Оценка роли и влияния лекарственного взаимодействия и повторного использования при нейродегенеративных расстройствах. Часть 2.

3.2. Генетическая предрасположенность

Генетика является одним из основных факторов, определяющих возникновение БН. Семейные формы БН обусловлены генетическими мутациями и составляют 5–10% случаев БН. Генетическая предрасположенность человека может быть разделена на два типа (Pihlstrom et al., 2017).

Существует связь между генетикой и памятью, но не вся память может быть связана с генетикой. Исследования показывают, что на память влияют множество факторов, включая окружающую среду, физическое здоровье, образ жизни и образование. Однако гены играют важную роль в генетической памяти.

Ученые обнаружили гены, связанные с памятью. Например, считается, что ген APOE участвует в болезни Альцгеймера, которая оказывает значительное влияние на память. Кроме того, было обнаружено, что ген BDNF влияет на когнитивные способности, процессы обучения и памяти.

Однако гены – это еще не все. Исследование близнецов и неблизнецов показало, что даже если они генетически идентичны, окружающая среда по-прежнему является важным фактором памяти. Окружающая среда может включать в себя такие вещи, как еда, физические упражнения, социальная деятельность и учебный опыт.

Итак, мы не можем контролировать наши гены, но можем предпринять шаги для улучшения нашей памяти. Вот несколько способов, которые могут помочь улучшить вашу память:

1. Занимайтесь спортом и укрепляйте физическое здоровье.

2. Сохраняйте оптимистический настрой.

3. Обратите внимание на свою диету и потребляйте продукты, богатые питательными веществами для мозга.

4. Регулярно участвуйте в общественной деятельности и расширяйте круг общения.

5. Расширять опыт обучения и усваивать новые знания.

Короче говоря, нам нужно уделять внимание своей памяти, но не следует слишком беспокоиться или винить себя. Мы можем улучшить нашу память с помощью здорового образа жизни и активных действий, и гены — это только часть уравнения. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку Cistanche Deserticola обладает антиоксидантным, противовоспалительным и омолаживающим действием, что может помочь уменьшить окислительные и воспалительные реакции в мозге, тем самым защищая здоровье нервной системы. Кроме того, Cistanche Deserticola может также способствовать росту и восстановлению нервных клеток, тем самым улучшая связь и функцию нейронных сетей. Эти эффекты могут помочь улучшить память, скорость обучения и мышления, а также предотвратить развитие когнитивной дисфункции и нейродегенеративных заболеваний.

Нажмите «Знать», чтобы улучшить кратковременную память.

3.2.1. Наследование по Менделю

Здесь мутация гена передается из поколения в поколение по аутосомно-доминантной форме. Классический пример такого менделевского наследования генетических мутаций можно найти при болезни Альцгеймера, при которой генетическая мутация в любом из трех генов APP, PSEN1 и PSEN2 может привести к раннему началу семейной болезни Альцгеймера. Аналогичным образом, при БП генетические мутации в SNCA, LRRK1, PARKIN и PINK1 связаны с семейной БП с ранним началом (Pihlstrom et al., 2017).

3.2.2. Гены, обусловливающие высокую восприимчивость к болезни Ньюкасла

Мутации в таких генах увеличивают вероятность развития болезни Ньюкасла. Сложное взаимодействие между другими этиологическими факторами, такими как старение и факторы окружающей среды, определяет начало заболевания. Например, ген APOE обеспечивает высокую восприимчивость к БА в зависимости от возраста и диетических факторов. APOE является одной из основных причин БА с поздним началом (Pihlstrom et al., 2017).

3.3. Факторы окружающей среды

Факторы экологического риска являются одной из ведущих причин болезни Ньюкасла. Чаще всего воздействие токсинов окружающей среды/профессиональных занятий в раннем возрасте приводит к нейродегенерации на более поздних этапах жизни человека.

