Переход на микропроцессы при лептоспирозе и заболевании почек

Абстрактный:Лептоспироз является зоонозным заболеванием, передающимся через воду, во всем мире. Это забытыйинфекционное заболеваниевызванныйЛептоспираspp., а также вновь возникающую болезнь и глобальную проблему общественного здравоохранения, связанную с заболеваемостью и смертностью как людей, так и животных. Лептоспироз занимает лидирующие позициипричина острого лихорадочного заболеваниявместе сгепаторенальная травмаво многих странах, включая Таиланд. Хотя у большинства заболевших людей наблюдаются симптомы острого заболевания, которое всегда трудно отличить от других тропических болезней, появляется все больше свидетельств тонких проявлений, которые вызывают нераспознанные хронические симптомы. Почки – один из наиболее часто поражаемых лептоспирами органов. Хотя острое поражение почек в спектре интерстициального нефрита является хорошо описанной характеристикой тяжелого лептоспироза,хроническая болезнь почекот лептоспироза широко обсуждается. Раннее выявление тяжелого лептоспироза приводит кснижение заболеваемости и смертности. Таким образом, в этом обзоре мы остановимся наспектр характеристикучаствует влептоспироз, заболевание почеки использование серологических имолекулярные методы, а также лечение тяжелого лептоспироза.

Ключевые слова:острое повреждение почек;иммунная реакция; интерстициальный нефрит; лептоспироз

КАК ВРЕМЯ ДЕЙСТВУЕТ ЦИСТАНШЕ НА ПАЦИЕНТОВ С ЗАБОЛЕВАНИЕМ ПОЧЕК?

1. Введение

Лептоспироз — зоонозное заболевание тропических и субтропических регионов. Распространение лептоспирозной инфекции преимущественно происходит в эпидемическом районе в периоды дождей и наводнений. Лептоспироз остается огромной глобальной проблемой общественного здравоохранения, распространенность которой растет из-за глобального потепления и изменения климата. Сообщается, что занятия на свежем воздухе, такие как рафтинг, гребля на каноэ, триатлон или купание в естественных водоемах, являются факторами риска заражения лептоспирозом [1,2], тогда как профессиональные риски связаны с некоторыми профессиями, включая сельскохозяйственные работы, ветеринарную медицину, военные, полевые исследования и проживание рядом с плантацией каучуковых деревьев [2,3]. Передача лептоспироза чаще всего происходит при прямом контакте (особенно с неповрежденным кожным барьером хозяина) с инфекционными выделениями (мочой) инфицированных животных или животных-носителей, а также с загрязнителями окружающей среды, такими как вода и почва, где обитают патогенные лептоспирозы. может выжить в течение нескольких недель [2]. Сообщалось, что несколько диких животных являются резервуарными хозяевами, но самым важным резервуаром, зарегистрированным во многих регионах мира, является коричневая крыса (Rattus norvegicus) [4]. Несмотря на неясный патогенез лептоспироза, взаимодействие между иммунными реакциями хозяина и спирохетами (штамм Leptospira) признано критически важным для проявления заболевания в острой или хронической фазе.

Почки являются основной мишенью лептоспир как в острой, так и в хронической фазе инфекции. Клиническое течение тяжелого лептоспироза носит двухфазный характер [1–4]. Во-первых, лептоспиры проникают через слизисто-кожные барьеры хозяина, что приводит к иммунной фазе, вызывающей подавляющую выработку антител, а также их выделение с мочой. Затем в иммунной фазе лептоспиры элиминируются из системных органов, но не из почек [2]. Следовательно, распределение лептоспир в почках в острую фазу может влиять на ухудшение функции почек в хроническую фазу. Острое повреждение почек (ОПП) после лептоспироза характеризуется острым тубулоинтерстициальным нефритом, вызванным либо иммунным ответом на микробные молекулы, либо другими факторами (такими как гипербилирубинемия или миоглобинурия, вызванная рабдомиолизом), сопровождающимся микроинструкцией почечных канальцев. Подострое и хроническое проявление лептоспир в проксимальных канальцах почек в состоянии носительства может прогрессировать до хронического тубулоинтерстициального нефрита (ХТИН) и фиброза [5]. Следовательно, манипулирование иммунным ответом хозяина на возбудитель может предотвратить хроническое заболевание почек (ХБП) и повреждение многих органов от лептоспироза. По этой причине бессимптомное заболевание почек лептоспирозом следует рассматривать для дифференциальной диагностики фиброза почек и ХБП неизвестной причины, особенно у пациентов, проживающих в эпидемических районах.

