Как мелатонин может играть нейропротекторную роль в митохондриях?

Контактное лицо: Одри Ху Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Электронная почта:audrey.hu@wecistanche.com

Линдси М. Мелуиш Бопре1,2, Грегори М.Браун1,3, Ванесса Ф.Гонсалвес1,2,3 и Джеймс Л.Кеннеди1,2,3

Абстрактный

Мелатонинэто древняя молекула, которая присутствует в высоких концентрациях в различных тканях по всему телу. Его можно разделить на два пула; один из которых синтезируется пинеальной железой и может быть обнаружен в крови, а второй - различными тканями и присутствует в этих тканях. Уровни мелатонина в шишковидной железе демонстрируют циркадный ритм, а мелатонин в тканях - нет. На протяжении десятилетий мелатонин участвует в стимулировании и поддержании сна. Недавно полученные данные указывают на то, что он также играет важную роль в нейропротекции. В начале нашего обзора будет подытожена эта литература. Будучи амфифильным, плейотропным индоламином, мелатонин оказывает как прямое, так и рецептор-опосредованное действие. Например, мелатонин доказал свою эффективность в качестве антиоксиданта и поглотителя свободных радикалов как в лабораторных условиях, так и в моделях на животных. Это также проявляется в выдающейся роли мелатонина в митохондриях, которая рассматривается в следующем разделе. Мелатонин синтезируется, поглощается и концентрируется в митохондриях, электростанции клетки. Митохондрии также являются основным источником активных форм кислорода как побочного продукта митохондриального окислительного метаболизма. В заключительном разделе нашего обзора резюмируется потенциальная роль мелатонина в старении и психических расстройствах. Уровни мелатонина в шишковидной железе и в тканях снижаются с возрастом. Пинеальный мелатонин снижается у людей, страдающих психическими расстройствами. Способность мелатонина действовать как нейропротектор открывает новые возможности для исследования молекулы, поскольку она может быть потенциальным средством лечения случаев нейродегенеративных заболеваний.

польза цистанхе туболоса для здоровья

Введение

Мелатонинпредставляет собой плейотропный индоламин, который является амфифильным, поэтому он может легко проникать из крови или спинномозговой жидкости (ЦСЖ) в ткани и клетки, а также через гематоэнцефалический барьер.

Уже много лет циркулируетмелатонинхорошо известно, что он способствует засыпанию, поддерживает сон, сбрасывает циркадные часы и увлекает за собой свободные циркадные ритмы1-7. Однако,мелатонини его производные в настоящее время признаны также обладающими очень сильными эффектами в качестве поглотителей свободных радикалов и антиоксидантов8. Мелатонин очень широко присутствует в организме.

Переписка: Джеймс Л. Кеннеди (jim.kennedy@camh.ca)

1Отдел исследований молекулярного мозга, Научно-исследовательский институт психического здоровья семьи Кэмпбелл, Центр наркологии и психического здоровья, Торонто, Онтарио, Канада

2Институт медицинских наук, Университет Торонто, Торонто, Онтарио, Канада. Полный список сведений об авторе доступен в конце статьи. (ASMT) были обнаружены9. Поскольку митохондрии являются электростанцией тела, синтезирующей АТФ посредством окислительного фосфорилирования, присутствиемелатонинискали и нашли в органелле 10. Фактически митохондрии материнских ооцитов грызунов могут синтезироватьмелатониниз серотонина, что согласуется с тем фактом, что митохондрии происходят от матери11,12. Таким образом, этот мощный антиоксидант обладает значительным защитным действием в отношении основного источника свободных радикалов в организме13-15.

Мы стремимся предоставить краткий обзормелатонини этонейропротекторныйроль, с акцентом на митохондриальный мелатонин. Из-за множества доказательств участия митохондрий в процессе старения, а также в психических расстройствах16, мы предоставим краткое обсуждениемелатонинпотенциальную роль в качестве фактора и маркера старения и психических расстройств, чтобы закрыть этот обзор.

cistanche phelypaes

История и обзор мелатонина

Мелатонинэто древняя молекула, обнаруженная в бактериях, растениях и плесени17. У различных видов до любого намека на гормональную роль он выполнял локальную регулирующую функцию18. У рептилий и птиц он присутствовал в нескольких местах, включая глаза. Третий теменный глаз, который служил датчиком присутствия света, был одним из тех глаз, которые содержали мелатонин19.

