Кверцетин ослабляет нейротоксичность, вызванную наночастицами оксида железа Часть 1

Пожалуйста свяжитесьoscar.xiao@wecistanche.comЧтобы получить больше информации

Фон

Термин «наноматериал» относится к материалу в наномасштабе (1-100 нм) с одним, двумя или тремя внешними размерами, тогда как термин «наночастица» (NP) относится к материалам со всеми тремя внешними размерами в наномасштабе [1]. Важнейшими свойствами НЧ являются высокое отношение поверхности к массе, каталитическая активность, электро- и теплопроводность, высокая растворимость и подвижность в тканях организма [2]. Есть две основные категории биомедицинских NP. (I) Органические НЧ в основном состоят из органических молекул. Липосомы, эмульсии, дендримеры и другие полимеры образуют большую группу органических НЧ. (II) Неорганические НЧ, состоящие из металлического ядра, такого как железо, никель, кобальт, золото, кремнезем и оксиды железа с электрическими, магнитными, оптическими, и флуоресцентными свойствами [3]. Наночастицы оксида железа (IONP) представляют собой класс магнитных наночастиц (MNP), которые получили известность благодаря технологическим достижениям [4,5]. IONP обычно изготавливаются с ядром и/или магнетитом (FeO) или маггемитом (y-Fe, O3) и защитное покрытие, такое как хитозан, декстран, полиэтиленгликоль (ПЭГ) и поливиниловый спирт (ПВС)[6-8]. IONP обладают уникальными свойствами, которые делают их подходящими биоматериалами для медицинских применений. Например, их ферро- или ферромагнитное поведение позволяет транспортировать лекарство и направлять лекарство к ткани-мишени. Они могут быть локализованы в определенных тканях под действием внешнего магнитного поля, поэтому их называют магнитными таргетными переносчиками (МПК) [9]. Более того, применение ИОНП в магнитно-резонансной томографии (МРТ) является мощным инструментом для создания высококонтрастных медицинских изображений и расширяет возможности диагностики заболеваний [6,10].

Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы узнать больше

Кроме того, ИОП могут сделать раковые клетки более восприимчивыми к облучению и химиотерапии за счет повышения температуры опухоли (гипертермии). Кроме того, способность IONP преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) является привилегированным свойством для транспортировки лекарств в мозг при неврологических расстройствах [6-8]. В настоящее время существует множество соединений SPION, одобренных FDA (включая ферумоксид (Feridex IV), ферумокситол (Lumirem) и ферумокситол (Feraheme)), для использования в клинике и других, проходящих клинические испытания, а также ряд применимых IONP. , продолжаются. Несмотря на упомянутые выше преимущества, исследования in vitro и in vivo предоставили доказательства возможной нейротоксичности IONP из-за накопления свободного железа, продукции АФК и агрегации белков [11-14]. Однако изменение физико-химических свойств НПВ, таких как концентрация, размер и поверхностное покрытие, может оптимизировать их функцию и свойства цитотоксичности [14]. Кроме того, одновременное использование природных антиоксидантов, таких как добавки кверцетина (QC), может быть полезным способом устранения окислительных повреждений мозга, вызванных IONPs [15]. QC(3,3',4',5,7-пентагидроксифлавон) принадлежит к классу флавоноидов и подклассу флавонолов с химической формулой C15H10O7[16]. QC является основным компонентом многих фруктов, семян, овощей и орехов. Благоприятные эффекты QC были исследованы при многих заболеваниях, таких как рак и нейродегенеративные заболевания [17, 18]. QC может отсрочить или предотвратить нейродегенеративное заболевание посредством множества молекулярных путей [16, 19]. QC модулирует состояние окислительного стресса посредством связывания с активными формами кислорода и/или азота (ROS/RNS) и посредством его влияния на экспрессию и активность ферментативных/неферментативных антиоксидантов [15, 20]. QC также предотвращает реакцию Фентона, создавая стабильные комплексы железо-QC, тем самым косвенно удаляя ROS/RNS [18]. Более того, в условиях перегрузки железом QC может регулировать гомеостаз железа [21]. QC не может хорошо проникать через ГЭБ из-за его низкой растворимости, нестабильности и низкой биодоступности [20]. Использование ИОНП является эффективным решением для преодоления этих ограничений [22]. Таким образом, сочетание QC с IONP является взаимовыгодным решением для нейтрализации токсичности железа и повышения биодоступности QC. Положительные эффекты QC против нейротоксичности, вызванной IONPs, плохо определены. В этом обзоре мы приводим доказательства того, что QC может действовать против токсичности, вызванной перегрузкой железом. Эта перегрузка железом может быть вызвана метаболизмом ИОНП или другими источниками. Тем не менее, QC, вероятно, обладает одинаковой активностью в отношении нейтрализации избытка железа из различных источников.

Цистанхе может предотвратить болезнь Альцгеймера

Метаболизм железа и гомеостаз

Железо в нашем организме является важным минералом для многих фундаментальных процессов, таких как транспорт кислорода и функция митохондрий. Железо, также как кофактор, участвует в ферментативных реакциях, включая репликацию ДНК, транскрипцию РНК, трансляцию белков и синтез миелина [23,24]. В организме человека содержится около 3-4 г железа, которое может теряться до 0,1 процента ежедневно при физиологических и патологических состояниях, которые обычно компенсируются ежедневным потреблением с пищей [25]. Как дефицит железа, так и перегрузка железом могут влиять на развитие и функцию мозга от плода до взрослого возраста [26-28]. В ежедневном рационе присутствуют две формы железа: гемовое железо с всасываемыми ионами двухвалентного железа (Fe2), которое содержится в красном мясе и морепродуктах, и негемовое железо с ионами трехвалентного железа (Fe3 плюс), которое содержится в продуктах растительного происхождения [29,30]. ]. Всасывание железа можно контролировать с помощью уровня железа в организме и нескольких агентов, регулирующих уровень железа [27]. Дуоденальный цитохром B(Dcytb) представляет собой аскорбатзависимую трансмембранную ферредуктазу плазмы, которая сдвигает Fe3 plus на Fe2 plus на апикальных мембранах абсорбирующих клеток кишечника, энтероцитов [31]. Железо поступает в клетку через переносчики металлов [32]. Транспортер двухвалентного металла 1 (DMT1) и белок-носитель гема 1 (HCP1) являются основными переносчиками негемового и гемового железа соответственно. Они могут переносить Fe2 плюс и гем из просвета кишечника в энтероциты [29,30,32]. HCP1 предпочтительно является высокоаффинным обязательным переносчиком фолиевой кислоты [33]. На следующем этапе Fe2 плюс, образующийся из негемового и гемового железа, расщепленного гемоксигеназой -1(HO-1), входит в пул лабильного железа (LIP), временный внутриклеточный пул железа [23]. Большая часть этого Fe2 plus высвобождается из клетки экспортером железа ферропортином в базолатеральной мембране энтероцитов [34]. Его излишки передаются цитозольному белку-хранилищу железа, называемому ферритином. Кишечный ферритин является эффективным фактором всасывания железа благодаря ферроксидазной активности его H-субъединицы, которая повторно окисляет Fe2 plus до Fe3 plus [23, 35, 36]. С другой стороны, железо, высвобождаемое из энтероцитов, повторно окисляется до Fe3 plus ферроксидазами (т.е. мембраносвязанным мультимедным гефестином и растворимым и/мембраносвязанным мультимедным церулоплазмином), которые участвуют в экспорте железа ферропортином [37, 38]. Окисление железа необходимо для переноса железа трансферрином, не содержащим железа в плазме, так называемым апо-трансферрином (Apo-Tf). Захват и удержание Fe3 plus белками-хранилищами железа, такими как ферритин и трансферрин, подавляет реактивность Fe3 plus и образование свободных радикалов [39]. Apo-Tf связывается с двумя ионами трехвалентного железа при нормальном щелочном pH (7,4) плазмы с образованием холо-трансферрина (Holo-Tf). Этот нагруженный железом гликопротеин в качестве пула железа в плазме доставляет железо к тканям-мишеням, таким как костный мозг, печень и головной мозг [25, 40, 41] (рис. 1). Гепатоциты и макрофаги ответственны за хранение и рециркуляцию железа соответственно [42]. В физиологических условиях примерно весь

внеклеточного железа поступает в клетку-мишень в связанной с трансферрином форме. Однако насыщение трансферрина из-за перегрузки железом предотвращает связывание железа с трансферрином и приводит к поглощению несвязанного с трансферрином железа (NTBI) [43]. Holo-Tf связывается с рецептором трансферрина (TfR) на поверхности большинства клеток [44]. Комплекс Holo-Tf-TfR интернализуется в клетку через везикулы, покрытые клатрином, вместе с адапторным белком 2 (AP2) в цикле эндоцитоза, называемом клатрин-опосредованным эндоцитозом (CME) [45,46]. Эндоцитарные везикулы теряют свое клатриновое покрытие и впоследствии сливаются с мембраной эндосомы [45, 47]. Fe plus в кислом pH (5,5-6,0) поздней эндосомы высвобождается из комплекса трансферрин-TR, в то время как трансферрин остается связанным с TfR и снова превращается в Apo-Tf. Кроме того, эндосомальная ферредуктаза, такая как 6-трансмембранный эпителиальный антиген предстательной железы (Step), восстанавливает нерастворимый Fe3 plus до растворимого Fe2 plus, который транспортируется из просвета эндосомы в цитозоль с помощью DMT1.Apo-Tf связывается с TfR. возвращается на поверхность клетки и диссоциирует от рецептора при рН 7,4 [38, 47-50]. Здесь TfR готов связать следующий Holo-Tf и инициировать рециркуляцию [51]. Цитозольное железо сталкивается с несколькими путями: (I) участие в биологических функциях путем встраивания в металлопротеины, (I) участие в митохондриальной передаче энергии, (II) хранение в форме ферритина [48,52]. Кроме того, лизосомная деградация ферритина приводит к образованию комплекса хранения железа, а именно гемосидерина, который связан с патофизиологическими состояниями (например, перегрузка железом) и участвует в реактивном образовании свободных радикалов [30,48].

Гомеостаз железа поддерживается несколькими факторами, такими как гормон гепсидин и железо-регуляторные белки (IRP1 и IRP2)/железочувствительный элемент (IRE) сигнальный путь [42]. Гепсидин, вырабатываемый печенью, является важным систематическим регулятором. При избытке железа гепсидин связывается с ферропортином энтероцитов и блокирует экспорт железа из клетки [35,42]. На клеточном уровне сигнальный путь IRP/IRE регулирует гомеостаз железа в зависимости от концентрации железа в организме. При дефиците железа IRP связывается с мотивом IRE в 5'-нетранслируемой области (5'UTR) транскриптов ферропортина и ферритина, подавляя трансляцию их мРНК. Принимая во внимание, что связывание IRP с мотивом IRE в 3'-UTR off и транскриптах DMT1 стабилизирует их мРНК для усиления трансляции. Эти процессы приводят к снижению уровня железа в плазме и увеличению количества клеточного железа для использования в метаболических процессах [50]. Напротив, при избытке железа IRP не может связываться с мотивом IRE в 5'-UTR транскриптов как ферропортина, так и ферритина и усиливает трансляцию их мРНК, а IRP не может связываться с мотивом IRE в 3'-UTR TfR. и DMT1 транскриптирует и дестабилизирует мРНК для подавления трансляции [53].

Железо в мозгу

Из-за значительной взаимосвязи между нейродегенеративными заболеваниями и аномальным метаболизмом железа необходимо точное описание судьбы железа в ЦНС [48]. Железо в ЦНС играет важную роль во многих нормальных нервных функциях, включая деление клеток, выработку энергии, миелинизацию аксонов, ветвление дендритов и синтез нейротрансмиттеров, таких как дофамин и серотонин [24, 53-55]. Железо является кофактором для тирозингидроксилазы, участвующей в синтезе дофамина, и триптофангидроксилазы, участвующей в синтезе серотонина [54]. Дофамин — это тип катехоламинов в головном мозге, который может высвобождаться в определенных областях гиппокампа, вероятно, в области CAl, и усиливает долговременную потенциацию (ДП) [56]. Дефицит железа связан со снижением синтеза миелина, который образуется миелинизирующими глиальными клетками, т.е. олигодендроцитами, с последующими последствиями, такими как ухудшение памяти [57]. Железо транспортируется к клеткам головного мозга через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и гематоэнцефалический барьер (ГЦБ). Большая часть железа поступает в интерстициальную жидкость головного мозга (ISF) через ГЭБ, а некоторое количество железа поступает в спинномозговую жидкость (CSF) через BCB в сосудистом сплетении [58]. Путь Holo-Tf-TfR является одним из хорошо известных путей поступления железа в мозг [59]. Подобно другим типам клеток, упомянутым выше, циркулирующий Holo-Tf связывается с TfR на мембране капиллярных эндотелиальных клеток BBB и эпителиальных клеток сосудистого сплетения BCB. Это связывание привело к отпочковыванию клеточной мембраны вместе с комплексом Holo-Tf-TfR посредством процесса CME. Восстановленная форма железа может экспортироваться из капилляров головного мозга с помощью ферропортина в сторону ИСФ и ЦСЖ после диссоциации от него. После повторного окисления Fe2 plus до Fe3, опосредованного ферроксидазами, Fe3 plus связывается с трансферрином и поглощается нервными клетками (например, олигодендроцитами, астроцитами, микроглией и нейронами) посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза [23,24,58, 60-62]. Однако некоторое количество железа может поглощаться в форме NTBI, вероятно, с помощью DMT1 [59] после восстановления Fe3 plus до Fe2 plus под действием ферри-редуктазы [63] (рис. 2). Поглощение железа нейронами включает железо, связанное с трансферрином, и NTBI. Повышенная регуляция TfR на нейронах при дефиците железа, что свидетельствует об обширном поглощении железа, связанного с трансферрином, через этот рецептор [64]. Нейроны и другие типы клеток, вероятно, приобретают NTBI через DMT1. Однако механизм захвата NTBI точно не выяснен [65]. Экспортером железа в нейронах является тот же ферропортин, который экспрессируется по всей клеточной мембране. Ферритин как запасной белок железа также был обнаружен в некоторых нейронах [64] (например, в дофаминергических нейронах) [66]. Железо также присутствует в синаптическом пространстве нейронов, которое высвобождается из окончания аксона [24]. Существует несколько механизмов рециркуляции железа в системный кровоток. Например, связывание Holo-Tf с TfR на аблюминальной мембране ГЭБ и опосредованная паутинными грануляциями транспортировка были предложены в качестве механизма экспорта железа из головного мозга в кровообращение [67]. Избыток железа, вызванный патологическими состояниями или старением, также возвращается в системный кровоток. Moos и соавт. путем инъекции трансферрина, радиоактивно меченного 5Fe и 12I, в боковые желудочки, предположили основной путь реабсорбции железа в плазму крови, который запускается из субарахноидального пространства и транспортируется через BCB [68]. Кроме того, клиренс церебральных апоптотических/некротических клеток при воспалительных состояниях посредством фагоцитоза способствует оттоку железа в плазму крови из головного мозга фагоцитами [64]. Однако точный механизм экспорта железа обратно в системный кровоток неясен и требует дополнительных исследований.

Нейротоксичность, вызванная перегрузкой железом

Железо — химический элемент, относящийся к переходным металлам с электронодонорной и акцепторной активностью [69]. Несмотря на то, что железо является важным компонентом функционирования нервной системы, его избыток может привести к агрегации белков и окислительному стрессу. Наиболее разрушительным его эффектом является гибель нейронов [14, 70]. Поэтому требуется точная регуляция гомеостаза железа [69]. Накопление железа в основном происходит при нормальном старении, но несколько возрастных/независимых факторов связаны с его прогрессированием, включая курение, высокий индекс массы тела (ИМТ) [70], наследственные нарушения перегрузки железом (например, гемохроматоз) [71], индуцированное переливанием железа перегрузка при типах анемии [72] и нейродегенеративных заболеваниях [73]. Кроме того, использование ИОНП в диагностике и лечении заболеваний (например, нейродегенеративных заболеваний) может приводить к накоплению железа [14, 15]. Избыток железа является критическим игроком в реакциях, которые повреждают ткани за счет чрезмерной продукции ROS/RNS, которые кратко называются RONS [74, 75]. Это состояние приводит к дисбалансу между антиоксидантами и прооксидантами, что называется нитрозативным и/или оксидативным стрессом [74]. Несмотря на связь между перегрузкой железом и нитрозативным стрессом, она недостаточно описана. Поэтому в этом исследовании мы сосредоточимся на взаимосвязи между перегрузкой железом и окислительным стрессом. Мозг является чувствительным органом к АФК из-за постоянного потребления кислорода и железа, имеет высокий процент полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) с высокой уязвимостью к окислению и более слабой антиоксидантной защитой по сравнению с другими тканями [76]. В физиологических условиях АФК образуются в результате клеточного метаболизма. Восстановление кислорода (O) с помощью Fe2 плюс дает Fe3 и супероксидный анион (O,.), который является предшественником других реакционноспособных частиц (2Fe2 плюс плюс 2O, → 2Fe плюс плюс 2O). Фермент супероксиддисмутазы (SOD) превращает О. в перекись водорода (H2O) и O2 (2O2…- плюс 2H плюс →H, O2 плюс O2). H, O2 превращается в воду (H2O) с помощью антиоксидантных ферментов, таких как глутатионпероксидаза (GPX) и каталаза (CAT) (2H, O, → 2H, O плюс O). Эти реакции тщательно контролируются и рассматриваются как часть клеточной сигнальной системы [77, 78]. Тем не менее, H, O2 вступает в деструктивную реакцию Фентона в присутствии окислительно-восстановительных биометаллов, таких как свободное железо. Во время реакции Фентона Fe2 plus в качестве донора электронов обеспечивает

электроны для H, O, восстановление таким образом Fe3, гидроксид (HO-) и очень вредный гидроксильный радикал (OH') образуются (HO, плюс Fe2 плюс → Fe3 плюс плюс OH- плюс OH'). восстановление через O.- в железе. С другой стороны, Fe3 плюс серные белки восстанавливают Fe2 плюс для реакции Фентона (Fe3 плюс плюс O.- → Fe2 плюс плюс O) [77,78]. Соответственно, реакция относится к реакции Габера-Вейса, для которой требуются ионы железа (O·- плюс H, O,→OH" плюс O2 плюс OH-) [23]. Перегрузка железом и АФК взаимно усиливают друг друга и повреждают нуклеиновые кислоты. , липиды, белки и клеточные компартменты, такие как митохондрии [24]. АФК, возникающие в результате реакции Фентона, могут приводить к окислению оснований ДНК. Эти повреждения восстанавливаются с помощью преобладающего механизма репарации ДНК, называемого репарацией эксцизией оснований (BER). Но в условиях перегрузки железом железо напрямую связывается с двумя ферментами BER, включая нейроподобную ДНК-гликозилазу (NEIL1) и NEIL2, тем самым подавляя их ферментативную активность [79].Перекисное окисление липидов происходит при окислительном стрессе, а также в присутствии железа.Во время перекисного окисления липидов , АФК напрямую реагируют с мембранными ПНЖК с образованием токсичных альдегидов, таких как 4-гидроксиноненаль (4-HNE) и малоновый диальдегид (МДА). Железо является ускорителем этого процесса. Кроме того, АФК, атакуя мембранные белки, приводит к изменение в архитектуре, проницаемости, жесткости и целостности мембраны [76]. Продукты перекисного окисления липидов могут образовывать неправильно свернутые белки посредством карбонилирования. Убиквитин-протеасомная система не может расщеплять неправильно свернутые белки, что может привести к агрегации белков и нейродегенерации [14]. Мембрана митохондрий подвержена повреждениям из-за высокого уровня ПНЖК [80]. Избыток АФК, индуцированных железом, увеличивает проницаемость митохондриальной мембраны, что приводит к высвобождению железа из этой органеллы. Кроме того, избыток железа влияет на взаимодействие железа и кальция, тем самым могут быть разрушены нижестоящие сигнальные пути, связанные с когнитивными функциями, такими как синаптическая пластичность, митохондриальная функция и рост аксонов.

Избыток железа не только приводит к митохондриальной дисфункции, но также вызывает высвобождение кальция и цитохрома С из этой органеллы в цитозоль и, в конечном итоге, к гибели клеток [14,81]. Сообщалось также о нейротоксичности, вызванной дофамином, как о другом механизме железозависимой нейродегенерации. В связи с этим метаболиты, возникающие в результате избыточного окисления дофамина (например, реактивные хиноны), вызывают гибель нейронов. Этот процесс ускоряется избытком железа и окислительным стрессом [82]. В физиологических условиях нейроны удаляют продукты окисления несколькими механизмами. Например, глутатион (GSH) является мощным антиоксидантом, который уравновешивает уровни внутриклеточных оксидантов, связываясь с продуктами окисления и удаляя их из нейронов [76, 82]. Однако при патологических состояниях перегрузка железом снижает уровень GSH, что приводит к гиперэкспрессии TfR и повторной индукции окислительного стресса. Высокий уровень TfR приводит к большему притоку железа в клетку, что усугубляет перегрузку железом и окислительный стресс [14]. Следовательно, перегрузка железом, сопровождаемая первичными продуктами окисления, такими как ОН, вторичными продуктами окисления, такими как токсичные альдегиды, и агрегацией белков, может вызывать гибель нейронов [76]. Ферроптоз представляет собой железозависимую гибель клеток, связанную с дегенеративными и недегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП) и инсульт [81]. Ферроптоз отличается от типов запрограммированной и незапрограммированной гибели клеток. Это конечное следствие окислительного стресса и перекисного окисления липидов (рис. 3). При ферроптозе снижение уровня GSH и активности GPX приводит к перекисному окислению липидов в присутствии Fe2[83]. Ферроптоз предотвращается антиоксидантами, которые участвуют в хелатировании железа и активности перекисного окисления липидов [81]. Высокие концентрации железа наблюдались в различных областях головного мозга, включая кору головного мозга, гиппокамп, мозжечок, миндалевидное тело и базальные ганглии у здоровых пожилых людей, которые, скорее всего, вовлечены в нейродегенеративные заболевания. Концентрация железа в головном мозге пациентов с нейродегенерацией заметно выше, чем в здоровом пожилом возрасте [24]. Перегрузка железом при старении может быть вызвана несколькими патологическими путями, включая воспалительные состояния, повышение проницаемости ГЭБ и нарушение гомеостаза железа. Кроме того, перегрузка железом нейроглии и нейронов усугубляет нейровоспаление и приводит к апоптозу нейронов [24]. Существует значимая корреляция между накоплением железа, нормальным старением мозга и неврологическими заболеваниями, такими как AD[84], PD[85] и инсульт [86] (рис. 4).

Эта статья взята из Bardestani et al. J Nanobiotechnol (2021) 19:327 https://doi.org/10.1186/s12951-021-01059-0