Почки являются основной мишенью лептоспир как в острой, так и в хронической фазе инфекции. Клиническое течение тяжелого лептоспироза носит двухфазный характер [1–4]. Во-первых, лептоспиры проникают через слизисто-кожные барьеры хозяина, что приводит к иммунной фазе, вызывающей подавляющую выработку антител, а также их выделение с мочой. Затем в иммунной фазе лептоспиры элиминируются из системных органов, но не из почек [2]. Следовательно, распределение лептоспир в почках в острую фазу может влиять на ухудшение функции почек в хроническую фазу. Острое повреждение почек (ОПП) после лептоспироза характеризуется острым тубулоинтерстициальным нефритом, вызванным либо иммунным ответом на микробные молекулы, либо другими факторами (такими как гипербилирубинемия или рабдомиолиз-индуцированная миоглобинурия), сопровождающимся микрообструкцией почечных канальцев. Подострое и хроническое проявление лептоспир в проксимальных канальцах почек в состоянии носительства может прогрессировать до хронического тубулоинтерстициального нефрита (ХТИН) и фиброза [5]. Следовательно, манипуляция иммунными реакциями хозяина на возбудитель может предотвратить хроническое заболевание почек (ХБП) и повреждение многих органов от лептоспироза. По этой причине бессимптомное заболевание почек лептоспирозом следует рассматривать для дифференциальной диагностики фиброза почек и ХБП неизвестной причины, особенно у пациентов, проживающих в эпидемических районах.

Диагностика лептоспироза также является ключевым шагом на пути к лучшему результату. Хотя в настоящее время доступно несколько быстрых и улучшенных диагностических тестов на лептоспироз [6], отрицательные результаты не следует рассматривать для исключения лептоспироза, особенно в крайне подозрительных случаях. Эмпирическую терапию следует начинать одновременно с подозрением на диагноз лептоспироза, поскольку раннее назначение антимикробной терапии может предотвратить развитие у пациентов более тяжелых форм заболевания.

