Метаболический гомеостаз аминокислот и диабетическая болезнь почек-25% эхинакозида

7. Аминокислоты с разветвленной цепью.

Аминокислоты с разветвленной цепью (BCAA), лейцин, изолейцин и валин, являются незаменимыми аминокислотами, которые могут синтезироваться только бактериями, растениями и грибами, а также могут быть получены из диетической куриной грудки, говядины, тунца, фасоли и вишни. В отличие от большинства АК, BCAA преобразуются в кетокислоты с разветвленной цепью (BCKA) в скелетных мышцах, а затем высвобождаются в системный кровоток [72]. BCAA хорошо известны своей решающей ролью в стимулировании синтеза мышечного белка и модуляции энергетического обмена во время физических упражнений, которые опосредованы активацией сигнального пути mTOR [73]. Дополнительные BCAA действуют либо как ключевые сигналы питания, либо как метаболические регуляторы гомеостаза глюкозы, иммунного ответа и развития кишечника. Также следует отметить, что добавки BCAA особенно необходимы длядиабет 2 типапациенты с начальнымдисфункция почек[74]. Сообщается, что BCAA противодействуютокислительный стрессвпочки диабетикакрысы иоблегчить диабетическое повреждение почек, такой какклубочковая гипертрофия, что в основном опосредовано путем JNK/TGF- 1/MMP-9 [75] (рис. 6).

НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ, ЧТОБЫ ПОЛУЧИТЬ 25% Эхинакозид И 9% АКТЕОЗИД (ВЕРБАСКОЗИД) ЦИСТАНШ ДЛЯ ПОЧЕК

Несмотря на преимущества BCAA для метаболического здоровья, исследования также признали, что нарушение гомеостаза BCAA способствует патологическим состояниям диабета на животных моделях ожирения и диабета [76]. Клинически у пациентов с диабетом обнаруживаются высокие уровни BCAA в плазме [77]. При высоком уровне глюкозы способность расщепления мышечного белка сильнее, чем окисление BCAA; в сочетании с серьезной гипоксией из-за воспаления и стресса ER это приводит к подавлению катаболизма BCAA [73]. Между тем, микробный дисбактериоз диабетического кишечника, вызванный резистентностью к инсулину, также останавливает метаболизм деградации BCAA [78,79]. Изменение катаболизма BCAA преимущественно является результатом изменения ферментативной активности первых двух ферментов: аминотрансферазы с разветвленной цепью (BCAT) и дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью (BCKD). У мышей DIO высокие уровни BCAA/BCKA подавляли активацию Akt2 и способствовали убиквитин-протеасомной деградации Akt2 по пути mTORC2, в зависимости от лигазы E3 Mul1, что в конечном итоге приводило к серьезным нарушениям метаболизма глюкозы и липидов в печени и тяжелой резистентности к инсулину у мышей DIO. печень [80]. По мере развития диабета и возникновения ДБП уровень BCAA в плазме начал снижаться. Поскольку длительные периоды гиперинсулинемии заставляют инсулин вызывать активацию комплекса BCKD и дефосфорилирование BCKD, количество BCAA снижается, что приводит к прогрессированию ДБП на модели крыс с нефрэктомией 5/6 [81] (рис. 6). В целом, воздействие на метаболизм BCAA может помочь предотвратить не только развитие тяжелых нарушений обмена глюкозы и липидов, но и прогрессирующую почечную дисфункцию, особенно у пациентов с диабетом.

Рисунок 6. Роль BCAA и метаболизма их деградации в здоровье и заболеваниях. Обратимая реакция трансаминирования катаболизма BCAA чаще всего происходит в скелетных мышцах. После того, как BCKA высвобождаются обратно в кровообращение, большинство из них подвергаются окислительному декарбоксилированию в печени. В состоянии здоровья добавки BCAA поддерживают синтез белка, энергетический обмен, гомеостаз глюкозы, иммунный ответ, развитие кишечника и защиту почек. При диабетических состояниях чрезмерный уровень BCAA в сочетании с микробным дисбактериозом кишечника будет способствовать гипергликемии и гиперинсулинемии. И наоборот, низкий уровень BCAA приведет к снижению функции почек. Сокращения: BCKDC, комплекс BCKDC; JNK, c-Jun N-концевая киназа; ММП-9, матриксная металлопротеиназа-9.