Некоторыми металлами, вызывающими нейротоксичность, являются свинец, ртуть, мышьяк, алюминий и кадмий, а также некоторые наночастицы и пестициды. Они участвуют в нарушении регуляции синтеза и деградации APP, A и тау-белка посредством различных механизмов, таких как окислительный стресс, мутации в белке, связанные с аутофагией, и перекисное окисление липидов (Chin-Chanet al., 2015).

Аналогичным образом, разрушение дофаминергических нейронов в области черной субстанции может быть связано с воздействием токсикантов окружающей среды, таких как MPTP, пестицидов, таких как паракват, и инсектицидов, таких как ротенон (Klingelhoefer and Reichmann, 2015). Кроме того, вдыхание летучих химических растворителей, таких как трихлорэтилен (ТХЭ) и SiO2, является доказанным причинным фактором митохондриальной дисфункции.

3.4. Образ жизни/диета

Факторы образа жизни в среднем возрасте оказывают важное влияние на риск развития БН в более позднем возрасте (Schulz and Deuschl, 2015). Малоподвижный образ жизни увеличивает риск развития болезни Ньюкасла.

Общими факторами, способствующими малоподвижному образу жизни, являются социально-экономический статус, возраст и пол, развитие технологий и продолжительный рабочий день. Низкие концентрации эндогенных антиоксидантных компонентов, таких как глутатион, и высокая доля полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) делают мозг идеальной мишенью для окислительного повреждения (Abdel Moneim, 2015).

Перекисное окисление липидов в головном мозге создает активные формы кислорода (АФК), которые могут вступать в реакцию с макромолекулами и могут вызывать нарушения функции мембранных белков, например, ингибирование транспортеров глутамата, ингибирование Naþ/Kþ-АТФаз, ингибирование антиоксидантных ферментов, таких как SOD1, и нарушение регуляции гомеостаза кальция.

Кроме того, нарушение гомеостаза Ca2+ может привести к каскаду внутриклеточных событий и эксайтотоксичности. Считается, что потребление антиоксидантов, таких как флавоноиды, черника и клубника (антоцианы), замедляет скорость снижения когнитивных функций (Feng and Wang, 2012).

Потребление орехов, особенно миндаля, фундука и грецких орехов, которые являются богатыми природными источниками мононенасыщенных и полиненасыщенных жирных кислот, связано с противовоспалительными, антиоксидантными, антигиперлипидемическими и нейропротекторными свойствами против AD (Grossoand Estruch, 2016; Gorji et al. ., 2018). Кроме того, физическая активность связана с улучшением когнитивных функций у пожилых людей (Weuve et al., 2004).

3.5. Микробиота кишечника

Внутри каждого человека живут триллионы микроорганизмов, микроскопических организмов, инфекций, паразитов и других форм жизни, которые в совокупности известны как микробиом.

В различных органах обитают микробы, однако наибольшее внимание в биомедицинских исследованиях привлекает тот, что находится в кишечнике. Несколько исследований показали, что кишечная микробиота посылает и получает различные сигналы в мозг и из него. Постепенно становится ясно, что двунаправленная сигнализация кишечника-мозга, связанная с микроорганизмами, играет определенную роль в когнитивных способностях человека, здоровье мозга и патофизиологии мозга (Коллинз и Берчик , 2009).

Несколько исследований показали, что увеличение пористости кишечника может способствовать перемещению из кишечника в системный поток либо микроорганизмов, либо их компонентов и метаболитов (например, -N-метиламино-L-аланин-БМАА, нейротоксина, продуцируемого цианобактериями и липополисахаридами). ) (Колер и др., 2016; Дела Фуэнте-Нунес и др., 2018).

Бактериальные компоненты, такие как ЛПС, после попадания в кровоток могут проникать через нарушенный ГЭБ у пациентов с БН и активировать толл-подобный рецептор 4, что может еще больше усугубить нейровоспаление и нейродегенерацию. Аналогичным образом, BMAA была обнаружена в значительных концентрациях в мозге пациентов с БА, БП и БАС (Brenner, 2013).