2. Эпидемиология

Although the actual incidence of leptospirosis worldwide is not precisely known, the age and gender-adjusted disease morbidity models estimated annually 1.03 million cases and 58,900 deaths worldwide [7], where the highest estimated disease morbidity and mortality were observed in South and Southeast Asia, Oceania, Caribbean, Andean, Central, and Tropical Latin America, and East Sub-Saharan Africa [7]. In Thailand, the incidence of leptospirosis is reported at around 6.6 per 100,000 population, with a 1.5% fatality rate. The northeastern region has the highest incidence (12.5 per 100,000 population), depending on the season, and the highest incidence occurs during the rainy season from August to October each year [8]. According to a recent study by Torgerson et al. [9], a total of 2.90 million Disability Adjusted Life Years, estimated >70% глобального бремени холеры согласно оценкам 2010 отчетов о глобальном бремени болезней (ГББ) [10]. Таким образом, лептоспироз, по-видимому, является крупнейшим бременем заболеваний, связанных с зоонозами [7]. Более того, с увеличением частоты наводнений из-за глобального потепления как в развитых, так и в развивающихся странах, лептоспироз не ограничивается тропическими странами. Другим аспектом проблемы является семантическая или эпистемологическая проблема, поскольку более 50% пациентов с лептоспирозом с поражением почек или без него протекают бессимптомно или имеют легкие симптомы [11]. Таким образом, важно учитывать частоту развития лептоспироза у пациентов с инфекциями, сопровождающимися ОПП, или пациентов с ХБП неясной этиологии, поскольку лептоспироз может способствовать нераспознанному патогенезу. Осложнениями лептоспироза могут быть полиорганные поражения в 5–10% от общего числа случаев заражения [12]. Более того, лептоспироз вызывает ОПП, частота которого варьируется от 10 до 88% в зависимости от определения ОПП [13,14]. В рекомендациях по клинической практике по улучшению глобальных результатов заболеваний почек (KDIGO) в 2012 году ОПП определяется как изменение либо уровня креатинина сыворотки (SCr), превышающего 0,3 мг/дл в течение 48 часов, либо увеличение SCr в 1,5 раза по сравнению с исходным значением в течение предыдущего периода. одну неделю наряду со снижением диуреза (рис. 1). В ретроспективном исследовании Teles et al. [14] 205 пациентов с лептоспирозом и ОПП 55,1% пациентов с ОПП были классифицированы как KDIGO 3, 16,1% были классифицированы как KDIGO 1 и 17,6% - как KDIGO 2. Однако наблюдаемые данные, по-видимому, указывают на высокую распространенность ОПП по критериям KDIGO, несмотря на легкую выраженность лептоспироза. Это могло быть связано со сверхчувствительностью критериев KDIGO или высокой частотой ОПП при лептоспирозе независимо от степени тяжести. Необходима надежная проверка истинной частоты ОПП при лептоспирозе с использованием различных определений. Факторы риска лептоспироза различаются в зависимости от страны и области исследования и могут быть классифицированы как профессиональные, поведенческие и экологические факторы риска. Камат и др. [15] провели популяционное исследование «случай-контроль» в Южной Индии, в котором профессиональные факторы, такие как деятельность на свежем воздухе (отношение шансов [ОШ] 3,95) или наличие порезов или ран на частях тела во время работы (ОШ: 4,88) , а факторы окружающей среды, такие как контакт с грызунами через загрязнение пищевых продуктов (ОШ: 4,29) или контакт с почвой или водой, загрязненными крысиной мочой (ОШ: 4,58), были связаны с лептоспирозом. Между тем, ретроспективное исследование, проведенное в Таиланде, показало, что проживание рядом с плантациями каучуковых деревьев, а также купание в естественных водоемах за две недели до заболевания было значительно связано с повышенным риском тяжелого лептоспироза по сравнению с нетяжелым лептоспирозом (ОШ: 12.{ {45}} и 7.25 соответственно). Примечательно, что большинство пациентов подверглись воздействию во время купания в стоячей воде (41,9%), медленно текущей воде (29,0%) и грязи (29,0%) [2]. Кроме того, число случаев лептоспироза увеличивается с точки зрения заражения, связанного с поездками. Предполагаемая ежегодная заболеваемость лептоспирозом, связанным с поездками, в регионе Юго-Восточной Азии составляет примерно 1,78 на 100000 путешественников в год по сравнению с заболеваемостью эндемичных случаев 0,06 на 100000 населения в год (риск соотношение [RR] 29,6), что преимущественно связано с деятельностью, связанной с водой [16].

Механизмы дефектов проксимальных канальцев, вызванных Leptospira spp. (A) Иллюстрация нормальной физиологии и важных каналов, участвующих в регуляции внутрипросветного бикарбоната, фосфата, сульфата, глюкозы и аминокислот через канал аквапорина (AQP)-1, натрий-водородный обменник (NHE) 3 ( или натрий-водородный антипортер 3) и котранспортер натрия/фосфата (Na/Pi). (B) Leptospira вызывает повреждение проксимальных канальцев, что приводит к изменению регуляции этих просветных воротных каналов как в апикальных, так и в базолатеральных мембранах, например, к снижению каналов NHE3, AQP1 и снижению экспрессии -Na+ /K{{7} }АТФаза вдоль апикальной и базолатеральной мембран соответственно. Следовательно, в просветной части происходит накопление свободной воды (вызывающее полиурию), потеря натрия и признаки канальцевой дисфункции Фанкони, включая бикарбонатурию, гиперфосфатурию и глюкозу.

3. Патофизиология

3.1. Острое повреждение почек при лептоспирозе

ОПП является частым проявлением лептоспироза. Поражение почек при лептоспирозе варьирует от бессимптомных нарушений мочеиспускания до тяжелого ОПП, требующего поддерживающего диализа. Наиболее распространенной патологией почек при лептоспирозе является острый тубулоинтерстициальный нефрит (ОТИН), тогда как гипокалиемия и потеря натрия являются частыми лабораторными проявлениями. Интересно, что ОПП, вызванное лептоспирозом, обычно неолигурическое, а гипокалиемия составляет 45–50% всех случаев ОПП [17]. АТИН при лептоспирозе характеризуется диффузным интерстициальным отеком и мононуклеарной инфильтрацией. Примечательно, что поражение клубочков при лептоспирозе встречается реже. Васкулит, вызванный лептоспирозом, встречается редко, с неблагоприятными последствиями для почек, которые можно смягчить введением кортикостероидов [18–21]. Были предложены различные механизмы неолигурического гипокалиемического ОПП при лептоспирозе (обсуждаются ниже).