Есть свидетельства того, что примитивный третий глаз эволюционировал в шишковидную железу у млекопитающих20. Он оставался связанным со светочувствительной системой нервной связью, но затем передает эту информацию с помощью нейроэндокринного сигнала.мелатонин. В тканях организма он обнаруживается в высоких концентрациях во многих тканях, включая железистую железу, сетчатку, гипоталамус, печень, толстую кишку, весь желудочно-кишечный тракт и иммунную систему9,19,21–25. Эти две системы, гормональная и тканевая, представляют собой отдельные бассейны. С 1980 г. известно, что уровни в тканях желудочно-кишечного тракта не зависят от уровней в крови; пинеалэктомия не снижает уровень в тканях, но устраняет практически все уровни в крови23,26. Один пул синтезируется в шишковидной железе, другой присутствует практически во всех тканях9,27–29. Пул тканевого мелатонина намного больше (в 10–400 раз), чем пул мелатонина, полученного из шишковидной железы26,30,31.

шишковиднаямелатонинуровни в плазме и сыворотке демонстрируют циркадный (около 24 часов) ритм, при котором уровни исчезающе низки в течение дня и увеличиваются в темное время суток, достигая пика около 2–4 часов ночи, прежде чем снова падать32–34. Синтез и секрециямелатонинконтролируются супрахиазматическим ядром (СХЯ), главными часами тела. SCN содержит набор генов, которые взаимодействуют в автономной петле отрицательной обратной связи транскрипции-трансляции со слабо выраженным 24-h циклом 35,36. Поражение СХЯ устраняет ритмичность эндогенного мелатонина и приводит к неспособности экзогенного мелатонина ресинхронизировать систему37,38. Этот ритм синхронизирован с циклом свет-темнота (LD) через вход от сетчатки через ретино-гипоталамический тракт, который возникает из крошечного набора врожденных светочувствительных ганглиозных клеток (IPGCs). Эти IPGC содержат фотопигмент меланопсин, который особенно чувствителен к свету в синем спектре. Эти нейроны передают информацию о цикле LD в СХЯ, в области, которые регулируют зрачковые реакции, а также в системы сна и бодрствования39. Проекция на шишковидную железу является мультисинаптической сначала в вегетативной части паравентрикулярного ядра гипоталамуса, а затем приводит к проекции в верхнегрудной промежуточно-латеральный столбец клеток. Оттуда преганглионарные симпатические норадренергические волокна направляются к верхнему шейному узлу, который посылает постганглионарные волокна к шишковидной железе, тем самым инициируямелатонинсинтез. Существует чрезвычайно быстрый ответ AANAT на выработку N-ацетилсеротонина, увеличивающийся в 10–{2}} раз в ночное время40. Затем это вещество превращается в мелатонин ферментом ASMT [ранее называвшимся гидроксииндол-О-метилтрансферазой (HIOMT)]41.Мелатонинне сохраняется, секретируется непосредственно в кровоток, где он в значительной степени связан с альбумином.

Мелатонинизмерение в ЦСЖ показывает, что содержание в третьем желудочке не только выше, чем в боковом желудочке, но также выше, чем в плазме, указывая на то, что возможен прямой вход из пинеальной железы в ЦСЖ, а не только из крови в сосудистом сплетении42, 43.

Два G1-белка связанымелатонинрецепторы МТ1 и МТ2 известны44,45. Как и другие рецепторы, связанные с G1-белком (GPCR), они часто становятся ассоциированными в виде димеров; гетеродимер MT1/MT2 встречается так же часто, как гомодимер MT1, тогда как гомодимер MT2 встречается почти в 4-раз реже. Третий рецептор, GPR-50, имеет последовательность, которая на 45% родственна, но не связывается смелатонин. Однако он образует гетеродимеры с MT1, которые отменяют

связывание и, следовательно, может быть функционально значимым. И все же четвертое родственное млекопитающеемелатонинместо связывания найдено. Он имеет наномолярное, а не пикомолярное сродство к мелатонину и в настоящее время охарактеризован как аналог хинонредуктазы типа 2 в почках хомяка 46 . Рецепторы МТ1 и МТ2 присутствуют в СХЯ. MT1 ингибирует срабатывание, в то время как оба могут вызывать фазовый сдвиг и по-разному регулировать функцию ГАМК447,48. Оба рецептора MT1 и MT2 широко распространены в головном мозге и, по-видимому, имеют разные функции в быстром движении глаз (REM) по сравнению с не-REM сном, тревогой и бдительностью 49-53. Оба рецептора также обнаружены во многих других частях тела, и было показано, что они опосредуют/активируют некоторые функции мелатонина.нейропротекторныйэффекты54,55.