8. Обсуждение и ожидаемые перспективы на будущее

Как известно, аминокислоты участвуют в поддержании и регулировании метаболического гомеостаза. В нормальных условиях прием надлежащего количества аминокислот играет полезную роль в поддержании функций организма, таких как синтез белков и полипептидных гормонов, энергетический баланс, регуляция глюкозы и липидный обмен. В этом обзоре суммированы преимущества нескольких AA. У человека гистидин может игратьпротивовоспалительное средство, антиоксидант, ипочечно-защитная роль; триптофан может регулировать метаболизм глюкозы; глютамин может поддерживать уровень гликогена в крови; а BCAA могут противостоять окислительному стрессу и облегчать повреждение почек при диабете. Кроме того, триптофан продемонстрировал защитное действие на повреждение кишечного барьера in vitro, метионин был полезен для устойчивости к окислительному стрессу in vitro и восстановления дисплазии почек плода, вызванной недостаточностью питания у беременных крыс, а глутамин, как сообщалось, ингибировал оксидонитрозирующий стресс и защищал функцию почек у беременных крыс. Крысы, индуцированные СТЗ (рис. 7)

Рисунок 7. Механизмы действия измененного метаболического гомеостаза АК наПрогресс ДКД, АК, их метаболиты (т.е. IMP, IS, PS и Hcy) активируютпочечный окислительный стресс, стресс ER, воспалительный фиброз и относительный сигнальный путь апоптоза, которые могут способствовать прогрессирующему повреждению почек придиабетические состояния. Сокращения: IGR – нарушение регуляции глюкозы; НТГ – нарушение толерантности к глюкозе; ИР, инсулинорезистентность.

Однако функция АК также зависит от метаболического гомеостаза. Такие факторы, как неправильное потребление, резистентность к инсулину и дисбаланс кишечных бактерий, разрушают первоначальный метаболический баланс АК, заставляя их терять свое полезное действие и даже нанося вред организму, становясь патогенным фактором прогрессирования ДБП, что составляет основной этап экспериментального исследования. Например, из-за диабетического кишечного микробного дисбиоза аномальное накопление промежуточного продукта ИМФ, полученного из гистидина, не только повреждает кишечный барьер и вызывает воспаление, но также вызывает резистентность к инсулину, разрушает толерантность к глюкозе и может даже быть основным фактором, приводящим к ДБП. .

Продуцируемый микроорганизмами IS, полученный из триптофана, связывается с AHR в качестве специфического лиганда и стимулирует сигнальный путь NF-κB p65/TGF- 1, вызывая воспаление и фиброз почек. Нарушение метаболизма метионина не только вызывает нарушение метилирования ДНК, но также приводит к аномальному увеличению количества метаболических промежуточных продуктов Cys и Hcy, вызывает резистентность к инсулину, индуцирует апоптоз клеток почечных канальцев и подоцитов и усугубляет повреждение функции почек. Чрезмерное потребление глютамина вызывает воспаление почек и фиброз за счет активации GFPT. Из-за кишечных расстройств тирозин аномально превращается в ФС в результате метаболизма в печени, что может вызвать утолщение базальной мембраны клубочков, разрушение подоцитов, воспаление сосудов и фиброз, что приводит к протеинурии. Нарушенный катаболизм BCAA блокирует сигнальный путь инсулина и вызывает нарушения метаболизма глюкозы и липидов (рис. 7). Это можно изменить с учетом как положительного, так и отрицательного влияния метаболического гомеостаза АК на возникновение и развитие ДБП. Дисбаланс метаболизма АК часто приводит к увеличению вредных циркулирующих метаболитов, что приводит к изменениям в клеточных сигнальных путях, а затем прямо или косвенно вызывает прогрессирование ДБП. Хотя исследования должны быть сосредоточены на уточнении целей, рассмотрение связей метаболического гомеостаза различных АК в спектре для объяснения патогенеза ДБП в большей степени способствует восстановлению метаболизма АК и обеспечивает более эффективные стратегии питания для клинического лечения ДБП.