Тубулярная дисфункция и связанные с ней электролитные нарушения

Сообщалось также о нескольких канальцевых дефектах, таких как бикарбонатурия, глюкозурия, снижение реабсорбции натрия в проксимальных канальцах и высокая экскреция фосфатов и мочевой кислоты, также известная как синдром Фанкони [11,22,23]. Снижение изоформы 3 натрий-водородного обменника (NHE3), которая экспрессируется вместе с аквапорином 1 (AQP1) в апикальной мембране проксимальных канальцев, и снижение -Na+/K+-АТФазы [24] вызывают ряд осложнений. Гипонатриемию при лептоспирозе объясняют несколькими причинами, включая повышенную потерю натрия с мочой, клеточный отток натрия из-за дефектов Na+/K+-АТФазы, повышение уровня антидиуретического гормона (АДГ) и перезагрузку осморецепторов [25]. Соответственно, сочетание клинических признаков гипонатриемии, гипокалиемии и неолигурического ОПП (или полиурии) является уникальными характеристиками лептоспирозной нефропатии.

Кроме того, снижение уровня котранспортера натрия-калия-2-хлорида (NKCC2) в толстом восходящем отделе мозгового вещества (mTAL) петли Генле также может объяснять потерю натрия и калия с мочой [24, 26,27] (рис. 2). Полиурия или неолигурическое ОПП, возникающее на первой стадии лептоспироза, может быть еще одним симптомом, связанным со снижением экспрессии аквапорина 2 (AQP2) и нарушением концентрации мочи из-за резистентности внутреннего медуллярного собирательного протока к вазопрессину. Во время фазы восстановления ОПП экспрессия AQP2 увеличивается как компенсаторный механизм [24].

Гипомагниемия также часто встречается у пациентов с лептоспирозом и ОПП из-за потери магния [28]. В одном экспериментальном исследовании также сообщалось о потере магния почками вследствие снижения NKCC2 на апикальной мембране mTAL [27] (рис. 2). Соответственно, во время заражения лептоспирозом следует тщательно контролировать гипомагниемию и гипофосфатемию, вызванные гипермагнезурией и гиперфосфатурией соответственно. Гигипомагниемия вследствие канальцевой дисфункции при лептоспирозе может вызывать резкие изменения в гомеостазе магния, что требует значительного замещения магния, особенно у пациентов с миалгией, летаргией и аритмиями. С другой стороны, быстрая коррекция гипомагниемии может непреднамеренно повысить уровень циркулирующего магния, поскольку лептоспироз может способствовать развитию ОПП, что может привести к снижению клиренса магния. Аналогичным образом, тяжелая гипофосфатемия (определяемая как уровень фосфатов в сыворотке)<1.5 mg/dL) from proximal tubulopathy may contribute to metabolic encephalopathy and myopathy. Accordingly, as per the authors' experience, serum magnesium and phosphate levels should be evaluated every 3–5 days and 1–2 days, respectively, particularly in severe leptospirosis.

Интересно, что ОПП, связанное с лептоспирозом, иногда требует поддерживающей заместительной почечной терапии в острой фазе инфекции. Почки могут полностью восстановиться после полного курса ранней антимикробной терапии. В исследовании in vitro эффективное лечение лептоспироза обратило вспять канальцевую дисфункцию [27]. Пациенты с лептоспирозом также имеют более благоприятные исходы при неолигурическом, чем при олигурическом ОПП [17].