цистанче опыт

Мелатонин и нейропротекция

Существует достаточно доказательств в поддержкумелатонинроль в нейропротекции. Эта концепция была впервые сформулирована Tan et al. (1993)56, которые обнаружили его способность улавливать свободные радикалы, в частности, гидроксильные радикалы in vitro56. Концепция мелатонина, способного удалять свободные радикалы, была дополнительно продемонстрирована как в пробирке, так и на животных моделях57,58. На самом деле, исследования на животных показали, что мелатонин эффективен в удалении свободных радикалов как во время постишемической реперфузии, так и после черепно-мозговой травмы59,60. Следует отметить, что времямелатонинАдминистрация имеет решающее значение при лечении травм головы. Мелатонин снижает уровень малонового диальдегида, маркера окислительного стресса, только в том случае, если мелатонин вводили в течение первых двух часов после травмы. Если дать 8 часов или даже 48 часов после травмы, томелатонинтолько повышает уровень малонового диальдегида, хотя причина остается неясной60,61. Интересно, что Zang et al. (1998)62 не смогли воспроизвести результаты с гидроксильными радикалами. Они постулируют, что этот отрицательный результат был вызван тем, что все проведенные эксперименты проводились в присутствии перекиси водорода, для которой мелатонин является дозозависимым поглотителем 62. Однако повышение уровня мелатонина приводит к увеличению способности поглотителя62.

Сывороткамелатонинтакже было показано, что они обладают антиоксидантной способностью, и, соответственно, пик антиоксидантной способности зависит от всплеска мелатонина63. Антиоксидантная способность также может иметь важное значение для нейрокогнитивных функций у лиц с депрессивным расстройством64–66.

Мелатонинтакже может быть обнаружен во всей иммунной системе, и теперь известно, что он также является иммуномодулятором с двойным действием67. С одной стороны, он повышает иммунитет против чужеродной инвазии, а с другой стороны, модулирует реакцию тканей, подавляя провоспалительные и повышая противовоспалительные цитокины.Мелатонинбыло показано, что он снижает заболеваемость и смертность как при сепсисе у животных, так и у детей68. Также было показано, что он имеет очень большой запас прочности, и у животных введение никогда не приводило к летальному исходу при пероральном или подкожном введении, поэтому LD50 считается бесконечным68,69.

В недавнем всестороннем обзоре было указаномелатониндействует как через рецептор-зависимые, так и независимые пути для защиты от нейродегенерации55. Например, агомелатин, неспецифический агонист рецепторов МТ1/2, используется для лечения большого депрессивного расстройства (БДР), а также улучшает режим сна и нормализует циркадные ритмы54,70,71. Кроме того,

управлениемелатонинк мышам с нокаутом MT1/2 после перфузии головного мозга (чтобы вызвать фокальную церебральную ишемию) приводило к некоторой нейропротекции, что измерялось уменьшением объема инфаркта72. Рецепторы мелатонина также могут играть жизненно важную роль в защите от нейродегенерации. В клеточной линии человека SH-SY5Y (с экспрессией белка, сходной с таковой при болезни Альцгеймера) было показано, что введение мелатонина ингибирует -секретазу -участок, расщепляющий фермент 1 АРР.

(BACE1) и экспрессия пресенилина 1 (PS1) при увеличении дезинтегрина и металлопротеиназы 10

(ADAM10), каждый из которых участвует в образовании связанных с болезнью Альцгеймера амилоидных -пептидов. Все изменения, обнаруженные в BACE1, PS1 и ADAM10, были опосредованы рецептором; введение ингибитора G-белка передмелатонинлечение отменило эффекты мелатонина. Это подчеркивает важностьмелатонинрецепторов в ингибировании нейродегенерации посредством активации мелатонина73. Однако существует большое количество рецептор-опосредованныхнейропротекторныйэффекты, которые недавно подробно рассмотрены в другом месте (см. ссылки 74,75), поэтому оставшаяся часть обзора будет сосредоточена на митохондриально-опосредованных действиях.

