Растительные антиоксиданты у диализных пациентов: обзор потенциальных механизмов и медицинских последствий
Feb 23, 2022
Эл. адресtina.xiang@wecistanche.comЧтобы получить больше информации
АННОТАЦИЯПотребление экзогенных антиоксидантов, выделенных из растительных экстрактов, продемонстрировало благотворное влияние на облегчение осложнений, связанных с диализом, за счет изнурительной терапии.окислительный стресса такжевоспалительныйпроцесс. Многие клинические исследования, доступные в общедоступных базах данных, сообщают об улучшении последствий диализа у пациентов, получающих растительные антиоксиданты. Изучение таких данных предлагает большие возможности для понимания потенциальных механизмов и медицинских последствий растительных антиоксидантов. В этой работе были изучены механизмы и влияние некоторых известных биологически активных веществ, включая силимарин, куркумин, ресвератрол, эмодин и кверцетин, на последствия диализа у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). Защитные свойства силимарина обусловлены флавоноидным комплексом силибином. Куркумин — активный элемент корня куркумы длинной, обладающий обширными полезными свойствами, включая антиоксидантную, противовоспалительную активность и ингибирующее действие на клеточный апоптоз. Ресвератрол может уменьшитьокислительный стресспутем нейтрализации свободных радикалов. Эмодин известен как натуральное производное антрахинона, выделенное из китайских трав. Наконец, сообщалось, что кверцетин проявляет несколько свойств, включая антиоксидантное, противодиабетическое, обезболивающее, антигистаминное, противовирусное, средство для снижения уровня холестерина и модулятор почечной гемодинамики. Однако потенциальные механизмы и медицинские последствия вышеупомянутых растительных антиоксидантов кажутся более сложными, то есть в этой области требуются дополнительные исследования.
Сокращения: АФК: активные формы кислорода; МДА: малоновый диальдегид; GPx: глутатионпероксидаза; СОД: супероксиддисмутаза; КАТ: каталаза; TGF: трансформирующий фактор роста; ИЛ: интерлейкин; NF-kB: ядерный фактор каппа B; СРБ: С-реактивный белок
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА Диализ; окислительный стресс; воспаление; растительный антиоксидант; силимарин; куркумин; ресвератрол; эмодин; кверцетинВведение
Хроническая болезнь почек (ХБП), являющаяся проблемой общественного здравоохранения, характеризуется прогрессирующей почечной дисфункцией, которая длится более трех месяцев [1,2]. В зависимости от страны он может затрагивать почти 10 процентов населения и затрагивать как мужчин, так и женщин [3]. Пациенты с ХБП характеризуются постепенным снижением или даже утратой функции почек с течением времени из-за прогрессирующего интерстициального фиброза [4]. В 2010 г. заместительная почечная терапия (ЗПТ) применялась примерно у 2,62 млн пациентов во всем мире, и ожидается, что к 2030 г. их число удвоится из-за увеличения риска ожирения и сахарного диабета среди различных групп населения и старения населения во многих странах [5]. Заболеваемость и смертность диализных пациентов остаются высокими из-за таких осложнений, как сердечно-сосудистые заболевания [6,7].
Окислительный стресспатологическое состояние, связанное с перепроизводством активных форм кислорода (АФК) и активных форм азота (АФА), которые снижают поглощающую способность антиоксидантных систем [8]. Повышенное окисление липидов, белков и ДНК, выявленное у пациентов с ХБП с ранних стадий, может привести к поражению органов [9]. Прогрессирование ХБП до терминальной стадии почечной недостаточности связано с усилением окислительного стресса из-за снижения функции почек, индуцированного накоплением уремических токсинов, что приводит к усилению продукции АФК ивоспалительныйответов и повышает риск связанных с ними осложнений [10].Окислительный стресстакже играет важную роль в развитии атеросклероза у пациентов с терминальной почечной недостаточностью [11]. Кроме того, окислительный стресс ивоспалительныйсостояние приводит к фиброзу брюшины у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе (ПД) [12].
Растущее количество данных свидетельствует о том, что окислительный стресс особенно заметен у пациентов, находящихся на диализе [13]. Важно отметить, что диализ также увеличивает выработку АФК и приводит к окислительному стрессу и воспалению посредством различных механизмов [14].
Было высказано предположение, что улучшениеокислительный стресса такжевоспалительныйСостояние диализных пациентов, по-видимому, улучшает долгосрочную выживаемость в нескольких видах исследований [15]. Добавление антиоксидантов, в основном из природных источников, является новой стратегией ослабления окислительного стресса и последующеговоспалениепри патологических состояниях [16]. Имеются некоторые данные о защитной роли этих препаратов при лечении ХБП и вызванных диализом заболеваний.окислительный стресса такжевоспаление[17,18].