Рисунок 2. Иллюстрация патогенеза гипокалиемии, гипомагниемии и гипокальциемии при лептоспирозном заболевании почек. (A) Котранспортер хлорида натрия-калия-2 (почечный катион-специфичный котранспортер, связанный с Cl, NKCC2) является важным котранспортером, который поддерживает гомеостаз внутрипросветных катионов и анионов. (B) NKCC2 функционирует вместе с калиевыми каналами (ROMK) и парацеллиарными селективными белковыми каналами магния (основными) и кальцием (второстепенными), называемыми клаудином 16 и 19, для поддержания внутрипросветного положительного электрического заряда. (C) Подобно фармакологическому ингибированию NKCC2 фуросемидом, потеря контроля NKCC2 из-за повреждения канальцев, вызванного Leptospira, приводит к потере внутрипросветного положительного электрического заряда, что вызывает снижение реабсорбции магния и кальция. Таким образом, низкие уровни как магния (гипомагниемия), так и кальция (гипокальциемия) в кровообращении, в свою очередь, обеспечивают положительную обратную связь (зеленая стрелка) и усиливают экскрецию калия в просвет для поддержания гомеостаза. Рецептор Ca/Mg расположен на базолатеральной мембране и до сих пор называется рецептором, чувствительным к кальцию (CaSR), и является ключевым молекулярным игроком, участвующим в транспорте натрия, калия и хлоридов толстым восходящим конечностью. Во время гипокальциемии и/или гипомагниемии инактивация базолатерального CaSR усиливает ROMK. Со временем большое количество калия будет потеряно с мочой.

3.2. Лептоспироз с синдромом системного воспалительного ответа (SIRS)

Тяжелый лептоспироз осложняется сепсисом и септическим шоком [29,30]. На ранней стадии лептоспироз связан с подавляющей активацией воспалительных цитокинов и провоспалительных цитокинов, вызывая воспаление почек и последующее повреждение. Leptospira может быть обнаружена в проксимальных клетках канальцев на 10-й день инфекции, а в дальнейшем ее можно обнаружить в просвете канальцев на 14-й день инфекции [31]. Его антигены также обнаруживаются в клетках проксимальных канальцев, макрофагах и интерстиции [32].

Белки внешней мембраны (OMP) лептоспир содержат антигенные и вирулентные соединения, включая липопротеины, липополисахариды (ЛПС) и пептидогликаны, которые определяют реакцию хозяина. В моделях сепсиса на животных ЛПС или эндотоксин оказывают вредное воздействие на хозяина [33,34]. ЛПС лептоспиры, расположенный на OMP, по-видимому, является основным антигеном, влияющим на иммунитет к лептоспирам, и полагают, что его функции имеют отношение к взаимодействиям хозяин-патоген, которые определяют вирулентность и патогенез. Чтобы выяснить механизмы канальцево-интерстициального повреждения, вызванного Leptospira, лептоспиральные OMP были извлечены из культивируемых эпителиальных клеток почек мышей, которые показали экспрессию множества генов, связанных с повреждением и воспалением канальцевых клеток [35]. Лептоспиральные OMP активируют ядерный транскрипционный фактор каппа B (NF-KB), белок-активатор -1 и несколько нижестоящих генов, экспрессируемых в толстых медуллярных клетках восходящей конечности [35]. LipL32, основной патогенный липопротеин OMP, индуцирует экспрессию генов, опосредованную тубулоинтерстициальным нефритом, в клетках проксимальных канальцев мышей и является важным иммуногеном при инфекции лептоспироза у людей [36]. Кроме того, LipL32 представляет собой гемолизин, вызывающий гемолиз эритроцитов при инфекции Leptospira [37], и он напрямую влияет на клетки проксимальных канальцев, существенно увеличивая экспрессию генов и белков нескольких провоспалительных цитокинов, включая индуцибельный оксид азота (iNOS), моноцитарную хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1) и фактор некроза опухоли- (TNF-). Таким образом, выявление новых ОМП лептоспир должно оставаться в центре внимания для расширения знаний о патогенезе и лечении лептоспироза.

Toll-подобные рецепторы (TLR) представляют собой белки, которые распознают специфические молекулярные структуры патогенов и представляют собой первую линию механизмов иммунной защиты врожденного иммунного ответа. Эффекты TLR оценивали, чтобы определить, могут ли TLR опосредовать воспалительную реакцию, индуцированную лептоспиральным OMP, в клетках проксимальных канальцев почек. Интересно, что только TLR2, но не TLR4, увеличивал экспрессию iNOS и MCP-1. Соответственно, результаты показывают, что стимуляция iNOS и MCP-1, вызванная патогенными лептоспиральными OMP, в частности LipL32, в клетках проксимальных канальцев, требует TLR2 (обычно коэкспрессируемого с TLR1) для раннего воспалительного ответа [5].