Польза цистанхе пустыни

Мелатонин и митохондрии

Важно,мелатониндисплеинейропротекторныйвоздействует на митохондрии за счет способности поглощать свободные радикалы. Например, было показано, что введение мелатонина защищает от повреждения митохондриальной ДНК (мтДНК), которое потенциально индуцируется ROS76. Введение мелатонина беременной крысе-матери также увеличивает активность глутатион (GSH) пероксидазы, антиоксидантного маркера, в мозге плода77. Митохондрии головного мозга и печени содержат большое количество мелатонина23,78. Мартин и др. (2000)79 обнаружили, что 100 наномолярная доза мелатонина, введенная в митохондриальные мембраны мозга и печени крысы, приводит к внутримитохондриальным уровням, которые в 100 раз превышают уровни в плазме. Учитывая роль митохондрий в производстве АФК, логично, что самая высокая концентрация мелатонина будет в митохондриях, т.е.

место митохондриального окислительного метаболизма. Это означает, что наибольшее количество АФК и окислительного стресса происходит в месте, где мелатонин самый высокий, и, таким образом, находится в идеальном положении, чтобы действовать как поглотитель этих свободных радикалов23.

Было высказано предположение, что высокие уровни мелатонина в митохондриях могут быть связаны с (1) переносчиками олигопептидов (PEPT1/2) и/или (2) митохондриями, синтезирующими свои собственныемелатонин78. Фактически, недавнее исследование показало, что два фермента, участвующие вмелатонинсинтез, AANAT и ASMT присутствовали в митохондриях головного мозга10,12,13,80. Однако также важно отметить, что уровни мелатонина в митохондриях, по-видимому, достигают точки насыщения23. Если мелатонин может достичь насыщения, означает ли это, что его активность по удалению свободных радикалов также может достигать максимума? Насколько нам известно, это еще предстоит расследовать.

Помимо антиоксидантной активности,мелатонинспособствует активности антиоксидантных ферментов и уменьшает прооксидантные ферменты78. Одним из примеров антиоксидантного фермента является GSH, синтез которого стимулируется мелатонином81. Активность антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы 2 (СОД2) повышается примелатонинпосредством стимулирования активности сиртуина 3 (SIRT3), который деацетилирует SOD2, тем самым активируя его82,83. Следует отметить, что период полураспада высокореакционноспособных АФК очень и очень короткий (например, для –ОН, 10–9 с), поэтому они проходят очень короткие расстояния, прежде чем окислить соседние молекулы81. Таким образом, сопоставление антиоксидантов и поглотителей с местом производства АФК в митохондриях, как в случае мелатонина и его вторичных эффектов, необходимо для их высокой эффективности.

Мелатонинвоздействие на митохондрии может быть напрямую опосредовано через рецепторы МТ1/2. Например, лечение крыс агомелатином после церебральной ишемии привело к снижению продукции АФК в головном мозге, усилению антиоксидантных свойств и уменьшению апоптоза нейронов из-за увеличения ядерного фактора, 2-родственного эритроидному фактору 2 (NRF2)84.Мелатонинактивирует NRF2, который считается защитным механизмом против АФК, поскольку он контролирует экспрессию набора генов, участвующих в антиоксидантной защите и воспалительных реакциях85–88. Лечение мелатонином предотвращает апоптоз и повреждение митохондрий, вызванное перекисью водорода, в клетках пигментного эпителия сетчатки путем активациимелатонинчерез рецептор МТ189. Примечательно, что также было показано, что рецептор мелатонина МТ1 присутствует на наружных мембранах митохондрий и что мелатонин действует на этот рецептор, ингибируя опосредованное стрессом высвобождение цитохрома С, тем самым выдвигая на первый план другой фактор.нейропротекторныйсвойство мелатонина 10.

Уровни мелатонина как потенциальный биомаркер?