При взаимодействии метаболического гомеостаза АК и ДКД можно видеть, что на продукцию многих вредных метаболитов сильно влияет нарушение кишечного барьера и нарушение кишечной микробиоты [82,83]. При диабетических состояниях численность кишечных бактерий значительно снижается, изменяется структура кишечных бактерий и изменяется соотношение типов Bacteroides/Firmicutes [84]. В то же время серия омических анализов кишечных микробных метаболитов также показала, что в этих условиях вырабатывается много уремических токсинов. Из-за разрушения микробиоты кишечника усиливается иммунный ответ, в результате чего барьерная функция кишечного тракта постепенно повреждается, что приводит к постоянному попаданию токсинов из кишечного тракта в кровообращение. Азотистые группы АК в конечном итоге метаболизируются и выводятся почками, а это означает, что если кишечный барьер и кишечная микробиота не восстанавливаются эффективно на стадии диабета, почечная нагрузка в конечном итоге будет увеличиваться, вызывая прогрессирующую почечную дисфункцию. Следовательно, в этой статье было рассмотрено влияние микробных токсинов, полученных из АК, на развитие ДБП, а также продемонстрированы потенциальные клеточные сигнальные пути, которые они опосредуют, вызывая повреждение почек. В целом пациентам с диабетом важно уделять внимание защите кишечных барьеров и модулированию кишечной микробиоты, чтобы помочь уменьшить кишечную утечку вредных метаболитов на ранней стадии и лучше предотвратить осложнения диабета и ДБП с точки зрения питания.

Все более заметными становятся недостатки существующих диагностических биомаркеров, таких как общий креатинин крови, азот мочевины, сывороточный цистатин С и т. д. Клинически было обнаружено, что уровень креатинина в крови очень чувствителен к внутренним и внешним факторам, таким как потребление белка, лекарства и метаболические различия пациентов [85]. Азот мочевины крови очень чувствителен к нефриту [86]. Текущий дефицит влияет на точность диагностики и отсутствие данных о состоянии питания. Согласно связи между гомеостазом АА и развитием ДБП, некоторые потенциальные биомаркеры, такие как IMP, IS, Hcy и PS, упомянутые выше, по-видимому, используются для клинической диагностики ДБП. Дисбаланс концентрации АК в плазме или доли АК в организме также можно использовать для прогнозирования и диагностики заболеваний. Например, валин, цис, N-ацетиласпартат, изолейцин, аспарагин, бетаин и L-метионин могут быть основными факторами прогрессирования у пациентов с диабетом 2 типа до ДБП, в то время как снижение уровней гистидина и валина в плазме может быть использовано для дифференциации пациентов с ДБП. от пациентов с диабетом 2 типа и здоровых людей из контрольной группы [8,87]. В частности, выяснилось, что BCAA и родственные метаболиты признаны потенциальными биомаркерами ожирения, инсулинорезистентности, диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний у групп людей [88,89]. Более того, также было подтверждено, что модуляция катаболизма BCAA способствует замедлению прогрессирования диабета [90], что дополнительно проявляется ингибированием котранспортера 2 натрия/глюкозы [91,92]. Ожидается, что изменения метаболического гомеостаза АК при прогрессировании диабета будут применяться для прогнозирования и диагностики ДБП. Фактически, интегративный анализ биомаркеров метаболитов, включая валин, лейцин, изолейцин, пролин, тирозин, лизин, глутамат, глицин, аланин, пальмитиновую кислоту, 2-серин аминоадипиновой кислоты и цитруллин, был установлен для клинической диагностики и лечение преддиабета и диабета 2 типа [93,94]. В настоящее время использование преимуществ машинного обучения для анализа больших данных из геномики, эпигенетики, транскриптомики, протеомики и метаболомики в реальных клинических приложениях дает прекрасную возможность разработать несколько биомаркеров и избежать колебаний информации об отдельных или изолированных биомаркерах, влияющих на общую эффективность оценки. Для клинического прогнозирования и диагностики прогрессирования ДБП может быть более целесообразным провести комплексную оценку, основанную на спектре гомеостаза АА и общем состоянии метаболизма.

В целом для пациентов снедиализная ХБПВ дополнение к рекомендуемому потреблению белка с пищей в размере 0,8 г/кг массы тела в день, рекомендованному экспертами [95], следует всесторонне учитывать роль метаболического гомеостаза АК. Например, пациентам с ДБП целесообразно добавлять гистидин и BCAA и ограничивать потребление триптофана, метионина, глютамина и тирозина. В то же время нам также необходимо обращать внимание на долю аминокислот и постоянно оптимизировать белковую диету.

