Как перитонеальный диализ преобразует брюшину и сосудистую сеть у детей с хронической болезнью почек — чему мы можем научиться для будущего лечения?

Для получения дополнительной информации. контактtina.xiang@wecistanche.com

Абстрактный

Дети схроническое заболевание почек (ХБП) страдают от воспаления и стресса, вызванного реактивными метаболитами, что значительно ускоряет старение тканей и сосудов. Перитонеальный диализ (ПД) является предпочтительным методом диализа у детей, но используемые в настоящее время жидкости для ПД содержат значительно выше физиологических концентраций глюкозы для удаления жидкости и токсинов, а также продуктов распада глюкозы (ГДП). В то время как перитонеальная мембрана детей с ХБП G5 демонстрирует лишь незначительные изменения, жидкости для ПД запускают многочисленные молекулярные каскады, приводящие к сильному воспалению перитонеальной мембраны, гиперваскуляризации и фиброзу с различными молекулярными и морфологическими паттернами, зависящими от содержания GDP в используемой жидкости для ПД. БП еще больше усугубляет системноесосудистое заболевание. Процесс системного старения сосудов особенно выражен при использовании жидкостей для ПД с высокой концентрацией GDP. GDP вызывает дезинтеграцию эндотелиальных соединений, апоптоз, фиброз и утолщение интимы. В этом обзоре рассматриваются молекулярные механизмы перитонеальной и сосудистой трансформации и стратегии улучшения здоровья брюшины и сосудов у пациентов с БП.

Ключевые слова: Хроническая болезнь почек, Перитонеальный диализ, Перитонеальная мембрана, Сосудистые заболевания, Продукты деградации глюкозы, Эндотелиальный, Мезотелиальный

Перитонеальный диализ (ПД) представляет собой жизненно важную заместительную почечную терапию, в которой используются свойства брюшины как полупроницаемой биомембраны, облегчающей клиренс избыточной воды, растворенных веществ и токсинов у пациентов с почечной недостаточностью. ПД является предпочтительным и наиболее широко используемым методом у детей схроническое заболевание почек(ХБП), особенно у младенцев и детей младшего возраста, у которых постоянный сосудистый доступ для гемодиализа может быть очень затруднен. Автоматический циклический диализ в течение ночи обеспечивает высокую совместимость с социальной жизнью и учебой. Более того, поскольку заболевания, требующие хронической заместительной почечной терапии, встречаются редко, в большинстве стран имеется лишь несколько специализированных педиатрических диализных центров; расстояния часто велики, а контрольные осмотры три раза в неделю, необходимые для гемодиализа, едва ли осуществимы для многих детей. ПД также предпочтительнее при наличии противопоказаний к системным антикоагулянтам при гемодиализе и у пациентов с сердечно-сосудистой нестабильностью, которая может усугубляться при гемодиализе экстракорпоральным объемом крови и высокой скоростью удаления жидкости (ультрафильтрация) в течение нескольких часов. У взрослых ранняя выживаемость выше при ПД по сравнению с гемодиализом.

Инициатива стандартизированных результатов в нефрологии (SONG) объединила пациентов, лиц, осуществляющих уход, и медицинских работников для определения основных результатов. Инициатива SONG-PD выявила инфекции, связанные с болезнью Паркинсона,сердечно-сосудистые заболевания, смертность, неудача техники ПД и участие в жизни как основные параметры исхода, которые должны сообщаться в каждом клиническом исследовании, связанном с ПД. Эффективность и устойчивость терапии ПД, т. е. сохранение целостности и функции перитонеальной оболочки, важны для всех этих исходов. К сожалению, современные жидкости для ПД бионесовместимы, содержат большое количество глюкозы и продуктов распада глюкозы (GDP), что отрицательно влияет на местную целостность париетальной брюшины и системное здоровье, например, артериолы, не подвергающиеся непосредственному воздействию жидкостей для ПД. Сердечно-сосудистые события могут возникать уже в раннем взрослом возрасте и являются основной причиной смерти в более позднем возрасте [4]. Глубокое понимание перитонеальной и сосудистой патофизиологии, вызванной БП, необходимо для улучшения результатов лечения пациентов. Дети уникально подходят для чувствительных и специфических исследований основных молекулярных механизмов перитонеальной и сосудистой трансформации, поскольку они в значительной степени лишены изменений образа жизни и старения, а основное заболевание в большинстве случаев ограничивается почками и мочевыводящими путями. В настоящем обзоре обобщены недавние данные о поражении париетальной брюшины, связанном с болезнью Паркинсона, а также о связанных с ним воздействиях на системные сосудистые заболевания, лежащие в их основе молекулярные патомеханизмы и терапевтические стратегии для смягчения этих неблагоприятных эффектов.

Париетальная брюшина, полупроницаемая биомембрана, хронически подвергающаяся воздействию токсичных жидкостей ПД.

Париетальная брюшина покрывает брюшную стенку и внутрибрюшинные органы. Он состоит из монослоя мезотелиальных клеток, выстилающих субмезотелиальное интерстициальное пространство, которое достигает нижележащих мышц, жира и тканей органов. Субмезотелий состоит из коллагеновых волокон и содержит кровеносные капилляры и лимфатические сосуды вместе с нервами и редкими резидентными тканями.воспалительныйклетки. Толщина субмезотелия брюшины у лиц с нормальнымфункция почекзависит от возраста, со средними значениями от 230 мкм у младенцев до 400 мкм в период полового созревания и 170 мкм в позднем взрослом возрасте. Плотность кровеносных капилляров имеет U-образную кривую, при этом плотность капилляров примерно в 2- раз выше у младенцев и в позднем взрослом возрасте по сравнению с подростками. Плотность перитонеальных лимфатических сосудов низкая во всех возрастных группах. Кровеносные и лимфатические сосуды и нервы организованы в три слоя в пределах субмезотелиального пространства. В первых двух слоях капилляры присутствуют вместе с лимфатическими и нервными пучками, тогда как артериолы диаметром около 100 мкм в основном встречаются в третьем, глубоком субмезотелиальном слое [5]. Жидкости для ЧД содержат натрий, хлорид и магний в низких физиологических концентрациях и кальций в концентрациях 1,25-1,75 ммоль/л. Высокие концентрации кальция в диализате позволяют компенсировать

потери кальция, связанные с ультрафильтрацией, и служат потребностям растущего скелета. Буферное соединение, лактат или бикарбонат, присутствует в концентрации 34-35 ммоль/л и корректирует метаболический ацидоз при ХБП. Глюкоза присутствует в концентрациях, значительно превышающих физиологические, до 4250 мг/дл, что создает кристаллоидно-осмотический градиент для удаления воды. Избыточные электролиты и мелкие водорастворимые уремические токсины диффундируют по градиенту концентрации в жидкость ПД вместе с растворенными растворенными веществами в ультрафильтрате (конвективная очистка). Клиренс больших, средних молекул существенно ниже; и токсины, связанные с белками, почти не выводятся [6,7], и их эффективное удаление во многом зависит от остаточной функции почек. Капиллярный эндотелий считается основным барьером обмена при БП, в то время как субмезотелиальный интерстиций не является барьером, если только не возник выраженный фиброз [8]. Барьерная функция монослоя мезотелиальных клеток неясна.