Настоящее исследование направлено на оценку эффективности добавок антиоксидантов из натуральных источников при лечении различных типов RTT, в основном HD и PD, вызванных окислительным стрессом, воспалением и последующими осложнениями. Кроме того, в этом исследовании изучались основные молекулярные механизмы действия этих антиоксидантов.
Основные механизмы вызванных диализом нарушений у пациентов с ХБП
Традиционные факторы риска не могут объяснить основные механизмы ХБП и связанных с ней сердечно-сосудистых заболеваний [19]. Обаокислительный стресси хроническийвоспалительныйсостояние является важным фактором в патофизиологии связанных с диализом осложнений, таких как сердечно-сосудистые осложнения, а также повышает уровень смертности у этих пациентов [11,20]. Окислительный стресс, новый нетрадиционный фактор риска и важный патогенетический механизм, связан с дисбалансом между продукцией АФК и РНС и антиоксидантными системами для удаления свободных радикалов [11,21]. Это частая причина клеточных структурных изменений, таких как повреждение ДНК и окисление липидов и белков [22], что приводит к апоптозу или клеточному некрозу [23].Окислительный стресстакже играет важную роль в прогрессировании ХБП до терминальной стадии почечной недостаточности, особенно у диализных пациентов [17,24].
Основные механизмы, объясняющие источники повышенного окислительного стресса ивоспалениедо сих пор не раскрыты. Усиленный окислительный стресс, а также повышенный уровень смертности были доказаны как у пациентов с БХ, так и у пациентов с БП [25,26]. Различные механизмы, по-видимому, вызывают повышенную продукцию АФК и последующий окислительный стресс, а такжевоспалениеу диализных больных, таких как индуцированная диализными мембранами активация лейкоцитов, индуцированное диализом удаление низкомолекулярных молекул антиоксидантной системы и ограничение потребления фруктов и овощей у этих пациентов [14].
Несколько факторов рассматриваются в патологическом состоянии, вызванном окислительным стрессом, у пациентов с БХ и БП. Отчеты показали, что должны быть разные процедуры лечения при окислительном стрессе между HD и PD [25,27]. Окислительный стресс у пациентов на диализе больше, чем у пациентов с ХБП, аналогично, окислительный стресс у пациентов с ГД больше, чем у пациентов с БП [12]. Тип диализной мембраны, внутривенное введение железа, использование гепарина, активация тромбоцитов и лейкоцитов и, что наиболее важно, отсутствие или уменьшение объема мочи, а также некоторая степень недостаточности питания ответственны за продукцию продуктов окисления у пациентов с БХ [17]. ].
У пациентов с тХПН сообщалось об усилении продукции АФК и перекисного окисления липидов в крови, снижении активности глутатионпероксидазы (ГП), супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы (КАТ) из-за мембранного диализатора во время лечения ГД, что указывает на важность мембранного диализа. типы, особенно биосовместимые [28]. Таким образом, представляется, что процедура ГД может быть связана с нарушением антиоксидантной системы. Воздействие на кровь диализата, а также мембран диализатора в течение нескольких минут после начала ГД, по-видимому, вызывает активацию факторов комплемента, тромбоцитов, полиморфноядерных (PMN) лейкоцитов и, следовательно, вызывает перепроизводство АФК [29]. Сообщалось, что прогрессивно увеличивающаяся стимуляция лейкоцитов PMN является важным фактором у пациентов с HD во время сеансов HD [30]. Кроме того, миелопероксидаза как активный фермент в образовании реактивных частиц хранится в лейкоцитах PMN и является маркером бионесовместимости HD и окислительного стресса, который может быть быстро и экстенсивно мобилизован в циркулирующую кровь экзогенным гепарином, что указывает на окислительный стресс миелопероксидазы. взаимодействие с гепарином у пациентов с БХ [31]. Кроме того, было высказано предположение, что увеличение продуктов перекисного окисления липидов в течение 30 минут после начала ГД связано с активацией фактора комплемента или гепарин-индуцированной продукцией свободных жирных кислот [32]. Сообщалось также, что у пациентов с ГД значительно снижен уровень антиоксидантов в плазме, включая витамин (витамин) С, GSH-Px и селен, что указывает на обострение окислительного стресса при процедуре ГД [30].