Вклад автора: LL и QC участвовали в написании этой статьи. QC и TW внесли свой вклад в это обсуждение. LL, JX, ZZ, DR, YW, DW, YZ, SZ, QC и TW критически пересмотрели эту рукопись на предмет важного интеллектуального содержания и одобрили окончательную версию для публикации. LL, QC и TW несут ответственность за целостность этой работы в целом. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование: Данная работа финансировалась Национальным фондом естественных наук Китая (№ 81873100) и Научно-исследовательским проектом Тяньцзиньского комитета по образованию (№ 2021KJ133).

Заявление Институционального наблюдательного совета: Неприменимо.

Заявление об информированном согласии: Не применимо.

Конфликты интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Рекомендации

1. Заболевания почек: улучшение глобальных результатов (KDIGO), рабочая группа по диабету. Клиническое практическое руководство KDIGO 2022 по ведению диабета при хронической болезни почек.Почки Int.2022, 102, S1–S127. [Перекрестная ссылка]

2. Американская диабетическая ассоциация. Введение: Стандарты медицинской помощи при сахарном диабете-2022.Лечение диабета2022, 45, S1–S2. [Перекрестная ссылка] [ПабМед] 

3. Ту, Х.; Луо, Н.; Льв, Ю.; Ван, Б.; Ли, Ю. Модель прогностической оценки пациентов с диабетической нефропатией.Анна. Паллиат. Мед.2021, 10, 6867–6872. [Перекрестная ссылка] [ПабМед] 

4. Вартак Т.; Годсон, К.; Бреннан, Э. Терапевтический потенциал про-разрешающих медиаторов при диабетической болезни почек.Адв. Делив лекарств. Преподобный.2021, 178, 113965. [Перекрестная ссылка] [ПабМед] 

5. Кортиновис, М.; Перико, Н.; Руггененти, П.; Ремуцци, А.; Ремуцци, Г. Клубочковая гиперфильтрация.Нат. Преподобный Нефрол.2022, 18, 435–451. [Перекрестная ссылка] [ПабМед] 

6. Мд Дом, З.; Сатаке, Э.; Скупаен, Дж.; Кролевски, Б.; О'Нил, К.; Уилленси, Дж.; Диллон, С.; Уилсон, Дж.; Кобаяши, Х.; Ихара, К.; и другие. Циркулирующие белки защищают от снижения функции почек и прогрессирования до терминальной стадии почечной недостаточности у пациентов с диабетом.наук. Перевод Мед.2021, 13, eabd2699. [Перекрестная ссылка] 

7. Султукис, Г.; Партридж, Л. Диетический белок, обмен веществ и старение.Анну. Преподобный Биохим.2016, 85, 5–34. [Перекрестная ссылка] 8. Чжу, Х.; Бай, М.; Се, X.; Ван, Дж.; Венг, К.; Дай, Х.; Чен, Дж.; Хан, Ф.; Лин, В. Нарушение метаболизма аминокислот и его корреляция с прогрессированием диабетической болезни почек при сахарном диабете 2 типа.Питательные вещества2022, 14, 3345. [Перекрестная ссылка] 

9. Ху, Х.; Го, Ф. Определение аминокислот в метаболическом гомеостазе и здоровье.Эндокр. Преподобный.2021, 42, 56–76. [Перекрестная ссылка]

10. Юскайтис, К.; Модасиа, Дж.; Шрётер, С.; Росситто, Л.; Грофф, К.; Моричи, К.; Митал, Д.; Чакрабарти, Р.; Чандел, Н.; Мэннинг, Б.; и другие. DEPDC5-зависимые сигнальные механизмы mTORC1 имеют решающее значение для противосудорожного эффекта острого голодания.Представитель сотовой связи2022, 40, 111278. [Перекрестная ссылка] 

11. Фанг, Х.; Стоун, К.; Вандерс, Д.; Форни, Л.; Геттис, Т. Истоки, эволюция и будущее диетического ограничения метионина.Анну. Преподобный Нутр.2022, 42, 201–226. [Перекрестная ссылка] [ПабМед]

12. Грин, К.; Ламминг, Д.; Фонтана, Л. Молекулярные механизмы ограничения питания, способствующие здоровью и долголетию.Нат. Преподобный мол. Клеточная Биол.2022, 23, 56–73. [Перекрестная ссылка] [ПабМед]

Служба поддержки:

Электронная почта:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Телефон:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop