Оценка роли и влияния лекарственного взаимодействия и повторного использования при нейродегенеративных расстройствах. Часть 3.

4.1.1. Гены, связанные с липидным обменом

Ген ABCA7 (АТФ-связывающий кассетный переносчик A7), расположенный на хромосоме 19p13.3, высоко экспрессируется в нейронах CA1 гиппокампа и микроглиальных клетках и кодирует ABCA7 для транспорта липопротеинов в клетке.

Микроглия — это важные нервные клетки, ответственные за поддержание нормальных функций нервной системы и влияющие на когнитивные способности и память человека. Растущее количество исследований показывает, что функция микроглии оказывает положительное влияние на здоровье и благополучие человека.

Во-первых, микроглия может улучшить память. Память разделяют на кратковременную и долговременную память, причем микроглия в основном участвует в когнитивном процессе долговременной памяти. Когда люди осуществляют долговременную память, микроглия высвобождает нейротрансмиттеры в нейроны, чтобы способствовать взаимосвязи между нейронами, тем самым ускоряя процесс памяти. Поэтому для тех, кто хочет улучшить свою память, очень важно поддерживать здоровье микроглии головного мозга.

Кроме того, микроглия может замедлять когнитивные повреждения, связанные со старением. С возрастом когнитивные способности человека также постепенно снижаются, что часто связано с гибелью, атрофией и инактивацией клеток головного мозга. Однако исследования показывают, что микроглия может способствовать регенерации и защите нейронов, а также уменьшать возникновение когнитивных нарушений. Это также иллюстрирует важность поддержания нормальной функции микроглии для предотвращения таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера.

В целом микроглия тесно связана с человеческим познанием и памятью. Состояние их здоровья не только оказывает положительное влияние на качество жизни людей, развитие карьеры и другие аспекты, но также может уменьшить когнитивные нарушения, связанные со старением, и улучшить здоровье пожилых людей. качество жизни. Поэтому нам следует уделять больше внимания здоровью микроглии и принимать соответствующий образ жизни, пищевые привычки и методы упражнений, чтобы способствовать их нормальному функционированию. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку Cistanche Deserticola также может регулировать баланс нейротрансмиттеров, например, повышая уровень ацетилхолина и факторов роста. Эти вещества очень важны для памяти и обучения. Кроме того, Cistanche Deserticola также может улучшить кровоток и способствовать доставке кислорода, что может гарантировать, что мозг получает достаточное количество питательных веществ и энергии, тем самым повышая жизнеспособность и выносливость мозга.

Нажмите «Знайте добавки для улучшения памяти»

В GWAS было обнаружено, что аллель G rs3764650 SNP является фактором риска развития БА, поскольку он связан с атрофией гиппокампа и коры, а также когнитивным дефицитом у пациентов (Almeida et al., 2018).

4.1.2. Ген, связанный с иммунным ответом и воспалением

Нейровоспаление является одним из основных признаков болезни Альцгеймера, которая является реакцией иммунной системы. CR1 расположен на хромосоме 1q32, которая широко экспрессируется в клетках крови. CR1 кодирует комплементарные регуляторные белки.

Исследование обнаружило rs6656401, вариант SNP, который тесно связан с НАГРУЗКОЙ (Lambert et al., 2009). EPHA1 расположен на хромосоме 7q34 и является членом семейства тирозинкиназ. Этот ген участвует в иммунной функции, хроническом воспалении, синаптической пластичности и процессах клеточных мембран. SNP, rs11767557, был связан со снижением риска НАГРУЗКИ (Hollingworth et al., 2011).

Ген TREM2 (триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидной клетке 2) расположен на хромосоме 6q21.1, высоко экспрессируется на поверхности клеток микроглии и во всей центральной нервной системе и кодирует однопроходную мембрану типа 1 (Giri et al., 2016).

Реплогл и др. Сообщается, что вариант G rs6910730 связан со снижением когнитивных функций. Редкий миссенс-вариант TREM2 T rs75932628 был тесно связан с патологией AD (Replogle et al., 2015).

4.1.3. Гены, связанные с эндоцитозом и синаптической функцией

CD2AP расположен на хромосоме 6p12, экспрессируется в головном мозге и у пациентов с болезнью Альцгеймера и кодирует CD2-ассоциированный белок, который является каркасной молекулой и регулирует актиновый цитоскелет. Он функционально участвует в рецептор-опосредованном эндоцитозе, апоптозе, клеточной адгезии и внутриклеточном транспорте. Предполагается, что SNP rs9296559 и rs9349407 в CD2AP подвержены риску НАГРУЗКИ.

SNP rs9349407 связан с нейритной бляшкой (Shulman et al., 2013). Ген CD2AP тесно связан с риском НАГРУЗКИ и играет важную роль в рецептор-опосредованном эндоцитозе, который, как полагают, нарушается на ранних стадиях болезни Альцгеймера (Dunstan et al., 2016). PICLAM (фосфатидилинозитол-связывающий белок сборки клатрина) локализован на хромосоме. 11q14 экспрессируется во всех тканях и преимущественно в нейронах.

PICLAM участвует в клатрин-опосредованном эндоцитозе, а также, по-видимому, участвует в транспортировке VAMP (Harold et al.,2009). SNP rs3851179 связан с утолщением энторинальной коры и дегенерацией гиппокампа, а rs3851179 и APOE ε4 тесно связаны с атрофией мозга и снижением когнитивных функций (Biffi et al., 2010).

4.2. болезнь Паркинсона

БП — второе по распространенности необратимое, прогрессирующее и сложное заболевание нервной системы после болезни Альцгеймера, которым страдают почти 2–3% всего населения в возрасте старше 65 лет. Нейропатологическим признаком является потеря дофаминергических нейронов в черной субстанции и агрегатах -синуклеина (Poewe et al., 2017). С 1990 по 2016 год случаи болезни Паркинсона увеличились почти в 2,4 раза (Collaborators and GBDPsD, 2018).

Сначала считалось, что БП является негенетическим заболеванием и имеет лишь «спорадическое» происхождение, но в последние несколько десятилетий было обнаружено, что оно тесно связано с генетическим фоном. Наряду с факторами окружающей среды, наследственные факторы в равной степени ответственны за риск БП. Множественные генетические локусы и гены, связанные с БП, следующие: локусы PARK1 и PARK4 картированы на хромосоме 4q21 и связаны с SNCA, геном, который кодирует -синуклеин.

В SNCA встречаются три редкие миссенс-мутации: A53T, A30P и E46K, из которых наиболее часто обнаруживался A53T. Удвоение и утроение PARK4 считаются токсичными. Дупликация генов напоминает идиопатическую болезнь Паркинсона, тогда как трипликация ответственна за раннее начало и быстрое развитие заболевания (Lesage and Brice, 2009).

Мутации (дупликация/трипликация) патологически ответственны за снижение когнитивных функций, вегетативную дисфункцию и потерю нейронов в нигральном и гиппокампальном регионах (Farrer, 2006). Локусы PARK2 расположены на хромосоме 6q25.2 и связаны с геном паркина, мутации могут приводят к аутосомно-рецессивной форме БП. Паркин представляет собой убиквитин е3-лигазу, которая вместе с PINK1 участвует в регуляции митофагии.

В исследовании сообщалось, что сложные гетерозиготные мутации в PARK2 с единичной точечной мутацией G403C и делеционной мутацией экзона 6 могут способствовать развитию ЭОПЛ (Fang et al., 2019). Эти локусы связаны с патологией телец Леви и тау, а также с потерей нейронов. в районе Ниграл.

PARK5: Локусы PARK5 гена UCHL1 (убиквитинкарбоксил-концевой эстеразы L1) расположены на хромосоме 4p14 и кодируют убиквитинтиолэстеразу. Белок UCHL1 широко присутствует в нейронах головного мозга. Этот белок связан с системой убиквитин-протеасома, которая помогает удалять аномальные и неправильно свернутые белки.

Миссенсмутация в этом гене происходит путем замены аминокислоты лейцина на метионин в положении 93 (I93M), что приводит к нарушению нормального функционирования системы убиквитин-протеасома. Эта мутация связана с аутосомно-доминантной БП (Selvaraj and Piramanayagam, 2019). PARK6: Локус PARK6 расположен на хромосоме 1p 36, связанной с геном PINK1 (PTEN-индуцированная киназа 1), митохондриальной серин/треониновой протеинкиназой, и связан с аутосомной рецессивное раннее начало БП.

Функция PINK1 — идентифицировать поврежденные митохондрии, чтобы предотвратить их накопление внутри клетки. Обнаружено, что мутация PINK1 p.I3689 участвует в БП, которая влияет на активность киназы и активацию PARKIN (Ando et al., 2017). PARK7: локусы PARK7, связанные с геном DJ-1, расположенным на хромосоме 1p36.23, также ответственны за аутосомно-рецессивный БП.

Известно, что он участвует в защите мозга от окислительного стресса. Takahashi-niki K et al. обнаружили 4 мутанта, связанных с DJ-1, из которых две были гомозиготными (L166P, M26I0) и две гетерозиготными мутациями (R98Q, D1498) (Takahashi-Niki et al., 2004). После мутации нормальная функциональность, такая как антиоксидантное и нейропротекторное действие белка, теряется.

PARK8: Локус PARK8 идентифицирован на хромосоме 12q12, связанный с LRRK2 (богатая лейцином повторная киназа 2). Он помогает в везикулярном транспорте, межбелковом взаимодействии, а также в аутофагии (Сельварадж и Пираманаягам, 2019). В LRRK2 вовлечено несколько мутаций, которые могут быть ответственны за фосфорилирование -синуклеина и тау, ключевого фактора, связанного с агрегацией и накоплением развернутого белка во многих ND (Zimprich et al., 2004). PARK9: расположен на хромосоме 1p36 и связан с ATP13A2 (Zimprich et al., 2004). ген АТФазы 13А2).

Известно, что несколько миссенс-мутаций вызывают патогенность БП, но точный механизм до сих пор неизвестен (Klein and Westenberger, 2012). Мутация ATP13A2 связана не только с БП, но и с другими НЗ, такими как синдром Куфора-Рабефа и нейрональные цероидные липофусцинозы. Аналогичным образом, PARK10, идентифицированный на хромосоме 1p32, по-прежнему связан с геном. В дополнение ко всем этим генам, вызывающим БП, с помощью GWAS идентифицировано несколько локусов PARK, вызывающих патогенность у пациентов с БП.

В недавнем метаанализе более 800 GWAS обнаружили множественные локусы, связанные с БП, такие как CCD62/H1P1R, ACMSD/THEMI63, DGKQ/GAK, HLA, MCCC1/LAMP3, ITGA8, STK39 и SYT11/RAB25 (Zhang et al. , 2018a).Другими БН, в патологии которых присутствуют множественные генные мутации, являются:

4.3. Рассеянный склероз

Рассеянный склероз представляет собой хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание, поражающее ЦНС. Th1 и Th17 являются основным патогенетическим фактором, поскольку они продуцируют провоспалительные цитокины и хемокины, такие как IL-6, IL-9, IL-12, IL-17,IL{{7} }, IL-22, IL-23, IL-26, TNF-, TNF- и INF- (Джадиди-Ниара и Миршафии, 2011).

Функциональный ген IL-6 расположен на хромосоме 7p21; он отвечает за активацию микроглии и астроцитов, индукцию молекул цереброваскулярной адгезии и транспортировку В и Т-лимфоцитов через ГЭБ в ЦНС. SNP в rs1800975 оказался фактором риска развития рассеянного склероза. Обнаружено, что другой важный ген провоспалительного фактора IL-7 расположен на хромосоме 5p13.2, которая кодирует белок CD127.

Он играет решающую роль в модуляции Тлимфоцитов. Также было обнаружено, что причинная вариация гена SNP rs6897932 в экзоне 6 влияет на рассеянный склероз. Аналогично, варианты IL7RA rs3194051, rs6897932, rs987107 и rs11567686 могут участвовать в генетической предрасположенности к рассеянному склерозу (Benesova et al., 2018). Кроме того, HLA (человеческий лейкоцитарный антиген) DRB1*1501 является одним из основных генов, которые, как полагают, участвуют в развитии рассеянного склероза (Alcina et al., 2012).

4.4. Боковой амиотрофический склероз

БАС — смертельное прогрессирующее заболевание БН. Существует множество генов, связанных с БАС: ген SOD1 расположен на хромосоме 21q22.1, и документально подтверждено, что он имеет более 150 мутаций, которые распространяются по всему транслируемому белку.