Воспаление, сильный предиктор плохого исхода у диализных пациентов [33], играет важную роль в связанных с уремией заболеваемости и смертности у пациентов с БХ [34,35].Воспалениеу больных на диализе может быть связано с клеточными реакциями на окислительный стресс. Другие факторы классифицируются как 1) факторы, связанные с тканями, например, гипоксия, перегрузка жидкостью и натрием; 2) дисбактериоз кишечника и дисфункция иммунной системы; 3) задержка уремических токсинов, таких как конечные продукты усиленного гликирования (AGE), индоксилсульфат и частицы кальциопротеина; и, наконец, 4) диализные мембраны и центральные венозные катетеры как внешние факторы [35]. Воспаление, вызванное процедурой ГД, увеличивает долгосрочную заболеваемость и смертность у пациентов с тХПН. Активация интерлейкинов и анафилатоксинов стимулирует никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН) оксидазу, фермент, который играет критическую роль в перепроизводстве АФК и, следовательно, приводит к активации лейкоцитов, цитотоксичности и последующей органной недостаточности [36]. Гипервоспаление у хронических пациентов с БГ приводит к сердечно-сосудистым заболеваниям и увеличивает смертность [37,38].
Накопление продуктов окисления у пациентов с БП зависит от характеристик раствора для ПД, таких как повышенная осмоляльность, низкий уровень pH, повышенный уровень лактата и продуктов распада глюкозы [12,14]. Выявлено, что бионесовместимость традиционных растворов ПД приводит к образованию продуктов карбонильного окисления, что приводит к резким структурно-функциональным изменениям в перитонеальной мембране за счет окисления белков и накопления КПГ [39]. Точно так же сообщалось, что лечение ПД увеличивает активность перитонеальной синтазы оксида азота (NOS) в биоптатах, которая отвечает за образование прооксидантного NO. У длительно существующих пациентов с БП гиперэкспрессия NOS и гиперпродукция NO могут лежать в основе патологических изменений перитонеальной мембраны, включая усиленную активацию сосудистого эндотелиального фактора роста, накопление КПГ и последующую кальцификацию перитонеальной мембраны [40].
С другой стороны, хроническийвоспалительныйответы, вызванные длительным применением ПД, могут быть связаны со структурными и функциональными изменениями в перитонеальной мембране и обострением продуктов окисления [41]. На ранних этапах лечения БП, даже в течение первого часа после начала, повышенный уровень сывороткивоспалениефакторов, таких как интерлейкин-6 (IL- 6), сообщалось из-за бионесовместимости обычного раствора ПД [42,43].
Природные антиоксиданты
В организме человека антиоксидантная система может удалять свободные радикалы и поддерживать баланс между продуктами окисления и антиоксидантной активностью [44]. Антиоксиданты подразделяются на два эндогенных типа, которые представляют собой естественные защитные механизмы, вырабатываемые человеческим организмом; и экзогенные, которые можно найти в добавках и продуктах питания [45]. Эндогенные антиоксиданты можно разделить на ферментативные или
неферментативный. Антиоксиданты также классифицируются как водо- или жирорастворимые молекулы [46]. Эндогенные антиоксидантные ферменты, такие как SOD, CAT и GPx, могут подавлять выработку токсичных АФК и регулировать гомеостаз организма [47].
Лекарственные растения играют очень важную роль в охране здоровья человека не только в древние века, но и в современной культуре. Большинство экзогенных антиоксидантов выделяют из лекарственных растений и пищевых продуктов, включая овощи, фрукты, злаки, орехи, цветы, бобовые, напитки, грибы, специи и т. д. [48]. Как правило, природные антиоксиданты из растительных материалов в первую очередь подразделяются на следующие категории: (1) полифенолы, включая флавоноиды, фенольные кислоты, лигнаны, антоцианы и стильбены; (2) каротиноиды, включая ксантофиллы и каротины, и (3) витамины, особенно витамины Е и С [49]. Разнообразие важных биологических активностей, таких какпротивовоспалительное средствоДля этих природных антиоксидантов, особенно для полифенолов и каротиноидов, выявлена противовирусная, антибактериальная, омолаживающая и противораковая активность [50]. Введение экзогенных антиоксидантов может ослабить повреждение органов, вызванное окислительным стрессом, за счет подавления инициации или прогрессирования окислительной цепной реакции, таким образом, они могут действовать как агенты, нейтрализующие свободные радикалы [51].
Благотворное влияние экстракта лечебного растения на почечные повреждения было подтверждено с помощьюпротивовоспалительное средство, антиапоптотические и антиоксидантные свойства [52–54]. Более того, фитотерапия успешно использовалась для облегчения последствий у пациентов на диализе [55,56]. Однако введение натуральных продуктов растительного происхождения имеет более высокую эффективность по сравнению с лекарственными растениями, что позволяет предположить, что эти биологически активные компоненты являются источником препаратов растительного происхождения с меньшими побочными эффектами [57]. Кроме того, встречающиеся в природе вещества отличаются от химических препаратов по различным аспектам, включая их стоимость, введение, производство и клиническую эффективность [58]. В этом обзоре мы попытались исследовать влияние некоторых известных биоактивных веществ на последствия диализа у пациентов с ХБП.