К сожалению,мелатонинуровни не остаются постоянными на протяжении всей жизни или могут изменяться. Это наблюдается в пожилом возрасте и у лиц с психическими расстройствами90–92. Они будут обсуждаться ниже.

Экстракт цистанхе: очищает от свободных радикалов

Старение и возрастное снижение когнитивных функций

Обширная литература показала, чтомелатонинуровни, как известно, снижаются с возрастом 92–96 лет. Таким образом, предполагаемые эффекты, связанные с этими изменениями, могут быть связаны с изменениями в любом пуле мелатонина97,98. Анализ мочи показал, что в среднем люди в возрасте от 20 до 39 лет выделяют около 12 мкг 6- сульфа-мелатонина (6SMT), основного метаболита мелатонина, и что у некоторых людей эта цифра неуклонно снижается примерно до 6 мкг. более 8094. На самом деле было обнаружено, что дневноемелатонинуровни в спинномозговой жидкости падают примерно наполовину в возрасте от 15 до 50 92 лет. На протяжении всей жизни ночные уровни мелатонина в сыворотке кажутся низкими в течение первых 6 месяцев жизни, затем они достигают пика в возрасте 1–3 лет. К 15–20 годам у людей уже наблюдается в среднем 80-процентное снижение уровня мелатонина, и это снижение продолжается до пожилого возраста (70–90 лет)95. У молодых людей пик секреции мелатонина также наблюдается позже во время сна, чем у пожилых людей99,100. Возможно, это связано с тем, что секреция мелатонина коррелирует с привычным для участников временем отхода ко сну, которое у молодых людей наступает позднее99. Другое исследование показало, что ночные уровни мелатонина в сыворотке значительно различаются у разных людей.<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">

Бывают также случаи, когда корреляция междумелатонинуровней и старения вообще не наблюдалось. Зейцер и др. (1999)101 постулируют, что их отрицательные результаты в плазме были вызваны тем, что их младшие и пожилые участники прошли обширное медицинское обследование и не имели диагнозов, лекарств, никотина, алкоголя и кофеина, шаги, которые не были задокументированы другими исследованиями. Исследование Zeitzer et al. (1999)101 также включали только лиц в возрасте от 18 до 81 года, тогда как в большинстве других исследований участвовали лица вне этого возрастного диапазона93,94,96. Во всех этих исследованиях следует отметить, что уровни мелатонина варьируются от человека к человеку, и все эти исследования используют поперечный дизайн102–105. Это изменение от человека к человеку может быть частично объяснено генетикой106.

Исследования на животных также показали, что возрастные изменения происходят не только вмелатонинполученный из шишковидной железы, но и мелатонин в тканях. Снижение активности мРНК AANAT и ASMT было обнаружено in situ107. Пониженный ААНАТ

Уровни мРНК были очевидны в селезенке и печени 12- месячных крыс (по сравнению с 3- месячными крысами), в то время как сниженные уровни ASMT присутствовали только в селезенке. В сердце были обнаружены повышенные уровни экспрессии мРНК обоих ферментов. Кроме того, в печени и почках была обнаружена повышенная активность фермента AANAT, что, по мнению авторов, может быть компенсаторным механизмом107.

Согласно свободнорадикальной теории старения, предложенной Харманом, свободнорадикальные реакции производят свободные радикалы, такие как АФК, которые способствуют процессу старения посредством окислительных изменений, включая повреждение ядерной ДНК и мтДНК108. мтДНК в три раза более восприимчива к окислительному стрессу, который может привести к митохондриальной дисфункции и апоптозу109. Это связано с отсутствием гистонов в мтДНК и ее близостью к цепи переноса электронов110. Антиоксиданты, такие какмелатонина другие, обнаруженные в митохондриях (например, GSH-пероксидаза), представляют собой защитные механизмы, которые были разработаны с течением времени, чтобы либо напрямую удалять свободные радикалы, либо косвенно метаболизировать их или их промежуточные продукты для их нейтрализации, таким образом предотвращая вредные эффекты, которые они могут вызывать110-113. Хотя другие факторы, такие как митохондриальный транскрипционный фактор А, также могут быть важны15. К сожалению, старение также приводит к снижению общей антиоксидантной способности параллельно со снижением выработки мелатонина63.