Затем в клетках почечных канальцев активируется каскад воспаления, поскольку лептоспироз индуцирует секрецию интерлейкина (IL)-1 и IL-18 из клеток макрофагов человека посредством активных форм кислорода и опосредованной катепсином B активации воспалительной сомы NLRP3. [38]. Другие циркуляторные цитокины и хемокины, включая IL-6, IL-10, моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1) ​​и TNF- [39], также вырабатываются при лептоспирозе. инфекционное заболевание. Острые выбросы цитокинов и хемокинов, возникающие у больных лептоспирозом, могут вызывать пагубный синдром сепсиса и тяжелый сепсис из-за дисбаланса между про- и противовоспалительными реакциями. Повышенные уровни MCP-1, IL-11 и малого индуцируемого цитокина А2 наблюдаются при лептоспирозе с тромбоцитопенией [40]. Эти данные позволяют сделать вывод о роли продукции цитокинов и хемокинов во время острой и подострой фаз инфекции лептоспироза. И наоборот, хроническая активация воспаления может быть путем, ведущим к фиброзу почечной паренхимы или ХБП [41].

Таким образом, ОПП после лептоспироза может возникнуть из-за острого тубулярного некроза (ОТН) из-за ишемии и плохой перфузии почечной ткани в результате сепсиса и септического шока. Кроме того, возможно сепсис-ассоциированное ОПП (сепсис-ОПП) при лептоспирозе, особенно у пациентов с эпизодом низкого артериального давления. Данные как экспериментальных, так и клинических исследований показывают, что септический шок развивается в состояние иммуносупрессии, связанное с сепсисом, что приводит к смерти хозяина из-за нарушений врожденного и адаптивного иммунитета [42]. Следовательно, циркулирующие цитокины и хемокины могут влиять на иммунный ответ при тяжелом лептоспирозе; например, низкие уровни циркулирующих нейтрофилов могут быть связаны с нарушением антимикробной активности [43–45].

3.3. Хроническая болезнь почек при лептоспирозе

К последствиям АТИН, вызванного лептоспирозной инфекцией, относятся канальцевая атрофия и интерстициальный нефрит в случае неудачного лечения или неполного выздоровления. В попытке выяснить причинную связь между Leptospira и почечным фиброзом было изучено влияние OMP патогенных Leptospira на продукцию и накопление внеклеточного матрикса [46]. Связывание лептоспирального OMP с клетками проксимальных канальцев, клетками HK-2, приводило к увеличению количества коллагенов типа I и типа IV дозозависимым образом. Аналогично, секреция активного трансформирующего фактора роста (TGF)- 1 увеличивалась дважды после добавления Leptospira OMP, в то время как нейтрализующие антитела против TGF- 1- ослабляли повышенное производство коллагена типа I и типа IV, что указывает на участие TGF- 1 в каскаде. Этот феномен был подтвержден усилением ядерной транслокации SMAD3 после введения лептоспирального OMP, а сверхэкспрессия доминантно-негативного SMAD3 предотвращала лептоспиральное OMP-индуцированное увеличение продукции коллагена типов I и IV без какого-либо влияния на активность металлопротеиназ [46]. Это продемонстрировало эффекты лептоспирального OMP с точки зрения усиления синтеза внеклеточного матрикса, опосредованного путем TGF- 1/SMAD.

Хотя данные исследований как in vitro, так и in vivo указывают на возможность развития ХБП и фиброза почек вследствие лептоспирозной инфекции [46–48], результаты как метаанализа [49], так и долгосрочного трехлетнего наблюдения Исследование противоречиво, так как не было зарегистрировано ни одного пациента с леплептоспирозом, страдающего зависимостью от диализа [50]. Хронический тубулоинтерстициальный нефрит (ХТИН) — распространенное поражение, связанное с длительно существующим лептоспирозом, которое может привести к ХБП неизвестной этиологии и последующей почечной недостаточности. Устойчивая тубулоинтерстициальная инфильтрация лимфоцитов может быть ключевым фактором, приводящим к прогрессированию ХБП [50]. Возможно, TLRs могут быть вовлечены в континуум ОПП-ХБП при лептоспирозе, поскольку известно, что TLRs являются ключевым фактором первичного ответа как на врожденный, так и на адаптивный иммунитет [47], а также на ишемически-реперфузионное повреждение, гломерулонефрит и сепсис-ОПП. . Следовательно, дальнейшие исследования должны быть направлены на выявление молекулярных факторов, которые могут действовать как сигнал опасности, запуская воспалительную реакцию на различные экзогенные и эндогенные вредные стимулы.