Силимарин
Силимарин представляет собой флавоноид, выделенный впервые в 1968 году из экстракта семян расторопши пятнистой [59], который в основном представляет собой смесь флавонолов, полученных из лигнина, включая силибин, силидианин, силикристин и силибин [60]. Силимарин имеет относительно безопасный профиль без каких-либо побочных эффектов [61], он может нейтрализовать вредные свободные радикалы и ингибировать окисление липидных клеточных мембран [62]. Защитные свойства силимарина обусловлены флавоноидным комплексом силибином, который является мощным антиоксидантным средством и нейтрализует АФК, образующиеся в нормальных метаболических процессах и при обезвреживании токсических веществ. Силимарин также повышает концентрацию эндогенных антиоксидантов, таких как GSH-Px и SOD [63]. Благодаря своим антифибротическим и противовоспалительным свойствам силимарин считается естественным средством для профилактики и лечения заболеваний печени и почек [64,65].
Защитное действие силимарина на нефроны было подтверждено в нескольких исследованиях. Основываясь на экспериментальных результатах, силимарин может предотвращать повреждение почек, вызванное цисплатином и адриамицином, благодаря своим антиоксидантным свойствам.противовоспалительное средствосвойства [66,67]. Кроме того, в других исследованиях на животных сообщалось, что силимарин способен снижать функциональные и структурные изменения клеток почек, вызванные ишемическим/реперфузионным повреждением [68,69]. Однако в исследовании in vitro силимарин не смог уменьшить окисление липидов и ДНК, вызванное глицерином в почечных клетках крыс [70]. Чтобы показать нефропротекторные свойства у людей, 60 пациентов с диабетической болезнью почек получали плацебо или силимарин (420 мг/сут) в ходе рандомизированного, контролируемого, двойного слепого исследования. Результаты показали значительное снижение уровней TNF-a и MDA в моче, а также улучшение альбуминурии в группе силимарина, что подчеркиваетпротивовоспалительное средствои антиоксидантные свойства этого агента [71].
Из-за благоприятного воздействия силимарина на почки этот антиоксидант также использовался для предотвращения осложнений, вызванных БП и БГ. В исследовании по оценке эффективности силимарина у пациентов с БГ 80 пациентов с БГ были случайным образом разделены на четыре группы и получали силимарин (420 мг/день), вит Е (400 МЕ/день), силимарин + вит Е или плацебо в течение 3 недели. Наилучшие результаты были получены при приеме силимарина + витамина Е, при котором уровни МДА в сыворотке были снижены, а уровни GPx в эритроцитах и уровни гемоглобина повышены [72]. Кроме того, лечение 15 пациентов с хронической болезнью Паркинсона силимарином (210 мг/день) в течение 8 недель продемонстрировало значительное повышение уровня гемоглобина, а также снижение уровня ФНО-а в сыворотке крови, что указывает на эффективность силимарина в лечении окислительного стресса и воспаления у пациентов с БП [73]. В рандомизированном клиническом исследовании 50 пациентов с тХПН, перенесших ПД, лечили силимарином (140 мг каждые 8 ч) или плацебо в течение двух месяцев, а затем измеряли биомаркеры окислительного стресса в плазме и эритроцитах. Активность антиоксидантного эндогенного фермента CAT в эритроцитах и анемия из-за значений гемоглобина были улучшены в группе силимарина по сравнению с плацебо [74].
Куркумин
Куркумин (C21H20O6), гидрофобный полифенол, представляет собой активный элемент корня Curcuma longa с обширными полезными свойствами, включая антиоксидантную, противовоспалительную активность и ингибирующее действие на клеточный апоптоз [75]. Безопасность и эффективность этого средства подчеркивают его влияние на профилактику и лечение различных заболеваний человека. Как поглотитель свободных радикалов, куркумин может напрямую нейтрализовать АФК, отдавая свои ионы водорода, и косвенно сверхэкспрессировать ферменты антиоксидантной системы, такие как CAT, SOD и GSH [76]. Кроме того, этот антиоксидант проявляет свою эффективность, ингибируя клеточный сигнальный путь ядерного фактора каппа B (NF-kB) [77]. Исследования in vitro показали, что преинкубация активированных макрофагов брюшины крысы с куркумином ингибирует накопление АФК макрофагами [78] и может быть более сильным ингибитором перекисного окисления липидов [79].
Положительное влияние куркумина на животных моделях нефропатии было подтверждено в нескольких исследованиях. Сообщалось, что добавление куркумина (75 мг/кг/день) снижает воспаление, окислительный стресс и почечный фиброз в остаточной почке через ядерный фактор-эритроид -2-связанный с фактором 2 (Nrf2)-keap1. 80]. Кроме того, куркумин (ежедневно через желудочный зонд в дозах 37,5, 75 и 150 мг/кг в течение 35 дней подряд) может снижать ХБП-подобное повреждение почек за счет ингибирования воспалительных цитокинов (IL-1b, IL{{15 }} и TNF-a), окислительный стресс, фиброз и апоптоз [81]. Используя аналогичные механизмы, нефропротекторные эффекты куркумина были выявлены на животных моделях с нефротоксичностью и ХБП [82-84]. С другой стороны, диета, содержащая куркумин, в течение восьми недель ослабляла высвобождение лизосомальных ферментов и эйкозаноидов в перитонеальных макрофагах крыс [85].
Были проведены клинические эксперименты для изучения эффективности куркумина у пациентов с почечной недостаточностью. При оценке добавок куркумина (66 мг куркумина в день) в течение 2 месяцев у пациентов с диабетической ХБП сообщалось о 39-процентном снижении протеинурии и снижении сывороточных уровней трансформирующего фактора роста-бета (TGF-b) и TNF-a. 86]. Точно так же добавление куркумина уменьшало значительную протеинурию у пациентов с волчаночным нефритом [87].
В ограниченных исследованиях антиоксидантные и противовоспалительные эффекты введения куркумина у пациентов, находящихся на диализе, весьма многообещающи. В клиническом исследовании изучалось противовоспалительное действие куркумина на пациентов с ГБ, принимавших одну капсулу, содержащую 500 мг куркумы с 22,1 мг активного ингредиента куркумина (3 капсулы в день в течение 12 недель). Результаты показали, что куркумин без побочных эффектов способен снижать уровень в плазме высокочувствительного С-реактивного белка (hs-CRP), TNF-α и IL-6, а также повышать уровень альбумина у пациентов с БХ. [88]. В когортном исследовании с участием 43 реципиентов трупной почки, зависимых от ГД, добавление куркумина в течение одного месяца могло снизить частоту острого отторжения и нейротоксичность в течение шести месяцев [89]. Другое рандомизированное двойное слепое исследование пациентов со стабильной БХ показало, что лечение куркумином (1500 мг/день) в течение двух месяцев приводило к значительному повышению активности САТ, а также концентрации эритроцитов и снижению уровня МДА в сыворотке по сравнению с группой плацебо. 90]. Результаты пилотного рандомизированного, двойного слепого, контролируемого исследования показали, что прием добавок куркумина (100 мл апельсинового сока с 12 г моркови и 2,5 г куркумы после каждого сеанса диализа в неделю) в течение 3 месяцев улучшал уровень hs CRP в плазме. и экспрессия Nrf2, NF-kB, NLRP3 и IL- 1b в мононуклеарных клетках периферической крови у пациентов с БХ [91].
Ресвератрол
Ресвератрол (3,5,4-тригидроксистильбен) представляет собой растительное полифенольное соединение, содержащееся в красном вине, винограде, ягодах, яблоках, чернике, сливах, арахисе и других семенах масличных культур [92]. Ресвератрол может прямо или косвенно снижать окислительный стресс путем нейтрализации свободных радикалов и усиления эндогенных антиоксидантных ферментов, таких как SOD, CAT и GPx [93]. Применение ресвератрола с противовоспалительными и антиоксидантными свойствами ослабляло опосредованное окислительным стрессом повреждение почек на животных моделях септической нефропатии [94], ишемии/реперфузии острого повреждения почек [95], нефротоксичности, индуцированной гентамицином [96], цисплатином [97] и циклоспорин [98], а также диабетическая нефропатия [99]. Введение ресвератрола влияет на различные внутриклеточные сигнальные молекулы в клетках почек, включая снижение окислительного стресса, снижение уровня АФК и МДА, повышение активности антиоксидантных ферментов и улучшение митохондриального биогенеза [100–103].
Кроме того, сообщалось, что ресвератрол проявляет ингибирующее действие на экспрессию IL-6 стимулированными перитонеальными макрофагами в моделях на мышах [104].
Клинические исследования эффектов ресвератрола ограничены. В рандомизированном проспективном двойном слепом исследовании двенадцатинедельное лечение высокими дозами транс-ресвератрола (450 мг/сут) приводило к улучшению состояния здоровья и улучшению ультрафильтрации у пациентов с БП за счет подавления факторов ангиогенеза, таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста, ангиопоэтин-2 и киназа печени плода-1 в перитонеальном отделяемом, индуцированном обычными лактатно-буферными растворами для ПД, что позволяет предположить, что ресвератрол в высоких дозах и при более длительном введении может оказывать благотворное влияние на пациентов с ПД через эффекты, улучшающие ангиогенез [105]. Наоборот, четырехнедельное введение 500 мг/день, как сообщалось, не имело значительных эффектов [106]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 40 пациентов с ХБП с перегрузкой железом, подвергающихся ГД, были случайным образом распределены в группы (1) приема добавок с ресвератролом (500 мг) и куркумином (500 мг); и (2) плацебо. Группа, принимавшая добавки, показала улучшение костной и мышечной массы, а также уровня циркулирующего ферритина, подтверждая, что эта новая комбинация оказывает благотворное влияние на пациентов с БХ [107].