BMAA в кровотоке может пересекать ГЭБ с помощью механизмов активного транспорта (Xie et al., 2011). Попав в мозг, БМАА связывается и активирует возбуждающие рецепторы глутамата, вызывая эксайтотоксичность и гибель нейронов, опосредованную окислительным стрессом (Caller et al., 2018; Chiu et al., 2012). Такая токсичность, связанная с BMAA, является лишь одной из возможных причинно-следственных связей в области, которая все еще находится в стадии исследования, а именно: ось микробиота-кишечник-мозг и нейродегенерация.

3.6. Разрушение микрососудов головного мозга

Нарушение эндотелия считается ключевым фактором в развитии некоторых проблем ЦНС, таких как БА, БП, БАС, рассеянный склероз (РС), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ),-1-связанные нейрокогнитивные расстройства и черепно-мозговые травмы (Граммы). и др., 2011). Капилляры — мельчайшие кровеносные сосуды головного мозга; они составляют около 85% длины сосудов головного мозга и являются важным участком гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) (Zlokovic, 2008).

Поддержание целостности BBB имеет решающее значение. Поскольку распад ГЭБ может открыть доступ воспалительным лейкоцитам и бактериальным эндотоксинам в мозг, что может запустить цепочку иммунных реакций и нейровоспалительных событий, завершающихся ND. Распад ГЭБ в гиппокампе происходит до атрофии гиппокампа, как это наблюдается у пожилых людей. и пациенты, страдающие БА (Montagne et al., 2015, 2016).

Небольшое изменение целостности ГЭБ может привести к образованию микрокровоизлияний в головном мозге, такие микрокровоизлияния часто можно наблюдать у пациентов, страдающих БА (Brundel et al., 2012). Многие исследования показывают, что повреждение капилляров головного мозга и нарушения церебральной перфузии могут быть ранними биомаркерами интеллектуальное истощение и нейродегенерация (Shams and Wahlund, 2016; Melzer et al., 2011; Nation et al., 2019).

3.7. Метаболические нарушения

Поскольку все люди постоянно стареют, распространенность ожирения, метаболических заболеваний и нейродегенеративных проблем продолжает расти, поскольку они тесно взаимосвязаны.

Метаболические заболевания и нейродегенерация тесно связаны. Многочисленные исследования показали, что гипергликемия может быть связана с патофизиологией БА. В тот момент, когда мышей контролируют при высоких уровнях глюкозы, происходит увеличение расщепления тау и апоптоза, что приводит к разрушению нейронов в головном мозге мышей (Kim et al., 2009).

Аналогичным образом, нарушение передачи сигналов инсулина и резистентность к инсулину (ИР) также были обнаружены у пациентов с АД в ЦНС. Интересно, что транспорт глюкозы, опосредованный в большинстве отделов мозга, не является инсулинозависимым. Однако некоторые области мозга, такие как гиппокамп (участвующие в памяти), экспрессируют каналы GLUT4, которые являются инсулинозависимыми переносчиками глюкозы.

Инсулинорезистентность в мозге может нарушить энергетический гомеостаз/метаболизм в богатых GLUT4-нейронах гиппокампа, вызывая дегенерацию нейронов HC, наблюдаемую при патологии AD. Более того, недавно клиническое исследование, проведенное De La Monte et al. сообщает о нарушении уровней спинномозговой жидкости и периферического системицинсулина у пациентов с MCI и AD. Исследование дополнительно подтверждает, что в спинномозговой жидкости пациентов, страдающих MCI/AD, наблюдается повышенный уровень инсулина по сравнению с нормальным контролем.

Такое снижение уровня инсулина позволяет предположить, что БА является не мономолекулярной белковой патологией, а мультимолекулярной белковой патологией, связанной с инсулин-связанными метаболическими нарушениями (de la Monte et al., 2019). Роль инсулинорезистентности при таком когнитивном заболевании, как болезнь Альцгеймера, более подробно обсуждается Rhea et al. в своем обзоре (Rhea et al., 2020).

3.8. Сложность НД

Различные патологические механизмы способствуют нейродегенерации, все эти механизмы взаимосвязаны друг с другом и вносят свой вклад в сложность, наблюдаемую при БН. На рис. 2 показаны различные патологические механизмы, участвующие в развитии болезни Ньюкасла.

4. Одно заболевание, множественный ген

Некоторые ND отличаются своим клиническим или анатомическим распространением (Dugger and Dickson, 2017). За последние несколько десятилетий был достигнут значительный прогресс в понимании патологических путей, способствующих прогрессированию нейродегенеративных заболеваний, одним из основных факторов которых является генетика.

Генетические исследования произвели революцию после первоначального секвенирования человеческого генома (Lander et al., 2001), за которым последовали международный проект HapMapproject и проект «1000 геномов».

Такие методологии, как высокопроизводительный скрининг и массивы генотипирования, добились успехов в создании генетических данных.

Полногеномное исследование ассоциаций (GWAS) с 2005 года стало основным методом исследования сложной генетики, в ходе которого можно проанализировать тысячи и миллионы однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) для понимания одного заболевания (Pihlstrom et al., 2017). . С прогрессированием БН связано множество генов, которые обсуждаются ниже:

4.1. Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера — это смертельная форма деменции, которая является шестой по значимости причиной смерти в США (Taylor et al., 2017). Одним из основных факторов риска развития БА является наследственность или мутации в генах.

В зависимости от начала заболевания заболевание разделяют на раннее начало болезни Альцгеймера (EOAD), которое чаще всего возникает в возрасте до 65 лет и составляет примерно 10% от общего числа случаев болезни Альцгеймера, и последнее - позднее начало болезни Альцгеймера (LOAD), которое встречается чаще и в основном возникает после 65 лет (Giri et al., 2016).

Фактор риска EOAD в основном включает три редкие мутации в APP, PSEN1 и PSEN2. APP локализован и клонирован на хромосоме 21. Пациенты с синдромом Дауна с частичной или полной дупликацией хромосомы 21, что приводит к индукции гена APP, подвергаются большему риску развития раннего начала заболевания. заболевания (Hunter and Brayne, 2018).

Позже было замечено, что не все семьи с EOAD показали сцепление с хромосомой 21. Последующие исследования обнаружили связь с хромосомой 14, связанную с мутацией PSEN1 и хромосомой 1, которая включала гомологию PSEN1, которая также была ответственна за раннее начало AD (PSEN2). Наджанд Шелленберг и др., 2017).

Аполипопротеин E (ApoE), расположенный на хромосоме 19q13.2, является единственным обнаруженным до сих пор основным генетическим фактором, связанным с НАГРУЗКОЙ, из которых ApoE4 считается основной причиной AD, а ApoE3 - в меньшей степени. Полногеномное исследование ассоциаций (GWAS) реформировало генетическое исследование, а многоэтапный мультианализ, связанный с SNP, обнаружил почти 10 генов, связанных с AD: ABCA7, BIN1, CD33, CLU, CR1, CD2AP, EPHA1, MS4A и PICALM. (Мисра и др., 2018).

В соответствии с клеточными функциями, выполняемыми транслируемым белком, их можно разделить на: i) Липидный метаболизм: ABCA7 и CLU (Jun et al., 2010; Hollingworth et al., 2011), ii) Иммунный ответ и воспаление: CR1, EPHA1, CD33. , TREM (Jun et al., 2010; Hollingworth et al., 2011; Jin et al., 2015) и iii) Эндоцитоз и синаптическая функция: BIN1, CD2AP, EPHA1, PICALM (Jin et al., 2015; Naj et al. , 2011).

For more information:1950477648nn@gmail.com