Еще одним частым последствием старения является снижение когнитивных функций. Это снижение когнитивных функций было связано как с усилением окислительного стресса, так и со снижением активности шишковидной железы.мелатонинуровни. Например, недавнее исследование выявило снижение исходного уровня GSH, что свидетельствует о более выраженном окислительном стрессе и снижении исполнительных функций в течение 4 лет114. В другом исследовании у людей с деменцией наблюдалось уплощение циркадной кривой плазмы.мелатонинпо сравнению с психически здоровыми людьми того же возраста115. Кроме того, ночная плазмамелатонинпик был в значительной степени связан с когнитивными нарушениями, как определено с помощью краткого исследования психического состояния116. Имеются также сообщения о различиях в слюне.мелатонинуровни. Уоллер и др. (2016) 117 разлученных лиц на основании их оценок интеллекта призывной комиссии; люди, набравшие очень высокие баллы, были классифицированы как группа с когнитивно-высоким функционированием, а те, кто набрал низкие баллы, были классифицированы как группа с когнитивными нарушениями. Используя образцы слюны, которые собирали в течение 24- часа, они заметили, что средний ночной ответ мелатонина в 4 часа утра был значительно ниже в группе с когнитивными нарушениями. Однако в любой другой момент времени существенных различий не было117. Тогда возникает вопрос: будет ли полезен экзогенный мелатонин? Хотя на этот вопрос нельзя ответить напрямую, у нас есть некоторое представление о животных моделях. Например, мыши, подвергшиеся воздействию формальдегида, страдают когнитивными нарушениями и испытывают усиление окислительного стресса, о чем свидетельствуют более высокие уровни АФК, 50-процентное снижение уровня GSH и снижение уровня эндогенного мелатонина.

Однако,мелатонинлечение было способно улучшить снижение уровня GSH, восстановить уровень мелатонина и улучшить когнитивные функции118. В совокупности эти данные подтверждают снижение уровня мелатонина и усиление окислительного стресса во время снижения когнитивных функций, независимо от возраста. Это также предполагает, что экзогенный мелатонин может быть полезным в борьбе с этими изменениями, но необходимы дальнейшие исследования этого вопроса. В более позднем исследовании мелатонин и никотинамидмононуклеотид (NMN) по отдельности или вместе обращали вспять возрастные когнитивные нарушения и снижали митохондриальные АФК, вырабатываемые в префронтальной коре и гиппокампе стареющих крыс119. NMN является предшественником никотинамидадениндинуклеотида, который играет ключевую роль в OXPHOS. В целом литература предполагает, что взаимосвязь между сниженным уровнем мелатонина и повышенным окислительным стрессом является сложной и требует дальнейшего изучения.

преимущества цистанхе туболоза

Психические расстройства

В этом разделе представлен обзор литературы по пинеальноймелатонин. Насколько нам известно, до сих пор не проводилось исследований уровня мелатонина в тканях при каком-либо психическом расстройстве.

Сильное депрессивное расстройство

Десятилетиями снижалась ночнаямелатонинуровни были зарегистрированы как в сыворотке, так и в плазме, что указывает на более низкую ночную секрецию у людей с БДР120–123. Однако существует несоответствие в утренних уровнях, поскольку одно исследование показало, что они также были снижены, а второе исследование показало, что они на самом деле были повышены у людей с БДР121,124. У здоровых людей снижение ночного уровня мелатонина было связано с ухудшением качества сна, в том числе с нарушениями быстрого сна125. Интересно, что эти измененные модели сна также присутствуют у пациентов с БДР126.

Никаких изменений вмелатонинуровни в спинномозговой жидкости были выявлены у пациентов с БДР2124.