Брюшинная оболочка и сосудистая сеть при ХБП G5

У детей с ХБП 5 степени до диализа развиваются лишь незначительные изменения перитонеальной оболочки [9]. К ним относятся инфильтрация изолированных CD45-позитивных воспалительных клеток в субмезотелиальное пространство и перитонеальные отложения фибрина. В субмезотелиальном пространстве можно обнаружить лишь единичные мезотелиальные клетки. Они претерпели эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) и приобрели мигрирующий фенотип. Плотность микрососудов увеличивается на 30 процентов, в основном за счет увеличения плотности кровеносных сосудов, в то время как плотность лимфатических сосудов не изменяется. По сравнению со здоровыми детьми того же возраста повышено содержание эффекторной молекулы трансформирующего фактора роста-В (TGF-B) pSMAD2/3, отражающей профиброзную передачу сигналов, в то время как содержание проангиогенного цитокина фактора роста эндотелия сосудов в перитонеальном (VEGF) сопоставимы. Сосуды брюшины уже демонстрируют умеренную, но значительную облитерацию просвета сосудов, даже у детей младшего возраста; поразительное открытие, которое согласуется с исследованиями визуализации сосудов у детей с ХБП [10]. В сосудах пациентов с ХБП обнаруживаются атеросклеротические поражения, облитерация просвета и кальцификация сосудов. Многочисленные классические факторы риска, такие как артериальная гипертензия, курение, гиперхолестеринемия, ожирение, и специфические для ХБП факторы, такие как накопление уремических токсинов и минеральное заболевание костей при ХБП, приводят к ускоренному развитию сосудистых заболеваний. Ранние механизмы включают эндотелиальное повреждение и дисфункцию [11], которые отражаются на молекулярном уровне путем реорганизации межклеточных эндотелиальных соединений, обеспечивающих правильную поляризацию и функцию, слипчивых соединений и актинового цитоскелета, и в конечном итоге приводят к потере эндотелиальных клеток [12]. . В артериях среднего диаметра, полученных от детей с ХБП G5, наборы генов, участвующих в организации внеклеточного матрикса, включая эластин, коллаген типа I, версикан и тканевый ингибитор матриксной металлопротеиназы 2, регулируются вазедаунером и генами, связанными с кальцификацией, osterix, runt- родственный фактор транскрипции 2 и ингибитор циклинзависимой киназы 2А были усилены по сравнению с детьми с нормальной функцией почек. Содержание кальция в тканях было значительно увеличено [13]. В целом, эти глубокие патофизиологические изменения, присутствующие у детей с ХБП, демонстрируют необходимость глубокого и всестороннего понимания молекулярных патомеханизмов сосудистых заболеваний у детей с ХБП и, что является предметом настоящего обзора, специфического воздействия БП.

Трансформация париетальной брюшины при БП

Обычные кислотные однокамерные жидкости для частичного разряда до сих пор используются во многих странах, включая Великобританию и США. Наряду с высокой концентрацией глюкозы они содержат многочисленные высокореактивные ГДФ, образующиеся в процессе тепловой стерилизации и длительного хранения, такие как метилглиоксаль и 3,4-дидезоксиглюкозон-3-ен (3,4-ДГЭ). . В знаковой статье Williams и соавт. продемонстрировали прогрессирующую потерю монослоя перитонеальных мезотелиальных клеток, субмезотелиальный фиброз и сужение просвета сосудов при хроническом БП [14]. По сравнению с несколькими здоровыми людьми из контрольной группы, но не с пациентами с ХБП G5, у которых наблюдалось некоторое увеличение васкуляризации [9], число сосудов на мм длины среза было увеличено только в подгруппах пациентов, нуждающихся в хирургических вмешательствах, и у пациентов с недостаточностью ультрафильтрации [14]. .

Лежащие в основе молекулярные механизмы париетальных перитонеальных изменений, индуцированных жидкостями PD с высоким GDP, были изучены на грызунах. Ежедневное воздействие жидкостей GDP увеличивало перитонеальное и сосудисто-перитонеальное отложение конечных продуктов гликирования (AGE) и активацию RAGE, связанную с AGE, и приводило к апоптозу перитонеальных клеток, фиброзу и ангиогенезу [15]. Пути, связанные с фиброзом, включают индукцию передачи сигналов TGF-ß и фактора роста соединительной ткани вместе с воспалением и ЭМП. Были предложены многочисленные фармакологические модуляторы, нацеленные на профибротические и ангиогенные процессы, и они включали вмешательство в передачу сигналов AGE путем нейтрализации антител против RAGE [16], ингибиторов циклооксигеназы -2, ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы и костного морфогенного белка. [17]. Однако перевод в человеческие условия затруднен из-за предполагаемых системных неблагоприятных эффектов [18].

Двадцать лет назад были введены двухкамерные жидкости для PD с нейтральным pH, которые отделяют глюкозу от буфера при очень низком pH. Образование ВВП в значительной степени предотвращено, после смешивания обоих компартментов перед введением в брюшную полость рН от нейтрального до физиологического.

Исследования in vitro и экспериментальные исследования in vivo предполагают меньшее накопление перитонеального GDP и AGE, улучшенную местную защиту хозяина, уменьшенное повреждение мезотелия, меньший субмезотелиальный фиброз и ангиогенез, т. е. лучшую сохранность перитонеальной мембраны. Однако недавнее исследование на мышах продемонстрировало инфильтрацию основных клеток, а именно провоспалительных макрофагов M1 и клеток CD4, экспрессирующих интерлейкин -17, с жидкостями с низким GDP по сравнению с жидкостью с высоким GDP [19]. Таким образом, улучшенный профиль биосовместимости при меньшем воздействии токсического ГДФ усиливал воспалительную реакцию на жидкости ПД, содержащие высокие концентрации глюкозы.

У людей в нескольких обсервационных исследованиях трансформацию перитонеальной мембраны сравнивали с жидкостями PD с низким и высоким GDP. Систематически сравнивали гистоморфометрические изменения и молекулярные механизмы во время ПД 84 детей с низким GDP PD и 90 детьми с ХБП G5 (время введения катетера). Всего за 4 месяца ПД плотность перитонеальных сосудов была в два раза выше по сравнению с ХБП G5. Обилие VEGF-A увеличилось, и развилась значительная инфильтрация альфа-гладкомышечных актин-положительных активированных фибробластов, CD{9}}положительных лейкоцитов, CD68-положительных макрофагов и клеток EMT [9]. Активация TGF- -индуцированного pSMAD2/3 и субмезотелиальное утолщение были менее выражены; значительный фиброз развился при длительном низком ВВП ПД и присутствовал у большинства пациентов после более чем 4 лет ПД. В многопараметрическом анализе плотность перитонеальных сосудов независимо предсказывала транспортную функцию брюшины (D/доглюкоза и D/переатинин). Субмезотелиальный фиброз прогнозировали по длительности ПД и наличию ЭМП, плотности микрососудов перитонеальной крови по диализной экспозиции глюкозы [9]. В отличие от пациентов, получавших ПД-жидкости с высоким содержанием GDP, влияние эпизодов перитонита на гистоморфологию брюшины [20] и транспортную функцию оказалось менее выраженным [21], а клиническая тяжесть эпизодов перитонита была снижена.

Обнаружение раннего и значительного увеличения плотности перитонеальных кровеносных сосудов при использовании богатых глюкозой жидкостей с низким GDP, доступных для транспорта растворенных веществ и глюкозы, по сравнению с практически неизменной плотностью сосудов у пациентов, получавших ПД-жидкости с высоким GDP, хорошо согласуется с функциональными данными. получен в исследовании BalANZ [23]. В течение первого года ПД пациенты, рандомизированные в группу с низким GDP и нейтральным pH, имели более высокую скорость переноса растворенных веществ, измеряемую каждые 3 месяца, и более низкую скорость ультрафильтрации, чем пациенты, получавшие ПД с высоким GDP и кислой жидкостью. После этого эти различия исчезли. Общая функция мембраны PD была стабильной в группе пациентов с жидкостью с низким GDP, в то время как транспортный статус улучшался с более низкими скоростями ультрафильтрации, развившимися при длительном использовании жидкостей с высоким GDP. Аналогичные функциональные различия с течением времени были продемонстрированы в дальнейших исследованиях, включающих в общей сложности 430 пациентов, отражающих специфические морфологические изменения жидкости при ПД (таблица 1) [21,24]. Исследования у взрослых, в которых систематически сравнивали влияние жидкостей для ПД с высоким и низким GDP на перитонеальную мембрану, продемонстрировали меньшее отложение КПГ в брюшине, лучшую сохранность слоя мезотелиальных клеток и меньшую перитонеальную васкулопатию при использовании жидкостей для PD с низким GDP[25-27]. У детей высокое использование жидкости GDP PD было связано с более выраженным субмезотелиальным фиброзом, более низкой плотностью перитонеальных кровеносных сосудов и меньшей инвазией воспалительных клеток.

Наряду с содержанием GDP буферное соединение PD может влиять на долгосрочную функцию перитонеальной мембраны. Небольшое рандомизированное исследование у детей продемонстрировало лучшее сохранение ультрафильтрационной способности на грамм диализной экспозиции глюкозы с чистым бикарбонатом по сравнению с жидкостью с низким GDP, забуференной лактатом [28]. In vitro забуференная бикарбонатом жидкость для PD с низким GDP вызывала меньший эндотелиальный ангиогенез, чем жидкость на основе лактата. Бикарбонатная жидкость увеличивала соотношение ангиопоэтина 1/2, т. е. индуцировала сдвиг в сторону созревания сосудов, а также транслокацию рецептора тирозинкиназы к мембране эндотелиальных клеток, где он совместно локализовался с VE-кадгерином, способствуя созреванию эндотелия. В соответствии с результатами исследований in vitro, перитонеальные сосуды у детей, получавших бикарбонатные жидкости для ПД, имели большую площадь поперечного сечения, отражающую созревание сосудов, по сравнению с детьми того же возраста и уровня глюкозы, получавших соответствующую лактатную жидкость для ПД [29]. .

Растворы на основе икодекстрина являются альтернативой растворам для ПД на основе глюкозы для однократного длительного пребывания в день. Недавний метаанализ Кокрейна вновь подтвердил повышенную скорость ультрафильтрации, меньшее количество эпизодов перегрузки жидкостью вместе со сниженной суточной абсорбцией глюкозы, что в целом, вероятно, снижает риск смертности у взрослых [30]. Не наблюдалось морфологических различий в перитонеальных биопсиях у пациентов, получавших жидкости с низким GDP вместе с жидкостями с икодекстрином [9, 31], но количество исследованных пациентов было небольшим, и чувствительность перитонеальных эффектов, специфичных для икодекстрина, при однократном ежедневном введении, вероятно, низкая. In vitro было продемонстрировано значительное повреждение мезотелиальных клеток при воздействии икодекстрина. В мезотелиальных клетках, полученных от пациентов, и биоптатах брюшины педиатрических пациентов мезотелиальный aB-кристаллин (CRYAB) специфически активируется в ответ на введение икодекстрина в жидкость для ПД и коррелирует с маркерами ангиогенеза и фиброза [32]. В целом, есть убедительные доказательства рандомизированных клинических испытаний, что однократное ежедневное введение икодекстрина в течение длительного времени улучшает ультрафильтрацию, состояние гидратации и артериальное давление, и это, вероятно, снижает риск смертности. Однако исследования ex vivo и in vitro не подтверждают единогласно местную перитонеальную биосовместимость жидкостей с икодекстрином, требуются соответствующие долгосрочные исследования.

Аминокислоты представляют собой еще одну альтернативу глюкозе, не содержащую GDP, которая, кроме того, может улучшить нутриционный статус пациентов с БП, если их вводить в соотношении один к трем вместе с растворами на основе глюкозы. Подобно икодекстрину, они применяются один раз в день для предотвращения риска ацидоза и азотемии. У взрослых несколько исследований предполагали улучшение синтеза белка вместе с поддержанием баланса азота [33], но недавний метаанализ, включающий 14 исследований, девять из которых были рандомизированными, не продемонстрировал последовательного улучшения антропометрических показателей и показал небольшое снижение сывороточный альбумин с использованием аминокислотной жидкости [34]. Учитывая ограниченное влияние жидкостей для ПД на основе аминокислот на нутритивный статус и критическую важность адекватного питания, энтеральное зондовое питание обычно предпочтительнее у детей раннего возраста [35]. Влияние аминокислотных жидкостей на перитонеальную мембрану систематически не изучалось. In vitro анализ транскриптома мезотелиальных клеток продемонстрировал повышение и понижение регуляции 464 генов в течение 24 часов инкубации с жидкостями для ПД на основе аминокислот, по сравнению с 208 с жидкостью для PD с высоким GDP и от 45 до 71 с другими жидкостями для PD с низким GDP. Регулируемые гены в основном были связаны с процессами клеточного цикла [36]. У крыс жидкость для ПД, содержащая аминокислоты, вызывала меньшее воспаление и ангиогенез по сравнению с жидкостью для ПД, содержащей глюкозу [15,37]. в дневных стоках после ночевки с раствором аминокислот [38]. Долговременный эффект аминокислотных жидкостей на перитонеальную мембрану неясен.

Системное заболевание сосудов, связанное с жидкостью при ПД GDP быстро всасывается из брюшной полости и увеличивает системные концентрации AGE. Переход от жидкостей с высоким к низкому уровню GDP снижает концентрацию циркулирующего КПГ на 20 процентов у детей [39] и взрослых [40] и наоборот. Появляется все больше доказательств того, что дополнительная нагрузка реактивными метаболитами, связанная с приемом жидкости для ПД с высоким ВВП, имеет серьезные неблагоприятные системные эффекты. Несколько рандомизированных исследований продемонстрировали лучшее сохранение остаточной функции почек при низком по сравнению с высоким потреблением жидкости GDP, что является ключевым предиктором исхода [40]. Должны развиться уменьшенные гломерулярные, тубулярные и/или сосудистые повреждения. Сосудистые молекулярные патомеханизмы недавно были продемонстрированы у детей на БП с низким и высоким ГДП. ПД жидкости соответствовали возрасту, возрасту диализа и диализному воздействию глюкозы в артериолах головного мозга, защищенных от прямого воздействия жидкости при БП окружающей жировой тканью и, таким образом, представляющих собой системное сосудистое заболевание [27]. . Эти артериолы подвергались тщательной микродиссекции из жировой ткани и анализу транскриптома и протеома. Группы были сопоставимы по возрасту, возрасту ПД, воздействию диализной глюкозы и перитониту в анамнезе, в то время как воздействие диализного ГДФ было в 10-раз выше при использовании жидкостей для ПД, богатых ГДФ. Жидкости, богатые GDP, приводили к трехкратному повышению концентрации КПГ в артериолах, активизации путей гибели/апоптоза клеток и подавлению жизнеспособности/выживания клеток, организации цитоскелета и биофункций иммунного ответа. Связанные с васкулопатией канонические пути, согласованно регулируемые на уровне генов и белков с высоким воздействием GDP, включали гибель/пролиферацию клеток, апоптоз, организацию цитоскелета, метаболизм и детоксикацию, передачу сигналов клеточных соединений и иммунный ответ. Проверка в париетальных брюшинных артериолах, подвергшихся воздействию GDP и высоких концентраций глюкозы в жидкостях PD, в независимых когортах подтвердила нарушение плотных соединений в кластерных анализах одиночных молекул и апоптоз эндотелиальных клеток. Количество эндотелиальных клеток на длину эндотелиальной поверхности обратно пропорционально воздействию диализного GDP, AGE, RAGE, IL -6 и изобилию p16. Фосфорилирование pSMAD2/3, индуцированное TGF- -, положительно коррелировало с IL-6, p16 и AGE/RAGE. Содержание ZO-1 обратно пропорционально сужению просвета, т. е. утолщению интимы [27]. Было продемонстрировано, что независимо от болезни Паркинсона нарушение соединения и разрушение эндотелиального барьера в регионах, предрасположенных к атеросклерозу, способствует субэндотелиальному накоплению атерогенных липидов [41, 42]. В том же направлении актиновый цитоскелет играет ключевую роль в регуляции стабильности. эндотелиальных контактов и проницаемости сосудов с реорганизацией цитоскелета, лежащей в основе ремоделирования сосудов и васкулопатии. Образование сократительных стрессовых волокон, например, при воспалительных состояниях, способствует дестабилизации соединения и инициированию и прогрессированию атеросклеротического процесса. In vitro мы продемонстрировали снижение антиапоптотической сборки Lamin-A/C и мембраны ZO-1 под действием 3,4-DGE, в то время как проницаемость артериальных эндотелиальных клеток для pSMAD2/3, ионов и 4 и 10 кДа декстрана повышен [27]. В целом, эти результаты убедительно свидетельствуют о меньшем количестве системных сосудистых заболеваний с уменьшенным воздействием диализного ГДФ.

Однако сосудистые молекулярные патомеханизмы у детей с БП с низким GDP все еще отличаются от таковых с ХБП G5. По сравнению с ХБП G5 мы продемонстрировали заметную активацию комплемента в сальниковых артериолах, которая в париетальной брюшине коррелировала с диалитическим воздействием глюкозы, индукцией артериолярного TGF-ß и сужением просвета [44].

Шаги вперед для улучшения клинических результатов

Появляется все больше доказательств того, что жидкости для ПД с низким содержанием GDP оказывают менее долгосрочное неблагоприятное воздействие на морфологию перитонеальной мембраны [26, 45] и лучше поддерживают долгосрочную функцию перитонеальной мембраны [23, 24, 46]. Переход от высокого к низкому объему жидкости в нескольких странах был связан со снижением частоты инкапсулирующего перитонеального склероза, опасного для жизни осложнения длительной БП [47, 48]. Наряду с уменьшением местного повреждения брюшины все больше данных указывает на системные преимущества снижения диализного воздействия ГДП. Они включают превосходное сохранение остаточной функции почек при низком использовании жидкости GDP [49] и различные молекулярные патомеханизмы в целом, приводящие к менее выраженному сосудистому заболеванию. Однако еще предстоит продемонстрировать, приводят ли эти преимущества к улучшению долгосрочных результатов лечения пациентов с ПД. Проспективные исследования, подтверждающие улучшение клинически значимой конечной точки при использовании жидкостей с низким GDP, все еще отсутствуют. Напротив, замена глюкозы икодекстрином в течение одного длительного пребывания в день снижает не только перегрузку жидкостью, но, как было показано в рандомизированных исследованиях, улучшает выживаемость пациентов с ПД. В целом, введение новых типов жидкостей для ПД стало важным шагом вперед к улучшению биосовместимости ПД, хотя и не устранило острую потребность в инертном осмотическом агенте, лишенном местной перитонеальной и системной токсичности, полностью заменяющем глюкозу. Для достижения адекватной ультрафильтрации пациенты по-прежнему подвергаются воздействию чрезмерно высоких концентраций глюкозы в диализате ({14}} мг/дл) в большинстве обменов, а в случаях снижения ультрафильтрационной способности даже до 4250 мг/дл. Это создает тяжелую диабетическую среду в брюшной полости и вызывает массивные локальные и системные повреждения, как описано выше, а также в таблице 1 и на рис. 1 [9,44,45]. Неизвестно, приводят ли преимущества лечения ПД, достигнутые к настоящему времени, к лучшим исходам для пациентов с БП по сравнению с гемодиализом, поскольку в то же время улучшилось лечение гемодиализом, например, за счет внедрения высококонвективного гемодиализа у детей [50, 51]. Отсутствуют рандомизированные сравнения обоих оптимизированных режимов диализа.

Несколько альтернативных осмотических растворов находятся в стадии разработки. L-карнитин представляет собой водорастворимое, химически стабильное соединение, обладающее такой же осмотической способностью, как и глюкоза, в основном участвующее в митохондриальном окислении жирных кислот и выработке энергии. In vitro карнитин оказывает меньшее воздействие на мезотелиальные и эндотелиальные клетки, а у кроликов он сохраняет брюшину лучше, чем растворы бикарбоната глюкозы и икодекстрина для ПД. Рандомизированное контролируемое клиническое исследование продемонстрировало улучшенную чувствительность к инсулину, что делает этот раствор для ПД многообещающим средством лечения, особенно у пациентов с диабетом. Ксилит — пятиуглеродный сахарный спирт, пентитол, сахарозаменитель глюкозы, применяемый в парентеральном питании. Исследования in vitro предполагают более высокую жизнеспособность мезотелиальных и эндотелиальных клеток, меньшую мезенхимальную трансдифференцировку, снижение окислительного стресса, снижение секреции воспалительных цитокинов, снижение образования эндотелиальных трубочек и сохранение функции мезотелиального барьера. В настоящее время проводятся более крупные клинические испытания, в которых различные концентрации ксилита сочетаются с L-карнитином и низкими концентрациями глюкозы в одном пакете (NCT04001036 и NCTO3994471). В доклинических испытаниях таурин, сульфоновая бета-аминокислота и гиперразветвленный полиглицерин вызывали менее неблагоприятные эффекты, в случае последнего включая лучшее сохранение перитонеальной мембраны и функции почек вместе с меньшими неблагоприятными системными метаболическими эффектами, но ожидается перевод в клинические испытания. .

Другой стратегией смягчения негативного воздействия растворов для ПД на основе глюкозы является добавление защитного соединения. Добавление аланил-глютамина к жидкости для ПД с низким GDP дало многообещающие результаты, т.е. клинические испытания фазы II. Это увеличило маркер массы мезотелиальных клеток CA125, улучшило иммунокомпетентность вытекающих клеток и, что особенно интересно, уменьшило диалитическую потерю белка и увеличило небольшой клиренс растворенных веществ, что в целом предполагает улучшение полупроницаемости мембраны PD [56]. В соответствии с этим, добавление аланил-глутамина улучшило барьерную функцию эндотелиальных клеток и увеличило число плотных контактов и кластеризацию in vitro, а также активировало герметизирующие соединения клаудин -5 у мышей, получавших аланил-глутамин, дополненный жидкостью PD с высоким GDP [57]. , 58]. Проводится вторая фаза испытаний. Другой многообещающей добавкой жидкости для ПД с полезными эффектами является хлорид лития, модулятор пути GSK-3β, который в доклинических исследованиях снижал ЭМП и ангиогенез за счет подавления медиатора ангиогенеза, небольшого белка теплового шока CRYAB. На основании экспериментальных исследований добавление лития является многообещающим, но требует расширенных исследований системной абсорбции, накопления и потенциальной долгосрочной токсичности у пациентов с хронической болезнью Паркинсона.

Помимо улучшения биосовместимости жидкости для ПД и смягчения неблагоприятного воздействия защитных добавок, текущие исследования сосредоточены на выявлении пациентов с особым риском неэффективной терапии ПД и сердечно-сосудистых заболеваний. Полногеномное ассоциативное исследование выявило 23 варианта одиночных нуклеотидов в четырех локусах, связанных со скоростью перитонеального транспорта растворенных веществ, и предполагаемая наследуемость функции перитонеального транспорта составляет 19% [59]. На ранней стадии выдержки ультрафильтрация в основном происходит через водоселективный канал аквапорин-1; У мышей с глобальным нокаутом AQP-1 ультрафильтрация снижена на 50 процентов. Недавнее крупномасштабное знаковое исследование продемонстрировало исходы пациентов, зависящие от генетического варианта AQP1. Вариант промотора TT AQP1, присутствующий у 10–16 % пациентов с БП и обусловливающий пониженную активность промотора AQP1, был связан с более низкой скоростью ультрафильтрации на 20-35 % и 70-процентным повышенным риском неудачной методики или смерти по сравнению с 35–16 % 47 процентов пациентов являются носителями распространенного варианта CC AQP-1 [61]. Удивительно, но AQP-1 в настоящее время является единственным хорошо охарактеризованным транспортером перитонеальной мембраны; были продемонстрированы другие трансклеточные транспортеры, такие как натрий-глюкозный котранспортер SGLT-2 [62]; и точная роль, однако, неясна. Относительный вклад парацеллюлярных плотных контактов неизвестен. Они должны определять полупроницаемость перитонеальной мембраны и обеспечивать основной транспорт растворенных веществ и воды и, таким образом, представлять собой многообещающие терапевтические мишени.