также снижением GSH и GSH- РХ), а такжевоспаление(о чем свидетельствует увеличение MCP-1, I-6 и NF-KB и снижение IL-10 и -7nAchR). Кроме того, повышение окислительного стресса ивоспалительныйМедиаторы приводили к структурным повреждениям в исследованных органах (что проявлялось повышением ММП-2, ММП-9 и ЛДГ и снижением ТИМП-1, подтвержденным гистопатологическим исследованием). В свою очередь, зарегистрированная активация передачи сигналов апелина в группе облучения, по-видимому, участвовала в всплеске, наблюдаемом при окислительном стрессе ивоспаление. Мы можем предположить, что системное введение FX (фукоксантин)имеет значительные положительные эффекты против окислительного повреждения ивоспалительныйстатус. Регуляция апелина-13/API/NF. Сигнальная ось kB может представлять собой краеугольный камень защитных механизмов FX. (фукоксантин)противрадиацияопасности, которые приводят к повреждению клеток и нарушению функций органов. В качестве рекомендации. Форекс (фукоксантин)может быть использован в качестве потенциального радиопротектора в случаяхрадиацияэкспозиция.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Яхьяпур Р., Амини П., Резапур С. и др.Радиацияиндуцированный воспалениеи аутоиммунные заболевания. Mil Med Res 2018;5:9-17.

2. Ди Маджио Ф.М., Минафра Л., Форте Г.И. и др. Портретвоспалительныйреакция на ионизирующийрадиациялечение. J Inflamm(Лондон)2015;12:14.

3. Reisz JA, Bansal N, Qian J et al. Эффекты ионизациирадиацияна биологических молекулах - механизмы повреждения и новые методы обнаружения. Antioxid Redox Signal 2014; 21: 260-92. 4. Мишра К.Н., Мофтах Б.А., Алсбейх Г.А. Оценка механизмов

радиозащитные и терапевтические подходырадиацияконтрмеры. Biomed Pharmacother 2018; 106: 610-7.

5. Huang Z, Wu L, Chen Система LApelin/APJ: новая потенциальная терапевтическая мишень при заболеваниях почек. J Cell Physiol 2018; 233:3892-900.

6. Lw SY, Cui B, ChenWDet al Apelin/APJsystem: ключевая терапевтическая мишень при заболеваниях печени. Онкотаргет 2017;8;112145-51.

7. Zhou Q, Cao J, Chen L. Система Apelin/APJ: новая терапевтическая мишень для лечения окислительного стресса.воспалительныйзаболевания (обзор). Int J Mol Med 2016; 37: 1159-69.

8. Lil, LiF, LiF et al. NOX4-производные активных форм кислорода стимулируют апелин-13-индуцируемую пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов через ERKpathway.Int J Pept Res Ther 2011;17:{{5} }.

9. Чаттерджи С. Окислительный стресс,воспалениеи болезни. В: Дзюбла Т., Баттерфилд Д.А. (ред.). Окислительный стресс и биоматериалы. Нью-Йорк: Academic Press, 2016, 35-58.

10. Рен С., Тонг Ю.Л., Ли Дж.С. и др. Защитный эффект активации никотинового ацетилхолинового рецептора альфа-7 при критическом заболевании и его механизме. Int J Biol Sa 2017; 13: 46-56.

11. ViedtC, Dechend R, FeiJet al. MCP-1 индуцируетвоспалительныйактивация эпителиальных клеток канальцев человека: участие факторов транскрипции, ядерного фактора каппа-В и активирующего белка -1. J Am Soc Nephrol 2002;13:1534-47.

12. Раффетто Дж.Д., Халил Р.А. Матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы при ремоделировании сосудов и сосудистых заболеваниях Biochem Pharmacol 2008;75:346-59.

13. Джейн А.К., Сингх Д., Дубей К. и др. Модели и методы токсичности in vitro. В: Дхаван А., Квон С. (ред.). In Vito Toxicology. Кембридж, Массачусетс: AcademicPress, 2018, 45-65.

14. Ким КН, Хо СДж, Юн ВДж.фукоксантинингибируетвоспалительныйответ путем подавления активации NF-KB и MAPK