Накопление таких аберрантных белковых агрегатов может привести к гибели мотонейронов, что приведет к развитию фенотипа БАС. Из всех генов генетическая мутация только в SOD1 является причиной до 20% БАС семейного типа.

Вторым важным геном, связанным с БАС, является TARDBP, расположенный на хромосоме 1 и кодирующий белок TDP-43, который играет важную роль в регуляции сплайсинга и транспорта РНК. Обнаружено, что в нарушенных/патологических нейронах TDP-43 убиквитинируется в цитоплазмообразующих агрегатах (Jeon et al., 2019).

В исследовании было обнаружено, что замена одной пары оснований в положении 1028 (A1028G) в TDP-43 влияет на семейный БАС (Yokoseki et al., 2008). Другими мутировавшими генами, участвующими в прогрессировании БАС, являются ANG, FUS, VCP, OPTN, C9Oorf72, UBQLN2, SQSTM1, MATR3 и TBK1 (Taylor et al., 2016).

4.5. Болезнь Хантингтона

БХ — это фатальное заболевание, связанное с одним геном, которое включает мутацию в тройном повторе CAG в начальной точке экзона гена HTT на хромосоме 6. С БХ связано почти 10–35 аномальных повторов (Ghosh and Tabrizi, 2018).

Такой ген при трансляции образует цитотоксический белок (в данном случае хантингтин) с длинными полиглутаминовыми путями. Короче говоря, можно сделать вывод, что все нейрогенеративные заболевания так или иначе связаны с множественными генами и имеют мультифакториальное происхождение. Генная мутация при одном заболевании может быть фактором риска развития другого заболевания.

В результате необходимо провести еще больше исследований в области генетики, чтобы лучше понять патологическую роль генов, связанных с БН. Упомянутые выше гены кратко суммированы в таблице 1.

5. Полифармакология

Каждая молекула лекарственного средства, доступная на фармацевтическом рынке, представляет собой химическое соединение, состоящее из множества гетероциклических каркасов, замещенных различными функциональными группами.

Функциональные группы наряду со стереохимией определяют целевое сродство молекулы лекарственного средства. Специфическое взаимодействие лекарственного средства с мишенью дает терапевтический эффект, но в то же время непреднамеренное взаимодействие лекарственного средства с мишенью может привести к серьезным побочным эффектам.

Полифармакология — это широкий термин, который относится либо к одному препарату, воздействующему на несколько мишеней, либо к комбинации препаратов, которые могут модулировать несколько мишеней одновременно для устранения патогенных симптомов конкретного заболевания (Reddy and Zhang, 2013; Jalencasand Mestres, 2013; Albertini et al. , 2020). Программа открытия лекарств в предыдущие годы уделяла основное внимание стратегии «одно лекарство — одна цель».

Однако неспособность какого-либо отдельного монофункционального таргетного препарата продемонстрировать значительную терапевтическую пользу при сложных нейродегенеративных состояниях, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона, приводит к постепенному сдвигу в сторону открытия полифармакологических препаратов.

Кроме того, многофакторная природа болезни Ньюкасла и стремление выявить возможные нецелевые эффекты существующих терапевтических препаратов (перепрофилирование лекарств) служат дополнительным мотивирующим фактором для перехода к полифармакологическому подходу к лечению болезни Ньюкасла.

5.1. Полифармакологический подход с одним лекарственным средством и несколькими мишенями

Лекарственные средства, отнесенные к этой группе, также называются лигандами многоцелевой направленности (MTDL) или просто лигандами/лекарствами многоцелевого действия (Albertini et al., 2020). MTDL по сравнению с уже существующими монофункциональными таргетными препаратами могут воздействовать на несколько сигнальных путей одновременно, и в результате MTDL демонстрируют большую терапевтическую эффективность, обусловленную их синергетическими или аддитивными механизмами.

Кроме того, снижается вероятность развития лекарственной устойчивости за счет других биологических компенсирующих механизмов и генных мутаций (Van der Schyf, 2011). MTDL — это зарубежный термин, который можно дополнительно разделить на 1) ко-лиганды и 2) гибридные лиганды.

Техническое сравнение обоих классов лигандов показано на рис. 3. Несколько MTDL, которые еще не одобрены, но могут показать терапевтическую пользу при различных состояниях ND, обсуждаются в следующем разделе.

For more information:1950477648nn@gmail.com