Шизофрения

Несколько исследований, в том числе недавний метаанализ, показали, что у лиц с шизофренией снижается уровень ночного мелатонина как в сыворотке, так и в плазме, независимо от того, получали ли они психотропное лечение127–131. Снижение средних уровней в сыворотке крови наблюдается на протяжении всех 24 ч128. При сравнении уровней антипсихотической терапии до и после ее применения антипсихотические препараты не влияли на ночную активность.мелатонинсекреция129. Следует отметить, что три из четырех положительных исследований включали только людей с хронической шизофренией. Одно исследование, в котором участвовали как люди с хронической шизофренией, так и те, у кого только начались психотические симптомы, показало, что в группе, у которой симптомы только начались, ночная секреция была повышена по сравнению с людьми с хроническими заболеваниями127. Четвертое исследование Afonso et al. (2011)132, результаты которых были отрицательными, не указывалось, страдала ли группа лиц с шизофренией

(1982)127 указали, что масса тела также играет роль вмелатонинсекреция. Фактически, когда в качестве ковариации использовалась масса тела, разница в уровнях мелатонина между случаями и контролем становилась незначительной127. Интересно, что при сравнении ночных уровней в плазме у людей с шизофренией и БДР было обнаружено, что уровни при БДР ниже, чем при шизофрении130. Не было различий в уровнях мелатонина в CSF133. Учитывая роль мелатонина во сне и измененные модели сна, с которыми сталкиваются до 78 процентов людей с шизофренией, исследования мелатонина в контексте шизофрении могут иметь решающее значение125,134.

Биполярное расстройство (БД)

Ранние исследования концентрации мелатонина в плазме у пациентов с БАР показали, что изменений не было135. Однако предварительные данные в настоящее время свидетельствуют о снижении уровня мелатонина в сыворотке крови у пациентов с БАР во все моменты времени в течение 24-часового периода. При изучении различных состояний настроения было сообщено о значительном снижении уровня мелатонина у людей с BD в их депрессивном состоянии по сравнению со здоровым контролем в 1 час ночи (начало пика мелатонина) и рано утром. Уровни мелатонина были снижены только у эутимных пациентов по сравнению со здоровым контролем в 1 час ночи, но никаких изменений не было обнаружено при сравнении пациентов с манией и здоровым контролем. Никаких изменений уровня мелатонина в моче также не было отмечено на основе уровней 6SMT136. Более поздние исследования подтверждают снижение вечернего уровня мелатонина в слюне и спинномозговой жидкости, но исследования не смогли воспроизвести результаты в крови124,137.

Фактически, секреция мелатонина в слюне была почти в два раза ниже во время привычного начала сна у подростков и молодых людей с BD по сравнению с MDD137. Снижение уровня мелатонина может быть частично объяснено

повышенный уровень интерлейкина-6, провоспалительного цитокина, который индуцирует моноаминоксидазу А, что приводит к усилению распада серотонина, предшественника мелатонина138,139.

Хотя нельзя сказать с уверенностью, одним из возможных объяснений снижения уровня мелатонина среди трех обсуждаемых психических расстройств могут быть генетические различия. Точнее, генетикамелатонинсинтез. Двумя важными генами являются AANAT и ASMT, которые кодируют ферменты, ответственные за превращение серотонина в мелатонин. Сория и др. (2010) 140 идентифицировали два маркера AANAT, rs3760138 и rs4238969, оба из которых имеют различия в частоте распределения аллелей и генотипов (доминантная модель) между пациентами с депрессией (включая лиц с униполярным и биполярным расстройством) и здоровым контролем. Также были идентифицированы три гаплотипа, два из которых защищали от депрессии, а один был гаплотипом восприимчивости140. В других исследованиях маркеры ASMT также были связаны с депрессией, такие как генотип «AA» rs4446909 и генотип «GG» rs5989681, являющиеся защитными генотипами в двух выборках лиц польского происхождения141,142. В исследовании также сообщалось о различных уровнях экспрессии мРНК в крови для ASMT, например, у пациентов с депрессией, у которых был аллель «G» для rs4446909 или аллель «G» для rs5989681, уровень экспрессии мРНК был снижен141. В BD были выявлены аллельные различия между случаями и контролем для маркеров ASMT («G» rs4446909, «G» rs5989681 и «A» rs56690322), хотя только обнаружение rs4446909 оставалось значимым в независимой репликации. Также был идентифицирован защитный гаплотип с использованием уже упомянутых трех маркеров и rs6644635. Лица с генотипом «GG» rs4446909 показали более низкую ферментативную активность и уровни мРНК143.

На данный момент неясно, какие исследования тканеймелатонинмогут выявиться у этих групп пациентов, и мы можем только строить догадки об их потенциальной клинической значимости. Однако можно было бы ожидать, что изменения синтетических генов мелатонина повлияют на оба известных пуламелатонинаналогичным образом.

Вывод

Несомненно, чтомелатонинявляется чрезвычайно универсальным индоламином с различными ролями и функциями, которые он выполняет в организме. В дополнение к его хорошо известной роли в качестве гормона было выдвинуто множество доказательств в поддержку его роли в качестве нейропротектора, иммуномодулятора и даже антиоксиданта для мозга и тела. Мы сделали краткий обзор некоторых из этих исследований. Для простоты мы создали диаграмму (рис. 1), чтобы обобщитьнейропротекторныйсвойствамелатонинрассмотрены в этой статье.нейропротекторныйЭффекты проявления мелатонина сходны между рецептор-независимым и зависимым путями. Оба пути могут способствовать антиоксидантной защите, обладают способностью поглощать свободные радикалы и способны защищать митохондрии.Мелатонинвведение также может вызывать его эффекты независимым от рецептора или зависимым образом. Более того, из-за этой новой роли, обнаруженной для мелатонина, важно исследовать последствия, которые он может иметь в качестве биомаркера при различных обстоятельствах.

Основываясь на большом количестве литературы, уменьшение шишковидной железы и тканеймелатонинпо-видимому, является биомаркером старения. Снижение уровня мелатонина в шишковидной железе также является биомаркером психических расстройств, по крайней мере, трех, обсуждаемых в этом обзоре (БДР, шизофрения и БАР), и может указывать на наличие нейродегенеративных процессов, аналогичных старению144.

Что касается психиатрии, диагностические критерии в настоящее время объединяют пациентов в категории с различными патологическими особенностями. Подтипирование этих расстройств должно быть выполнено с учетом патофизиологических систем, в том числемелатонинпринимать во внимание, чтобы уточнить и адаптировать лечение. Существует как минимум три причины снижениямелатонин: изменения в ключевых синтетических генах мелатонина, как указано выше; снижение доступности серотонина из-за повышенного стресса и провоспалительных цитокинов, которые направляют триптофан по кинурениновому пути, и увеличение воздействия света во время нормального времени сна65. Это может снизить нейропротекцию, наблюдаемую у некоторых пациентов. Чтобы избежать разрушительной дегенерации, мелатонин можно назначать в качестве лечения для восстановления нейропротекции.

Таким образом, мы рекомендуем, чтобы будущие исследования изучали вариации генов, участвующих вмелатонинсинтеза (например, ASMT), особенно в связи с появлением когнитивных нарушений в этой психиатрической популяции140–143. Кроме того, измерение ночных уровней 6SMT также может иметь отношение к оценке общего ночного содержания в организме.мелатонинпутем его производства и утилизации. Это может быть достигнуто путем получения образца первой утренней мочи, определения уровня 6СМТ и нормализации его по концентрации креатинина. Кроме того, можно легко провести испытания лечения на людях с пониженным уровнем мелатонина с целью предотвращения ухудшения нейропротекции.

Наконец, уровень мелатонина в митохондриях примерно в 100 раз выше, чем в крови. Когдамелатонин, и, следовательно, его защитные действия отсутствуют, окислительное повреждение чрезвычайно велико79. Поэтому на местах следует приложить больше усилий для реализации этой мощной ролимелатонинв контроле окислительного метаболизма путем изучения, например, корреляции между уровнями метаболитов мелатонина и маркерами митохондриальной дисфункции или окислительного стресса145.

Цистанхе оказывает нейропротекторное действие

Благодарности

Премия доктора наук Фредерика Бантинга и Чарльза Лучшего канадского выпускника (LMMB), грант BBRF / NARSAD для молодых исследователей, инновационный фонд Miner's Lamp, грант акселератора центра Маклафлина, Ларри и семейный фонд Джуди Таненбаум.

Сведения об авторе

1Отдел исследований молекулярного мозга, Научно-исследовательский институт психического здоровья семьи Кэмпбелл, Центр наркологии и психического здоровья, Торонто, Онтарио, Канада. 2Институт медицинских наук Университета Торонто, Торонто, Онтарио, Канада. 3Кафедра психиатрии, Университет Торонто, Торонто, Онтарио, Канада

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов