Гендерная и почечная недостаточность: возможности терапевтического лечения?

Абстрактный:Острое повреждение почек(ОПП) является серьезной клинической проблемой, связанной с повышенной заболеваемостью и смертностью. Несмотря на интенсивные исследования, клинические результаты остаются плохими, и, кроме поддерживающей терапии, никакие другие методы лечения не применяются.существует специфическая терапия. Более того,острое повреждение почекувеличиваетриск развития хронической болезни почек(ЦКД) итерминальная стадия почечной недостаточности. Острая трубчатая травмаявляется наиболее распространенной внутренней причиной ОПП. Основным местом повреждения являются проксимальные канальцы из-за их высокой нагрузки испрос на энергию. При повреждении внутриканальцевая субпопуляция проксимальных эпителиальных клетокпролиферирует и восстанавливает целостность канальцев. Тем не менее, несмотря на свою сильную регенеративную способность, почки не всегдаобрести прежнюю целостностьифункциянеполное выздоровление приводит к стойкому ипрогрессирующая ХБП. Клинические и экспериментальные данные демонстрируют половые различия в анатомии, физиологии почек и предрасположенности к почечным заболеваниям, включая, помимо прочего,ишемически-реперфузионное повреждение. Некоторые данные свидетельствуют о защитной роли женских половых гормонов, тогда как другие подчеркивают вредное влияние мужских гормонов при ишемически-реперфузионном повреждении почек. Хотя важная роль половых гормонов очевидна, точные механизмы, лежащие в их основе, еще предстоит выяснить. Этот обзор посвящен сбору современных знаний о половом диморфизме уповреждение почеки возможности терапевтических манипуляций с акцентом на резидентные стволовые клетки-предшественники почек.потенциальные новые терапевтические стратегии. 

Ключевые слова:почечная недостаточность; гендерные/половые различия; гормоны;повреждение почек 

НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ, ЧТОБЫ ПОЛУЧИТЬ НОВУЮ ТРАВЯНУЮ ЦИСТАНКУ ОТ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЧЕК

1. История

Острое повреждение почек (ОПП) не является самоограничивающимся явлением, но в литературе появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что любое повреждение приводит к прогрессированию заболевания в различной степени.хроническая болезнь почек(ЦП) [1,2]. Патофизиологические причины, наряду с клеточными и молекулярными механизмами, лежащие в основе способности одного, по-видимому, самоограничивающегося острого события стимулировать прогрессирование ХБП, еще предстоит объяснить. Кроме того, предыдущие исследования [3–5] показали, что тяжесть, продолжительность и частота ОПП связаны с повышенным риском прогрессирования ХБП. Традиционно женский пол включался в качестве фактора риска в модели, разработанные для прогнозирования риска развития ОПП в ХБП, связанного с сердечно-сосудистыми операциями, нефротоксичности от применения аминогликозидных антибиотиков, рабдомиолиза и введения контрастных веществ при рентгенологических исследованиях. Метаанализ, объединивший ряд исследований, посвященных гендерно-стратифицированной частоте ОПП, продемонстрировал, что женский пол играет защитную роль в отношении возникновения ОПП. Результаты этого метаанализа побудили научный мир пересмотреть общепризнанные данные о том, что женский пол является значимым фактором риска развития ОПП. Острый ишемический тубулярный некроз часто является наиболее частым проявлением ОПП, и именно в этом контексте ренопротекция, обеспечиваемая женским полом, оказывается более надежной [6]. Кроме того, исследование, основанное на популяции госпитализированных пациентов с размером выборки в три раза больше, чем все когорты, ранее рассматривавшиеся в традиционных публикациях, изучало необходимость диализа на поздних стадиях снижения функции почек. В исследовании сообщалось, что мужской пол связан с увеличением заболеваемости госпитальным ОПП, что позволило переоценить защитную роль женского пола при ОПП и подтвердить более широкое использование диализа мужчинами по сравнению с женщинами [7]. Некоторые данные [8–10] подтверждают, что женский пол более защищен от поражения почек, и предполагают защитную роль женских половых гормонов в качестве объяснения этого явления, тогда как другие подчеркивают вредное влияние мужских гормонов, способствующих повреждению почек. Хотя роль половых гормонов очевидна, основные механизмы, с помощью которых эти вещества оказывают защитную роль у женщин и разъясняющую роль у мужчин, еще предстоит выяснить. Этот обзор посвящен сбору современных знаний о половом диморфизме при ОПП с упором на молекулярные механизмы и потенциальные терапевтические стратегии.

2. Методы

Клинические исследования были обнаружены в PubMed до 28 сентября 2022 года. Ключевые слова для поиска: гендерные/половые различия,острое повреждение почек, ихроническая болезнь почек. Были отобраны исследования, и ссылки на них были рассмотрены на предмет возможного включения. Исследования, написанные на языках, отличных от английского, были исключены. Два автора (PC, TC) рассмотрели все тезисы исследований. Все выбранные исследования были качественно проанализированы.

3. Этапы развития повреждения почек.

Эволюция острого поражения почек в хроническое поражение почек включает различные последовательные стадии вплоть до процессов репарации повреждения, полных или частичных в зависимости от тяжести повреждения. Эти процессы следуют друг за другом с вероятностными и зависящими от времени механизмами на разных этапах, включающих:

• Эндотелий;

• Воспалительная реакция на повреждение эндотелия;

• Развитие фиброза;

• Устранение повреждений и попытки функционального восстановления.

С патофизиологической точки зрения целостность микрососудов, изменения в поведении лейкоцитов и перицитов, способность к выживанию и попытка восстановить функцию канальцевых клеток являются характеристиками как ОПП, так и хронической почечной недостаточности. К основным патологическим механизмам, помогающим объяснить переход от ОПП к ХБП, относятся:

(i) эндотелиальная дисфункция, вазоконстрикция и застой сосудов [11];

(ii) интерстициальное воспаление и связанная с ним инфильтрация моноцитами/макрофагами, нейтрофилами, Т- и В-клетками [12,13];

(iii) Фиброз посредством рекрутирования миофибробластов и отложения матрикса [14,15];

(iv) Повреждение канальцевого эпителия и нарушение репарации [16]. Так, описано, что после ишемического повреждения потеря массы нефронов с гиперфильтрацией остаточных нефронов, активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС), системная гипертензия и последующий гломерулосклероз открывают путь от ОПП к хронической почечной недостаточности [17]. –20].

Независимо от первоначального повреждения, признаки потери канальцевых клеток и рубцевания, замены коллагена и инфильтрации макрофагов связаны с дальнейшей потерей функции почек и прогрессированием до терминальной стадии почечной недостаточности. Экспериментальные модели показали, что избирательное повреждение эпителия может вызывать разрежение капилляров, интерстициальный фиброз, гломерулосклероз и прогрессирование хронической почечной недостаточности, подтверждая прямую роль поврежденных эпителиальных клеток канальцев (ПЭК) [19]. Поэтому канальцевые эпителиальные клетки привлекают все большее внимание. Взаимодействие между эндотелиальными клетками, макрофагами и другими иммунными клетками, перицитами и фибробластами часто сходится в канальцевых эпителиальных клетках, которые играют центральную роль [19]. Недавние данные подтвердили эту концепцию, показав, что поврежденные канальцы реагируют на острый канальцевый некроз посредством двух основных механизмов:

Полиплоидизация трубчатых клеток;

• Пролиферация небольшой популяции самообновляющихся почечных предшественников [19]

3.1. Эндотелиальная дисфункция и сосудистый застой

Эндотелиальная дисфункция характеризуется потерей механизмов, регулирующих вазодилатацию и вазоконстрикцию, опосредованную эндотелий-зависимой активностью и вызываемую оксидом азота (NO), в ответ на вазомоторные стимулы, которые включают изменение системного кровотока. NO эндотелиального происхождения физиологически вырабатывается за счет активности eNOS (эндотелиальной синтазы оксида азота) [19,20]. Высвобождение NO включает в себя многоуровневую реакцию, заключающуюся в снижении тонуса гладких мышц сосудов путем индукции вазодилатации, ингибирования агрегации тромбоцитов и стимулирования активации лейкоцитов. В этиопатогенезе поражения почек разрежение капилляров и, следовательно, потеря продукции NO традиционно считаются важным элементом, связанным с потенциальным прогрессированием хронического поражения почек. Фактически снижение поступления кислорода приводит к воспалительной реакции, ишемии и некрозу, делая уязвимыми клетки почек, которые в условиях гипоксии теряют свою функцию преимущественно за счет блока митохондриальной активности [19,21]. Воспалительная инфильтрация, возникающая в результате этого повреждения, впоследствии приводит к замещению функционально активных клеток фиброзной тканью [22]. Однако разрежение капилляров каким-то образом индуцирует репаративный ответ, опосредованный, в частности, фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), эндогенным цитокином, продуцируемым эпителиальными клетками и направленным на эндотелиальные клетки. Его продукция может представлять собой компенсаторную реакцию на микрососудистые дисфункции и морфологические изменения в нефроне, но механизмы, управляющие этим процессом, еще не известны [23,24]. Увеличение продукции и активности эндотелий-специфического трансформирующего фактора роста (TGF-), а также перицитов фактора роста, включая PDGF (тромбоцитарный фактор роста), ангиопоэтина, TGF-, VEGF и сфингозин-1-фосфата. Было замечено, что он способствует интерстициальному фиброзу и, следовательно, хроническому повреждению [25]. Перициты представляют собой клетки недифференцированного мезенхимального происхождения с сократительной функцией, частично окружающие эндотелиальные клетки (19). Будучи недифференцированными мезенхимальными клеточными элементами, они могут в ответ на повреждение покидать свой периваскулярный участок, дифференцируясь в миофибробласты и способствуя как сосудистому разрежению, так и усилению фиброза [26].

3.2. Интерстициальное воспаление и роль ассоциированной инфильтрации моноцитов/макрофагов, нейтрофилов, Т- и В-клеток

После начального этапаострое повреждение почек, раннее воспаление сопровождается перицит-опосредованной инфильтрациейкак резидентов, так и инфильтрирующих циркулирующих клеток, что, как мы уже говорили, способствует прогрессированию заболевания [27,28]. Учитывая их активность в регуляции воспаления, нейтрофилы, благодаря своему паракринному воздействию на эпителиальные клетки канальцев, и макрофаги могут играть важную роль в детерминантах исхода ОПП. Фактически, подмножество регуляторных Т-клеток (Treg) может действовать как индуктор аутотолерантности и подавлять воспаление за счет улучшения иммунного гомеостаза. CD4 + и CD8 + Т-лимфоциты также могут играть защитную роль и влиять на естественное течение ОПП, хотя это было продемонстрировано только на моделях мышей [29,30]. И наоборот, В-лимфоциты и макрофаги были описаны как элементы, способные способствовать развитию повреждения почек и делать его более тяжелым, способствуя прогрессированию от острого повреждения почек к хроническому [31]. Следовательно, повышенное присутствие макрофагов также связано с фиброзом и неблагоприятными исходами [32].