Эмодин
Эмодин (3-метил-1,6,8-тригидроксиантрахинон) известен как природное производное антрахинона, выделенное из китайских трав, таких как корень ревеня пальчатого L [108]. В недавних исследованиях был подтвержден широкий спектр фармакологических эффектов эмодина, включая противовоспалительное, противоопухолевое, противовирусное, антибактериальное, противоаллергическое, химиопрофилактическое, антидиабетическое и иммунодепрессивное действие [109]. Кроме того, противовоспалительные и антипролиферативные свойства эмодина связаны с его ингибирующим действием на активность тирозинкиназы [110,111].
В нескольких исследованиях сообщалось о нефропротекторных эффектах эмодина. Введение эмодина может успешно ослаблять синтез TGF-b1 и фибронектина в мезангиальных клетках в условиях диабета посредством ингибирования сигнального пути NF-jB [112], а также уменьшать почечную гипертрофию и гиперфильтрацию в крысиных моделях диабетической нефропатии [113]. Сообщалось, что нефропротективные эффекты эмодина против диабетического повреждения почек на крысиных моделях связаны с активацией сигнального пути PI3K/Akt/гликогенсинтаза-киназы 3b, подавлением воспаления, путем Bax/Caspase3 [114] и фосфорилированием P38 MAPK [115]. которые смягчали апоптоз подоцитов, вызванный стрессом эндоплазматического ретикулума, посредством ингибирования пути PERK [116]. В качестве ингибитора фиброзного процесса при ХБП было обнаружено, что эмодин подавляет образование внеклеточного матрикса посредством модуляции путей P38 и ERK1/2 в TGF-b1-стимулируемых NRK- 49F-клетках [117]. Кроме того, сообщалось, что эмодин уменьшает интерстициальный фиброз посредством повышающей регуляции экспрессии TIMP1 и Smad7 и понижающей регуляции MMP9, TGF-b1 и smurf в почках крыс [118, 119].
Поскольку воспалительные реакции и фиброз были опосредованы перитонеальными мезотелиальными клетками, которые подвергались воздействию высоких концентраций глюкозы в диализате во время ПД, сообщалось, что эмодин улучшает морфологические изменения и хронический синтез фибронектина в перитонеальных мезотелиальных клетках человека, индуцированных 30 ммоль D-глюкозы [120]. ]. Также было показано, что эмодин снижает индуцированный глюкозой синтез матрикса в перитонеальных мезотелиальных клетках человека посредством ингибирования активации протеинкиназы С и фосфорилирования белка, связывающего элемент ответа цАМФ (CREB), что подтверждает, что эмодин может быть потенциальной мишенью для предотвращения и лечения глюкозы. -индуцированные патологические изменения в перитонеальной оболочке [121]. В другом исследовании эмодин улучшает индуцированные глюкозой структурные и функциональные изменения в мезотелиальных клетках брюшины человека посредством ингибирования синтеза TGF b1 и фибронектина [120]. Было доказано, что эмодин уменьшает перитонеальный фиброз посредством ингибирования уровней мРНК Notch1, Jagged-1 и He's-1 в перитонеальной ткани на крысиной модели БП [122].
кверцетин
Сообщалось, что кверцетин (3, 5, 7, 30 и 40 -пентагидроксифлавонол), широко распространенный растительный флавоноид в средиземноморской диете, проявляет несколько свойств, включая антиоксидантное, противодиабетическое, болеутоляющее, антигистаминное, противовирусное, анти- воспалительный, снижающий уровень холестерина и почечный гемодинамический модулятор [123,124]. В модели ХБП на животных лечение кверцетином улучшало функцию почек и гистопатологические изменения за счет снижения факторов окислительного стресса, уровней фактора роста фибробластов 23 в сыворотке крови, паратиреоидного гормона, неорганического фосфата как индикаторов развития ХБП и воспаления почек [123]. Другое исследование на крысах показало, что кверцетин улучшает вызванное метотрексатом [125] и цисплатином [126] повреждение почек за счет уменьшения апоптоза и окислительного стресса. Хроническое введение кверцетина также оказывает поддерживающее действие на вызванное кадмием повреждение почек благодаря антиоксидантным, противовоспалительным и сосудорасширяющим свойствам [127]. Также были доказаны нефропротекторные эффекты этого флавоноида в модели ишемии/реперфузии [128]. Кроме того, при диабетической нефропатии кверцетин улучшает функцию почек путем подавления прогрессирования почечного фиброза и передачи сигналов киназы рапамицина (mTOR/p70S6) млекопитающих (p70S6K), которая опосредует эпителиально-мезенхимальный переход почечных канальцев [129]. В исследованиях in vitro сообщалось о ренопротекторном эффекте кверцетина для эпителиальных клеток канальцев за счет удаления свободных радикалов и снижения перекисного окисления липидов [130,131]. Кроме того, было показано, что этот агент ослабляет индуцированный TGFb фиброз в эпителиальных клетках почечных канальцев посредством усиления регуляции PTEN и TIMP3 и подавления miR21, что подчеркивает антифибротические свойства кверцетина у пациентов с ХБП [132]. В исследовании in vitro было показано, что кверцетин защищает мезотелиальные клетки человека от структурных изменений при воздействии жидкости ПД за счет снижения лактатдегидрогеназы [133] (рис. 1).
Вывод
Многие клинические исследования, доступные в общедоступных базах данных, сообщают об улучшении последствий диализа в стационаре, дополненного растительными антиоксидантами. Это означает, что потребление экзогенных антиоксидантов, выделенных из растительных экстрактов, оказывает благотворное влияние на улучшение осложнений, связанных с диализом, за счет изнурительного окислительного стресса и воспалительных процессов. В этом исследовании изучались механизмы и влияние некоторых известных биоактивных веществ, включая силимарин, включая куркумин, ресвератрол, эмодин и кверцетин, на последствия диализа у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). Похоже, что полезные эффекты этих биоактивных веществ в основном связаны с их активностью по уничтожению свободных радикалов и противовоспалительной активностью. Иными словами, процессы ГБ и БП сопровождаются осложнениями, связанными с различными факторами, в основном с окислительным стрессом и воспалением. Состав диализата при БП и диализной мембраны при БХ связаны с патологическими изменениями. Поскольку для управления последствиями БП и ГБ было разработано несколько терапевтических подходов, добавление к диализным пациентам природных антиоксидантов представляется плодотворным. Тем не менее, необходимы более крупные когортные исследования с жесткими конечными точками и более длительными периодами лечения, чтобы оценить влияние природных антиоксидантов на исходы БП и ГД.
Заявление о раскрытии информации
Автор(ы) не сообщали о потенциальном конфликте интересов.
ORCIDМасуме Асгарпур http://orcid.org/0000-0002- 5504-4612
Амирхесам Алирезаиhttp://orcid.org/0000-0001-9720-6723
Масуме Асгарпура и Амирхесам Алирезаиб
Отделение нефрологии, больница Рухани, Бабольский университет медицинских наук, Баболь, Иран;
b Отделение нефрологии, больница Шахид Модаррес, Университет медицинских наук им. Шахида Бехешти, Тегеран, Иран
использованная литература
[1] Горостиди М., Сантамария Р., Алькасар Р. и др. Документ Испанского общества нефрологии о рекомендациях KDIGO по оценке и лечению хронического заболевания почек. Нефрология. 2014;34(3):302–316.
[2] Фрейзер С.Д., Блейкман Т. Хроническая болезнь почек: выявление и лечение в первичной медико-санитарной помощи. PragmatObs Res. 2016;7:21–32.
[3] Эльшахат С., Коквелл П., Максвелл А.П. и др. Влияние хронической болезни почек на развитые страны с точки зрения экономики здравоохранения: систематический обзорный обзор. ПЛОС Один. 2020;15(3):e0230512.
[4] Чжоу Д., Фу Х., Чжан Л. и др. Wnts, происходящие из канальцев, необходимы для активации фибробластов и фиброза почек. J Am Soc Нефрол. 2017;28(8):2322–2336.
[5] Лиянагэ Т., Ниномия Т., Джха В. и др. Доступ к лечению терминальной стадии болезни почек во всем мире: систематический обзор. Ланцет. 2015;385(9981):1975–1982.
[6] Наварро-Гаркия Дж.А., Родр Игес-Санчес Э., Асевес Риполл Дж. и др. Окислительный статус до и после заместительной почечной терапии: различия между традиционным гемодиализом с высоким потоком и гемодиафильтрацией в режиме онлайн. Питательные вещества. 2019;11(11):2809.
[7] Мехротра Р., Девуйст О., Дэвис С.Дж. и соавт. Современное состояние перитонеального диализа. J Am Soc Нефрол. 2016;27(11):3238–3252.
[8] Бирбен Э., Сахинер У.М., Сакесен С. и др. Оксидативный стресс и антиоксидантная защита. Всемирный орган по аллергии J. 2012;5(1):9–19.
[9] Cachofeiro V, Goicochea M, de Vinuesa SG и др. Окислительный стресс и воспаление, связь между хроническим заболеванием почек и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Kidney Int Suppl. 2008;74(111): С4–С9.
[10] Fujii H, Goto S, Fukagawa M. Роль уремических токсинов в почечной, сердечно-сосудистой и костной дисфункции. Токсины. 2018;10(5):202.
[11] Locatelli F, Canaud B, Eckardt KU, et al. Окислительный стресс при терминальной стадии почечной недостаточности: новая угроза исходу пациента. Трансплантация нефролового циферблата. 2003;18(7):1272–1280.
[12] Лиакопулос В., Румелиотис С., Горни X и др. Окислительный стресс у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе: текущий обзор литературы. Оксид МедСелл Лонгев. 2017;2017:3494867.
[13] Himmelfarb J. Уремическая токсичность, окислительный стресс и гемодиализ в качестве заместительной почечной терапии. СеминДиал. 2009;22(6):636–643.
[14] Марадж М., Куснирз-Кабала Б., Думницка П. и др. Недоедание, воспаление, синдром атеросклероза (МИА) и рекомендации по диете у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих поддерживающий гемодиализ. Питательные вещества. 2018;10(1):69.[15] Лиакопулос В., Румелиотис С., Зарогианнис С. и др. Окислительный стресс при гемодиализе: причинные механизмы, клинические последствия и возможные терапевтические вмешательства. Семин Циферблат. 2019;32(1):58–71.
[16] Лю З., Жэнь З., Чжан Дж. и др. Роль АФК и пищевых антиоксидантов в заболеваниях человека. Фронт Физиол.2018;9:477.
[17] Лиакопулос В., Румелиотис С., Горни X и др. Окислительный стресс у пациентов, находящихся на гемодиализе: обзор литературы. Оксид Мед Селл Лонгев. 2017; 2017:3081856.
[18] Chazot C, Jean G, Kopple JD. Можно ли улучшить результаты у диализных пациентов за счет оптимизации статуса микроэлементов, микроэлементов и антиоксидантов?: влияние витаминов и их добавок. СеминДиал. 2016;29(1):39–48.
[19] Roumeliotis S, Roumeliotis A, Panagoutsos S, et al. Полиморфизм белка T-138C Matrix Gla связан с толщиной интима-медиа сонных артерий и предсказывает смертность у пациентов с диабетической нефропатией. J Диабет Compl. 2017;31(10):1527–1532.
[20] L Gupta K, Sahni N. Пищевые антиоксиданты и окислительный стресс у пациентов с хронической болезнью почек до диализа. Дж Нейропатол. 2012;1(3):134–142.
[21] Дай Л., Голембиевска Э., Линдхольм Б. и др. Терминальная стадия почечной недостаточности, воспаления и сердечно-сосудистых исходов. Внести нефрол. 2017; 191:32–43.
[22] Phaniendra A, Jestadi DB, Periyasamy L. Свободные радикалы: свойства, источники, мишени и их влияние на различные заболевания. Индиан Дж. Клин Биохим. 2015;30(1):11–26.
[23] Remacle J, Raes M, Toussaint O, et al. Низкие уровни активных форм кислорода как модуляторы клеточной функции. Мутат Рез. 1995;316(3):103–122.
[24] Барагетти И., Эль Эссави Б., Фиорина П. Нацеливание на иммунитет при терминальной стадии почечной недостаточности. Am J Нефрол. 2017;45(4):310–319.
[25] Румелиотис С., Элефтериадис Т., Лиакопулос В. Является ли окислительный стресс проблемой при перитонеальном диализе? Semin Dial.2019;32(5):463–466.
[26] Сюй Х., Ватанабэ М., Куреши А.Р. и др. Окислительное повреждение ДНК и смертность у пациентов, находящихся на гемодиализе и перитонеальном диализе. Перит Наберите внутр. 2015;35(2):206–215.
[27] Варан Х.И., Дурсун Б., Дурсун Э. и др. Острые эффекты гемодиализа на параметры окислительного стресса у пациентов с хронической уремией: сравнение двух диализных мембран. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2010;3:39–45.
[28] Огунро П.С., Олуйомбо Р., Аджала М.О. и др. Влияние мембранного диализатора при гемодиализе на антиоксидантный статус и перекисное окисление липидов у больных с терминальной стадией почечной недостаточности. Saudi J Kidney DisTranspl. 2014;25(6):1186–1193.
[29] Андреоли М.С., Далбони М.А., Ватанабэ Р. и соавт. Влияние мембраны диализатора на апоптоз и функцию полиморфноядерных клеток и синтез цитокинов мононуклеарными клетками периферической крови у больных, находящихся на гемодиализе. Артиф Органы. 2007;31(12):887–892.
[30] Села С., Шурц-Свирски Р., Коэн-Мазор М. и др. Примированные периферические полиморфноядерные лейкоциты: виновник хронического слабовыраженного воспаления и системного окислительного стресса при хроническом заболевании почек. J Am Soc Нефрол. 2005;16(8):2431–2438.