3.3. Фиброз

Взаимодействие между активированными макрофагами, поврежденными клетками, эндотелиальными клетками и факторами роста, связанными с повреждением, ответственно за развитие профиброзной среды. Эта среда активирует пролиферацию перицитов и их эволюцию в миофибробласты, что дополнительно индуцирует отложение внеклеточного матрикса, отложение коллагена, фибронектина и других гликопротеинов и, следовательно, усиливает фиброз почек и способствует последующему развитию ХБП [33]. Несмотря на то, что фиброз признан основным прогностическим фактором ХБП, согласно современным исследованиям, фиброз считается самоподдерживающимся в своем процессе, и причинно-следственная связь между отложением внеклеточного матрикса, фиброзом и повреждением при хроническом почечном повреждении еще не выявлена ​​[34]. . Согласно некоторым исследованиям, преждевременное наличие фиброза после первоначального повреждения может быть положительным элементом, способным стимулировать процессы заживления, представляя собой демаркационную зону между поврежденными клеточными элементами и теми, которые были сохранены или не затронуты повреждением [35]. Таким образом, представляется, что фиброз не является столь важным элементом перехода от ОПП к ХБП и что прогрессирование поражения почек требует дальнейших явлений, независимых от прилегания фиброзной ткани. Другие авторы на основе экспериментальных моделей показали, что избирательное повреждение эпителия, индуцирующее интерстициальный фиброз и гломерулосклероз, неумолимо приводит к прогрессированию хронической почечной недостаточности, подтверждая непосредственную роль фиброза в потере функции почек [19]. При этом необходимо указать, что даже роль миофибробластов в ситуациях развития поражения почек несколько неоднозначна. Это связано с тем, что, если они естественным образом являются основными клеточными элементами, которые вызывают и обусловливают тяжесть и степень фиброза, они, наоборот, могут приобретать способность вырабатывать ретиноевую кислоту, поддерживая целостность и восстановление эпителия и снижая провоспалительную активность макрофаги [36]. Некоторые исследования [37,38] предполагают, что важно лучше понимать клеточные и молекулярные процессы, лежащие в основе фиброза при ОПП, для разработки терапевтических стратегий, позволяющих остановить прогрессирование ОПП в ХБП. Однако было бы полезно сначала установить точную роль фиброза, а также выявить элементы или механизмы, лежащие в основе устойчивости почечных клеток к острому повреждению.

3.4. Трубчатые повреждения и устойчивость к повреждениям

Все молекулярные и клеточные механизмы, описанные до сих пор, приводят к дисфункции эпителиальных клеток канальцев, что представляет собой истинную причину прогрессирования поражения почек в сторону ХБП [39]. Фактически, неспособность восстановить целостность канальцевой структуры прямо пропорциональна риску развития и прогрессирования ХБП, что, в свою очередь, тесно связано с тяжестью острого эпизода [39]. Однако тяжесть острого эпизода не является единственным фактором, определяющим прогрессирование заболевания.повреждение почек. Считается, что возраст больного также может иметь значение, особенно в процессах выживания и резистентности клеток почек, а также возобновления нормальной деятельности [40]. Наиболее острое повреждение клеток почки происходит в эпителиальных клетках канальцев проксимального сегмента S3 наружной полоски канатика. Эти клетки осуществляют интенсивную деятельность и требуют огромного метаболического и энергетического потенциала, который лишь ограниченно возникает за счет продукции АТФ, и поэтому используют энергетические субстраты, полученные в анаэробиозе или альтернативными метаболическими путями [19]. Именно по этой причине эти клетки чрезвычайно уязвимы к гипоперфузии, почечной гипоксии и повреждению митохондрий [19]. После острого повреждения почка может преодолеть травму и восстановить свою функциональность в правильном состоянии [41–43]. Фактически, после легкой травмы почка может вернуться к структурному и функциональному состоянию, неотличимому от нормального. Как корковое, так и мозговое вещество почечной ткани могут стареть, включая эпителиальные клетки почечных канальцев (ТЭК), подоциты, гладкомышечные клетки сосудов, эндотелиальные клетки и мезенхимальные клетки, среди которых почечные ТЭК являются наиболее распространенными клетками, подвергающимися старению [41]. ,42]. Это связано с сильной компенсаторной способностью зрелых клеток почек, которые могут быстро вернуться в клеточный цикл из состояния покоя в течение 24 ч после травмы. Если почка сильно повреждена или повреждена, это вызовет различные патологические изменения и интерстициальный фиброз [41,42]. Замечено, что наиболее уязвимые клеточные элементы после повреждения подвергаются процессу дедифференцировки. Это позволяет им вернуться в недифференцированное состояние и, следовательно, способны генерировать новые клеточные элементы, которые осуществляют быстрое восстановление в случае острых повреждений, предотвращая тем самым хроническое повреждение [44]. Известно, что клеточное репрограммирование — это процесс возврата дифференцированных клеток в плюрипотентное состояние, причем в плюрипотентном состоянии можно дифференцироваться в различные функциональные клетки [45]. Существуют разные способы перепрограммирования. Клетки могут сначала вернуться в плюрипотентное состояние, а затем дифференцироваться в нужные линии. Альтернативно, один тип клеток может напрямую конвертироваться в другую клеточную линию путем экспрессии специфических факторов [45]. Старение можно улучшить, начав перепрограммирование, которое играет решающую роль в блокировании прогрессирования ОПП в ХБП. Острое старение приводит к временной блокировке клеточного цикла, что помогает клеткам избежать неконтролируемого митоза и дает больше времени для восстановления ДНК [46]. Другие исследования показали, что старение клеток в процессе пролиферации и репарации ОПП не является необратимым процессом, а его клеточный фенотип меняется динамически. В процессе повреждения и восстановления тканей старение клеток после травмы является важным фактором, приводящим к перепрограммированию клеток [47,48]. Регенерация канальцевых эпителиальных клеток происходит главным образом за счет большей популяции почечных предшественников в сегменте S3 проксимальных канальцев. Этим объясняется высокая пролиферация эпителиальных клеток канальцев, наблюдаемая в этой области, но подобная активность наблюдалась также в сегменте S2 проксимальных канальцев и в других неповрежденных участках нефрона [49–51]. Однако, казалось бы, вступление этих клеток в фазу старения не предполагает повторной рецепции и, следовательно, образования двух новых дифференцированных дочерних клеток. Тем не менее, они подвергаются программе эндорепликации, посредством которой клетки реплицируют свой геном без деления, становясь полиплоидными. Полиплоидизация увеличивает репликацию генов в ответ на повышенные метаболические потребности, постоянно поддерживая дифференцированные и специализированные функции клеток. Это обеспечивает гипертрофию и функциональное восстановление [49,52].

Авторы сообщили, что нацеливание на полиплоидизацию TC (трубчатых клеток) после ранней фазы ОПП может предотвратить переход ОПП-ХБП, не влияя на летальность ОПП. Сенолитическое лечение предотвращает ХБП, блокируя повторяющиеся циклы полиплоидизации TC [53].

4. Гендерные различия в повреждении почек.

Половой диморфизм при повреждении почек был признан с 1940-х годов, а возможная роль половых гормонов интенсивно исследовалась в последние десятилетия [8]. Сообщается, что патогенез, клинические особенности и прогноз заболеваний почек у мужчин и женщин различны. В частности, мужчины, особенно в пожилом возрасте, могут подвергаться более высокому риску ОПП, но эта связь ограничивается случаями низкой расчетной скорости клубочковой фильтрации [54]. Руководство по клинической практике для улучшенияОбщие результаты заболевания почек(KDIGO) по поводу острого повреждения почек сообщили, что женский пол является фактором восприимчивости, который приводит к более высокому риску ОПП, особенно когда он связан с кардиохирургией, рабдомиолизом и нефротоксичными веществами или лекарствами [55].

4.1. Половые различия в анатомии и физиологии почек

Гендерные различия в этиопатогенезе поражения почек и их последующей репарации начинаются с различной конституции и анатомического строения почки. Фактически, размер органа у людей больше, хотя соотношение между длиной почки и ростом тела одинаково у представителей обоих полов. Имеются противоречивые данные о количестве функциональных единиц: в одних исследованиях нет различий в количестве клубочков, а в других наблюдается снижение процента клубочков у женщин на величину до 15% [8]. Хатченс и др. [56] отметили, что женщины имеют более высокую плотность клубочков относительно массы органов, чем мужчины. Мангер и др. [57] сообщили, что женщины имеют более высокое реноваскулярное сопротивление, более низкую абсолютную СКФ и более низкий почечный плазмоток, чем мужчины. Эти данные свидетельствуют о функциональных половых различиях как в исходной почечной гемодинамике, так и в ответе почек на сосудорасширяющие стимулы. Было обнаружено, что экспрессия эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) и супероксиддисмутазы выше у женщин. Хотя половой диморфизм этих белков у человека не зарегистрирован, они могут играть важную роль в защитном действии против повреждения почек [8]. В зависимости от потребностей организма большое количество соединений проходит через клеточную мембрану нефронов, достигает канальцевого уровня, где удаляется из канальцевой жидкости и реабсорбируется в кровь или высвобождается в канальцевую жидкость для секретирования с моча [8]. На эту активность, по-видимому, влияют не только потребности организма, но и различная активность различных трубчатых транспортеров. Необходимо подчеркнуть, что у самцов грызунов экспрессия комплексов транспортных белков с секреторной функцией выше, а экспрессия реабсорбционных транспортеров ниже. Это свидетельствует о том, что у мужчин на канальцевом уровне преобладает преимущественно секреторная активность, а у женщин на канальцевом уровне преобладает резорбционная функция [8].

4.2. Влияние половых гормонов на деятельность почек

Многие аспекты функции почек зависят от различных гормональных структур, существующих у представителей обоих полов. Возможные механизмы, регулируемые половыми гормонами:

Изменения почечной гемодинамики как в ответ на экзогенные, так и эндогенные события; • Нарушение высвобождения вазоактивных факторов, связанных с воспалительной реакцией (факторов транскрипции, провоспалительных и профибротических цитокинов) [58]; • Производство веществ с антиоксидантными свойствами [59]; • Производство веществ с защитной ролью противповреждение почек и инфекции

Отличительным признаком здорового эндотелия является соответствующий синтез оксида азота (NO) и последующее расслабление эндотелиальными клетками сосудов в ответ на сосудорасширяющий стимул. Хотя синтез NO и NO-опосредованная дилатация являются необходимыми условиями для нормальной функции эндотелия, половые различия в сосудистой реактивности эндотелина-I (ET-I) опосредованы, по крайней мере частично, различиями в экспрессии и расположении рецептора ET-I. подтипы. В целом, женщины имеют более высокую долю эндотелиальных рецепторов ET~R, чем ET-1 рецепторов в гладких мышцах сосудов, что способствует большей дилатации для ослабления системных вазоконстрикторных стимулов. У женщин более высокая экспрессия циклооксигеназы-2 и они производят больше простагландинов и тромбоксана в мозговом слое почек [59]. Более того, в отличие от случаев, когда выработка простагландинов чувствительна к физиологическим изменениям тестостерона у мужчин, у женщин нет изменений в зависимости от концентрации эстрогенов в крови [60]. Кроме того, выработка простаноидов лежит в основе многих механизмов контроля сосудистого тонуса, на которые влияет пол [61]. Эстрогены существенно способствуют регуляции вазомоторного тонуса у женщин и способствуют высвобождению оксида азота (NO) посредством эндотелиальной активации NO-синтазы (eNOS); напротив, андрогены не способны повышать высвобождение эндотелиального NO. Как правило, воздействие эстрадиола у женщин увеличивает релаксацию сосудов и расширение эндотелиальных сосудов за счет увеличения кровотока. Эстрадиол может также повышать чувствительность к сосудорасширяющим факторам, таким как ацетилхолин или простагландины, тем самым снижая концентрации, необходимые для вызова аналогичных сосудорасширяющих реакций [62]. Однако после наступления менопаузы происходит снижение благотворного влияния женских половых гормонов на адренергические рецепторы, что обуславливает повышение риска развития артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе [63]. Таким образом, механизмы, способствующие большей релаксации сосудов эстрадиолом, заключаются в большей биодоступности NO, связанной с большей адренергической чувствительностью [63].

Что касается воспалительного и профиброзного ответа, а также выработки антиоксидантов, некоторые наблюдения на экспериментальных животных и людях показали, что на скорость прогрессирования заболевания почек влияет пол. Ухудшение функции почек у больных хронической болезнью почек у мужчин происходит быстрее, чем у женщин. Потенциальные механизмы, лежащие в основе этого явления, включают опосредованное рецептором полового гормона влияние на клубочковую гемодинамику, пролиферацию мезангиальных клеток и накопление матрикса, а также влияние на синтез и высвобождение цитокинов, вазоактивных агентов и факторов роста. Кроме того, эстрогены могут оказывать мощное антиоксидантное действие в мезангиальном микроокружении, что может способствовать защитному эффекту противповреждение почекхарактерен только для женского пола [64]. Введение эстрадиола также ослабляет сосудистые реакции на ацетилхолин у женщин, а прием эстрогенов улучшает связанную с эндотелием дилатацию за счет повышения уровня нитритов/нитратов у женщин. Эти данные не наблюдались у мужчин [59].

Введение эстрадиола ослабляет гломерулосклероз и тубулоинтерстициальный фиброз и, следовательно, оказывает положительный эффект, ограничивая прогрессированиехроническое поражение почек[65]. Кроме того, эстроген может оказывать защитное действие при острых инфекционных процессах. Напротив, была выдвинута гипотеза, что тестостерон обладает профибротическими и проапоптотическими свойствами, способствуя повышению активности и чувствительности почечных клеток к TNF-, и может ухудшать симптомы острого воспалительного процесса из-за своего иммуносупрессивного действия, в отличие от женщины, демонстрирующие более эффективный иммунный ответ в случае тяжелых инфекций [66–68]. В недавнем исследовании показатели смертности в отделениях интенсивной терапии и госпитальной смертности были сопоставимы между мужчинами и женщинами с ОПП, связанным с системным сепсисом, что указывает на незначительную роль гендерных различий во влиянии на клиническое течение пациентов в критическом состоянии со снижением функции почек, связанным с сепсис [69].

4.3. Апоптоз и пол

Гибель клеток почечных канальцев является ключевым процессом при ОПП и коррелирует с потерей функции почек [70]. Как мы уже указывали, гибель тубулярных клеток связана одновременно с дедифференцировкой и самодупликацией выживших тубулярных клеток [70]. Апоптоз был описан как ведущая форма продолжающейся гибели клеток при ОПП. Однако за последнее десятилетие появилось все больше данных, показывающих, что в основе ОПП также лежит механизм регулируемого некроза [70]. Апоптоз и некроз взаимосвязаны, и ингибирование одного может активировать другой [70]. В целом, регулируемый некроз способствует повреждению почек и потенциально может способствовать переходу от ОПП к ХБП, но он также является первым шагом в восстановлении почечной паренхимы наряду с апоптозом. Более того, процессы апоптоза и программированного некроза могут подвергаться некоторым гендерным влияниям, регулируемым гормональными механизмами. Действительно, было показано, что тестостерон способствует апоптозу в клетках почечных канальцев, запуская активацию каспаз, активацию Fas и экспрессию лиганда Fas [71,72]. Было высказано предположение, что активация пути фосфатидилинозитол 3-киназы/Akt защищает органы или клетки от острого повреждения и гипоксии посредством подавления механизма гибели клеток и является критическим медиатором выживания клеток в нескольких молекулярных путях [73]. . Некоторые авторы заметили, что базальные уровни Akt выше у женщин и, следовательно, обладают высокой защитной способностью при тяжелом повреждении почек. Более того, в ответ на острое повреждение пролонгированная активация Akt вызывается эстрогенами и прямо пропорциональна их концентрации в крови, в то время как она снижается тестостероном [74,75].

4.4. Старение и пол

В почках клеточное старение представляет собой процесс, описанный при нескольких стадиях восстановления и регенерации почек, включая раннее ОПП, переход от ОПП к ХБП и прогрессирование ХБП. По данным некоторых исследований, стареющие клеткинакапливаются при заболеваниях почек, а активация механизмов старения в тубулярных клетках приводит к сбою регенерации после ОПП или перехода ОПП в ХБП [76,77]. По мнению других авторов [78], как видно выше, старение представляет собой процесс, направленный на перепрограммирование канальцевых клеток, подвергшихся повреждению, чтобы способствовать клеточному восстановлению. Потенциально, эта остановка клеточного цикла канальцевых клеток после острого повреждения может обеспечить важную защиту, предотвращая деление потенциально поврежденных клеток, способствующее восстановлению почечной паренхимы, за счет наличия резидентных почечных клеток-предшественников в качестве предшественников, стволовых клеток и стареющих клеток [70]. Мы наблюдали, что дедифференцировка эпителиальных клеток почечных канальцев является предпосылкой для регенеративной пролиферации после острого повреждения. В процессе восстановления выжившие почечные клетки дедифференцировались до мезенхимального фенотипа, а затем пролиферировали и мигрировали, чтобы заменить утраченные клетки, что обычно считается процессом мезенхимально-эпителиального перехода [49,52]. Некоторые авторы изучали на мышиных моделях изменение экспрессии двух маркеров ремоделирования или регенерации тканей — виментина и ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA), наблюдая максимальный пик после двух дней острого повреждения почек и демонстрируя интенсивную митогенную активность. Также было замечено, что экспрессия PCNA и виментина была выше у крыс-самцов, чем у крыс-самок, что коррелирует этот результат с более выраженным повреждением почек [79,80]. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что основное ремоделирование тканей, преобладающее у самцов крыс, связано с тяжестью повреждения почек. Удивительно, однако, что через пятнадцать дней после повреждения в женской группе наблюдалось снижение двух маркеров и согласованное улучшение функции канальцев, в то время как у мужчин эти маркеры оставались повышенными по сравнению с персистенцией основных канальцевых нарушений. Это подчеркивает гендерные различия в изменениях почечных канальцев и ремоделировании тканей после острого повреждения почек [80]. Появляется все больше доказательств того, что митохондрии играют центральную роль в репаративных механизмах после ОПП, тогда как в связи с экспрессией виментина активность митохондриального фермента виментина и белка-транслокатора (TSPO) также более выражена в проксимальных канальцах самцов крыс после 24 ч реперфузии [80]. Эта более высокая активность, присутствующая у самцов крыс, также, по-видимому, объясняется большей тяжестью повреждения почек по сравнению с таковым у самок, без влияния различных гормональных настроек, существующих между двумя полами [80].

Совсем недавно было замечено, что при ОПП трансформирующий фактор роста- 1 (TGF- 1) после высвобождения связывается со своим рецептором и активирует нижестоящие SMAD2 и SMAD3 для регуляции генов, связанных с почечным фиброзом. Введение эстрогена подавляет сигнальные пути TGF, способствуя деградации Smad2 и Smad3, улучшая реакцию наповреждение почек[81]. Однако роль TGF- 1 в почечном ОПП до сих пор неясна. Некоторые исследователи обнаружили, что TGF- 1 играет защитную роль при остром повреждении, в то время как другие показали, что накопление TGF- 1 индуцирует ОПП [82–84]. По нашему мнению, учитывая доказательства, описанные к настоящему времени, защитная роль женских половых гормонов в ограничении острого повреждения почек и ограничении воспалительной и фиброзной активности поврежденной паренхимы кажется очевидной. Доказательства гендерных различий в отношении репаративных процессов кажутся слабее и в настоящее время исключают гормональное участие в этих процессах.уступки.

Служба поддержки:

Электронная почта:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Телефон:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop