Иммунная память при старении: широкая перспектива, охватывающая микробиоту, мозг, метаболизм и эпигенетику, часть 2

Пожалуйста свяжитесьoscar.xiao@wecistanche.comЧтобы получить больше информации

Взаимодействие метаболизма и иммунной памяти

Метаболизм и метаболическое воспаление являются ключевыми процессами, которые как влияют, так и находятся под влиянием старения. Метаболические заболевания, такие как сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания и ожирение, также считаются возрастными заболеваниями. Эти состояния сопровождаются хроническим воспалением, называемым метавоспалением, которое вызвано избытком питательных веществ. Хотя триггеры могут различаться, механизмы, лежащие в основе метавоспаления и воспаления, весьма схожи.

Митохондриальная дисфункция, накопление стареющих клеток и клеточного дебриса, а также гиперактивация врожденных иммунных реакций, таких как инфламмасомы, способствуют обоим процессам [120]. Поэтому крайне важно понять взаимосвязь между клеточным старением, метаболизмом и воспалением при хронологическом старении и возрастными метаболическими заболеваниями, чтобы обратить их вспять.

Метаболизм Т-клеток

Покойные Т-клетки в основном используют катаболические процессы, в то время как активированные клетки полагаются на анаболические процессы для поддержки производства и пролиферации белка. Клетки должны активировать критическую серин/треонинкиназу, мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR), чтобы индуцировать анаболические пути [121]. Управляя ростом и пролиферацией, mTOR также усиливает транспорт глюкозы и гликолиз.дозировка цистанхе тубулозы redditГликолиз является одним из основных путей получения энергии. Хотя он не является энергетически эффективным — только 2 молекулы аденозинтрифосфата (АТФ) могут быть получены из одной молекулы глюкозы — он очень быстро генерирует энергию, которая полезна для активных и пролиферирующих Т-клеток [122]. Обработка глюкозы дает АТФ, НАДН и пируват. Затем пируват превращается в лактат и экспортируется в виде молочной кислоты в случае гликолиза или иным образом транспортируется в митохондрии для окислительного фосфорилирования (OXPHOS).

Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы узнать больше

OXPHOS — гораздо более эффективный биоэнергетический путь, производящий 36 молекул АТФ из каждой молекулы глюкозы [123]. В этом случае пируват превращается в ацетил-КоА и входит в цикл трикарбоновых кислот (ЦТК), который связан с электрон-транспортной цепью (ТЦА) через доноры электронов НАДН и ФАДН2. Цикл ТСА может пополняться за счет аминокислот и окисления жирных кислот. Окисление жирных кислот (FAO) в основном используется клетками с низким потреблением энергии и играет критическую роль в памяти CD8 и развитии CD4 плюс Treg [124]. Активированные Т-клетки усиливают поглощение глутамина и осуществляют глутаминолиз с образованием -кетоглутарата, который входит в цикл ТСА.

Кроме того, метаболиты цикла ТСА могут регулировать иммунные функции не только производством энергии, но и другими способами. Например, ацетил-КоА действует как ключевой кофактор для ацетилирования гистонов [125]. В активированных Т-клетках ацетил-КоА необходим для продукции IFNγ посредством ацетилирования гистонов [126]. Ацетил-КоА также способствует ацетилированию митохондриальных белков [127], что имеет обширные функциональные последствия как для врожденных, так и для адаптивных иммунных клеток [128].

Наивные Т-клетки в состоянии покоя удовлетворяют свои потребности в энергии с помощью OXPHOS [129].cistanche แอ ม เว ย์Передача сигналов IL-7 и TCR необходима для их метаболической регуляции и выживания [130, 131]. Когда Т-клетки активируются, возникает немедленная потребность в энергии для эффекторных функций и образования биомассы. Клетки активируют транспортеры, такие как переносчик глюкозы 1 (GLUT1), и участвуют в аэробном гликолизе, способствуя выработке цитокинов через такие пути, как фосфоинозитид 3-киназа (PI3K)-AKT-mTOR и митоген-активируемая протеинкиназа (MAPK). сигнализация[132]. Гликолитическое переключение необходимо для эффекторных функций, например, для продукции IFNγ, но не обязательно для пролиферации [133]. OXPHOS также можно использовать для целей пролиферации и выживания. Хотя активированные Т-клетки функционально зависят от гликолиза, OXPHOS, безусловно, незаменим: когда OXPHOS ингибируется олигомицином, активация и пролиферация Т-клеток блокируются [133].

Хотя они полагаются на OXPHOS и FAO в состоянии покоя, Т-клетки памяти должны быстро и эффективно реагировать на контакт с антигеном. Следовательно, они могут перейти к гликолизу быстрее, чем наивные Т-клетки [134]. С этим биоэнергетическим преимуществом связаны большая митохондриальная масса и сильная резервная дыхательная способность митохондрий [135, 136]. Кроме того, слияние митохондрий необходимо для развития и функционирования Т-клеток памяти [137].

Влияние старения на метаболизм Т-клеток

Повышенная активность р38 МАРК является одной из характеристик стареющих Т-клеток. Ингибирование p38 улучшает активность теломеразы, пролиферацию, аутофагию и приспособленность митохондрий независимым от mTOR образом [17]. Ингибирование MAPK также усиливает ответ Т-клеток и антител у вакцинированных против гриппа старых мышей [138].

Пациенты с мутациями усиления функции в PI3K имеют истощенные наивные Т-клетки, но накопление стареющих эффекторных клеток, как и у пожилых людей [139]. Ингибирование активности mTOR при лечении рапамицином частично восстанавливает старческий фенотип у этих пациентов. Следовательно, предполагается, что сверхактивная передача сигналов PI3K/AKT/mTOR является одним из факторов старения Т-клеток.

Старые наивные Т-клетки имеют более высокую митохондриальную массу, но, что интересно, меньшую дыхательную способность митохондрий, возможно, из-за подавления транскрипции генов дыхательной цепи [140]. Кроме того, ферменты одноуглеродного метаболизма дефицитны в старых наивных Т-клетках, а добавление формиата и глицина, метаболитов одноуглеродного метаболизма, улучшает выживаемость и активацию клеток [14].

Аутофагия важна для генерации Т-клеточной памяти, а индукция аутофагии спермидином улучшает ответы CD8 плюс Т-клетки против вакцинации против гриппа у старых мышей [142]. CD4 плюс Т-клетки памяти у пожилых людей демонстрируют усиленное окислительное фосфорилирование, продукцию активных форм кислорода (АФК) и окисление жирных кислот [143].биофлавоноидыОни также имеют более высокую экспрессию сиртуина 1 (SIRT1), НАД-зависимой деацетилазы, по сравнению с более молодыми клетками. SIRT1 и AMPK, две важные чувствительные к питательным веществам молекулы и негативные регуляторы mTOR, положительно влияют друг на друга [144]. высокая гликолитическая способность, которая связана с их подавленной экспрессией SIRTI [145].

Клетки CD8 плюс TEMRA имеют более высокую экспрессию генов, связанных с гликолизом и глутаминолизом, и больший пул АТФ по сравнению с наивными и EM-клетками [146]. Несмотря на повышенную регуляцию гликолитической транскрипции в клетках TEMRA, базальные уровни гликолиза аналогичны наивным клеткам и клеткам EM. Подобно клеткам EM, клетки TEMRA могут быстро увеличивать гликолиз и OXPHOS при активации [146]. С точки зрения функции клетки TEMRA способны к цитотоксичности и продукции цитокинов, несмотря на их старческое состояние и нарушение митохондриальной функции [17, 36].

Длительная ЦМВ-инфекция, которая, как известно, способствует иммуносенесценции, также изменяет клеточный метаболизм Т-клеток, увеличивая поглощение глюкозы, способствуя гликолизу, реструктурируя липидные рафты и нарушая метаболизм холестерина [147, 148]. Кроме того, хроническое воспаление, вызванное пожизненным ЦМВ инфекция разрушает клетки поджелудочной железы и увеличивает риск развития диабета 2 типа у пожилых людей [149].

Метаболизм В-клеток

Метаболические пути, которые регулируют Т-клетки, также важны для функции В-клеток, хотя исследований метаболизма В-клеток не проводилось. Когда В-клетка активируется при распознавании антигена с помощью BCR и Т-клеток, она активирует передачу сигналов PI3K/AKT/mTOR [150]. Как и активированные Т-клетки, активированные В-клетки нуждаются в быстром производстве энергии для увеличения биомассы и размножения. В результате увеличивается потребление глюкозы и глутамина, а также потребление кислорода, OXPHOS и ремоделирование митохондрий [151]. ОКСФОС и подпитка глютамином цикла ТСА были предложены в качестве важнейших биоэнергетических путей для роста и функционирования В-клеток, в то время как глюкоза была необязательна [152].

Исследование показало, что активированные В-клетки имеют больше митохондрий, но одинаковое количество митохондриальной ДНК, что указывает на то, что при активации происходит деление митохондрий наивных В-клеток с несколькими нуклеоидами, а не митохондриальная репликация [152]. Другое исследование показало, что ремоделирование митохондрий и уровни АФК определяют судьбу активированных В-клеток. Клетки с увеличенной митохондриальной массой и более высокими уровнями АФК при активации предназначены для рекомбинации переключения классов, тогда как клетки со сниженной митохондриальной массой подвергаются дифференцировке плазматических клеток [153].

Энергетические потребности активированных В-клеток в ГК часто меняются [154].сколько цистанхе приниматьВ гипоксической светлой зоне клетки потребляют меньше кислорода и более гликолитичны. Здесь mTORC1 не нужен для регуляции гликолиза, но вместе с c-Myc имеет решающее значение для положительного отбора клеток и миграции в темную зону. для пролиферации и соматической гипермутации [155,156].

Цистанхе может омолаживать

После созревания GC, когда клетка дифференцируется в В-клетки памяти, метаболическое состояние становится более спокойным с доминированием OXPHOS. Однако возможна быстрая реактивация mTORC1 и гликолиз для последующей дифференцировки в антителопродуцирующие плазмобласты [157]. Кроме того, В-клетки памяти имеют высокую базальную аутофагию, которая необходима для их выживания до встречи с антигеном [158, 159].

GC также производят долгоживущие плазматические клетки, которые могут производить тысячи антител в секунду. Это, естественно, очень энергозатратно. mTORC1 необходим для образования плазматических клеток и синтеза антител [160]. Плазматические клетки имеют высокий уровень поглощения глюкозы, но большая часть глюкозы используется для гликозилирования белков [161]. Тем не менее, выживаемость и выработка антител плазматическими клетками были нарушены, когда был удален переносчик глюкозы Glute [162]. Кроме того, митохондриальный импорт пирувата, обеспечиваемый гликолизом, имеет решающее значение для долгосрочного поддержания плазматических клеток [161].

Наконец, тканевые В1 В-клетки более активны в гликолизе и OXPHOS, чем другие В-клетки, классические антитело-продуцирующие В-клетки и В-клетки памяти. Кроме того, аутофагия имеет решающее значение для митохондриальной функции и самообновления клеток B1 [163].

Влияние старения на метаболизм В-клеток

Существует меньше литературы о том, как метаболизм В-клеток регулируется и влияет на функцию по мере старения организмов. Исследование показало, что секретирующие антитела В-клетки пожилых людей имели более низкую экспрессию SIRTI, а более высокие уровни SIRT1 были связаны с лучшим ответом антител на несколько штаммов вируса гриппа [164]. Кроме того, наивные и активированные В-клетки пожилых людей имели несколько меньшую гликолитическую способность и более резкое снижение OXPHOS. У мышей старые B-клетки имели такие же показатели гликолиза и OXPHOS, как и их молодые аналоги, но не могли дополнительно усиливать OXPHOS при стимуляции [165]. ]. Однако клетки смогли активировать гликолиз, чтобы удовлетворить свои потребности в энергии.

Уровень лептина, провоспалительного гормона, секретируемого адипоцитами, выше в кровотоке у людей с ожирением [166]. Среди людей, не страдающих ожирением, концентрация лептина значительно выше у пожилых людей [167]. Обилие лептина в сыворотке также положительно связано с ослаблением здоровья [168]. После воздействия лептина В-клетки молодых худощавых людей демонстрируют сходный профиль с В-клетками пожилых людей с худощавым телом и молодых людей с ожирением в отношении профиля транскрипции и секреции антител [167]. Лептин также снижает выработку специфических для гриппа антител В-клетками in vitro. Известно, что ожирение ухудшает реакцию В-клеток на вакцинацию, и исследования показывают, что частично за это может быть ответственен лептин [169].

Кроме того, посттранскрипционное гликозилирование антител модулирует их функцию, а измененные паттерны гликозилирования связаны со старением [170, 171]. 4-Активность галактозилтрансферазы увеличивается с возрастом [172], что может иметь функциональные последствия, хотя еще не изученные.

Метаболизм в тренированном иммунитете

Метаболическое перепрограммирование является одним из ключевых механизмов, лежащих в основе тренированного иммунитета (также известного как врожденная иммунная память), наряду с ремоделированием хроматина. Фактически, метаболические изменения могут управлять эпигенетическими изменениями, поскольку некоторые метаболиты, например, ацетил-КоА, могут регулировать эпигенетические ферменты [173]. Фумарат является одним из примеров метаболитов ТСА, вызывающих эпигенетические изменения. Он может индуцировать тренированный иммунитет сам по себе, и его накопление в ходе этого процесса вызывает триметилирование гистона 3 лизина 4 на промоторах IL-6 и TNF [104]. Это связано с тем, что фумарат ингибирует активность лизин-специфической гистондеметилазы KDM5.

Путь AKT/mTOR/HIF1 является наиболее важным путем индукции аэробного гликолиза в моноцитах, обученных бета-глюканом [174]. В отличие от тренированного иммунитета, индуцированного бета-глюканом, БЦЖ активирует не только гликолиз, но и OXPHOS [175]. Глутаминолиз и синтез холестерина являются другими важными метаболическими путями для индуцированного бета-глюканом тренированного иммунитета [104]. Прерывание этих путей блокирует эти процессы in vitro и in vivo. БЦЖ также вызывает глутаминолиз, а доступность глутамина важна для тренированного ответа [175].

Для тренированного иммунитета важен не синтез самого холестерина, а накопление промежуточного мевалоната. Блокирование образования мевалоната подавляет тренированный иммунитет, в то время как мевалонат сам по себе может индуцировать тренированный иммунитет в моноцитах посредством активации рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1) и mTOR [176].что такое цистанхеКроме того, изменения путей гликолиза и мевалоната наблюдаются не только в моноцитах, но и в ГСПК [108].

oxLDL, немикробный индуктор врожденной иммунной памяти, активирует как гликолиз, так и потребление кислорода, а высокая доступность глюкозы дополнительно усиливает тренированный иммунный ответ [103]. Точно так же катехоламин-индуцированный тренированный иммунитет сопровождается повышенным гликолизом и потреблением кислорода. Следует отметить, что конкретная метаболическая перестройка может различаться для разных индукторов врожденной иммунной памяти. Например, стимуляция альдостероном не связана с повышенным гликолизом или OXPHOS, но зависит от синтеза жирных кислот [177].

На данный момент тренированные иммунные реакции и связанные с ними метаболические состояния не были охарактеризованы в контексте старения. Тем не менее, несколько продолжающихся крупномасштабных исследований вакцинации БЦЖ у пожилых вскоре прольют свет на влияние тренированного иммунитета, индуцированного БЦЖ, на метаболизм старых иммунных клеток (NCT04537663, NCT04417335).

Роль эпигенетических изменений в иммунной памяти

Эпигенетические изменения включают модификации гистонов и метилирование ДНК, которые регулируют работу гена. Эти модификации являются динамическими и затрагивают все клетки и ткани на протяжении всей жизни. Окружающая среда и образ жизни, а также старение могут привести к резким эпигенетическим изменениям. Для целей этого обзора мы сосредоточимся на том, как возрастные эпигенетические модификации изменяют врожденную и адаптивную иммунную память.

Метилирование ДНК в адаптивном иммунитете

Метилирование ДНК является наиболее распространенной эпигенетической модификацией, которая происходит путем переноса метильной группы на 5-й углерод цитозина [178]. Метилирование ДНК не всегда указывает на более низкую экспрессию генов; однако метилирование в промоторах генов обычно связано с плохим связыванием TF и ​​снижением транскрипции [179]. Биологический пол, генетический фон, факторы окружающей среды и возраст влияют на профиль метилирования ДНК [180]. Среди этих факторов очень хорошо охарактеризовано возрастное метилирование. Примечательно, что для прогнозирования биологического возраста разработаны различные математические модели на основе уровней метилирования определенных сайтов CpG в различных тканях или клетках [180-182].

Старение связано с прогрессирующей потерей меток метилирования в ДНК [183], хотя паттерны аномального гиперметилирования также наблюдаются в промоторах некоторых генов [184]. Изменения в ландшафте метилирования: Потеря костимулирующего белка CD28 в CD4 плюс Т-клетках является одним из хорошо охарактеризованных признаков старения, что приводит к нарушению активации и дифференцировки Т-клеток. Сравнение профилей метилирования CD28 плюс и CD28-1 Т-клеток выявило 296 дифференциально метилированных генов, связанных с плохой передачей сигналов TCR и цитотоксическим ответом [194]. Кроме того, экспрессия генов, участвующих в активации воспаления, была выше в CD28nul Т-клетках, что свидетельствует о что эти клетки имеют более высокое состояние предварительной активации.В другом исследовании сообщалось, что повышенное метилирование в локусе BACH2 CD4 плюс Т-клетки в группах среднего и пожилого возраста приводит к снижению экспрессии BACH2 [195].BACH2 играет регулирующую роль в иммунной системе. ответы, модулируя дифференцировку CD4 плюс Т-клеток и контролируя воспаление [196].В целом, изменения в паттернах метилирования ДНК способствуют тому, что CD4 плюс Т-клетки становятся более воспалительными у пожилых людей.

Несколько исследований проливают свет на профиль метилирования ДНК В-клеток во время активации и заболеваний [197-200]; однако еще неизвестно, подвержены ли В-клетки возрастным изменениям метилирования.

Модификации гистонов в адаптивном иммунитете

N-концевые гистоновые хвосты являются мишенями для посттрансляционных ферментативных модификаций, включая ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, убиквитинирование и сумоилирование [201]; однако в этом обзоре основное внимание будет уделено метилированию и ацетилированию, которые являются наиболее хорошо охарактеризованными изменениями, регулирующими структуру гистонов. Метильные группы добавляются к гистону гистоновыми метилтрансферазами и удаляются гистоновыми деметилазами [202]. Триметилирование лизина 4 гистона 3 (H3K4me3), лизина гистона 3 36 (H3K36) и лизина гистона 3 79 (H3K79) связано с открытыми и активно транскрибируемыми областями [203]. С другой стороны, монометилирование гистона 3 лизина 9 (H3K9me), гистона 3 лизина 27 (H3K27me) и гистона 4 лизина 20 (H4K20me) связано с закрытыми и неактивными областями хроматина. Более того, ацетилирование гистонов связано с разрыхлением структуры хроматина и усилением транскрипции генов [204]. Гистоновые ацетилтрансферазы катализируют ацетилирование лизина, тогда как гистоновые деацетилазы (HDAC) обращают модификацию [205]. Посттрансляционные модификации гистонов влияют не только на доступность и транскрипцию генов, но также модулируют альтернативный сплайсинг, репликацию ДНК и репарацию [206]. Гистоны и эпигенетические метки на гистонах претерпевают изменения с возрастом. ГСК старых мышей имеют больше пиков H3K4me3 и H3K27me3 по сравнению с молодыми ГСК [186]. Кроме того, экспрессия FLT3, одного из регуляторов CLP, была снижена из-за H3K27me3 в старых ГСК у пожилых людей. Обширное исследование, проведенное на молодых и старых монозиготных близнецах, показало, что модификации хроматина при старении не передаются по наследству [207]. Более того, профили модификации гистонов в некоторой степени гомогенны у молодых людей и гетерогенны у пожилых людей. Гетерогенность модификаций гистонов наблюдалась у людей, а также у пожилых людей.

Эпигенетические изменения являются одной из основных причин основных дефектов, наблюдаемых в CD8 плюс Т-клетках пожилых людей. Более закрытые области хроматина наблюдаются в энхансерных и промоторных областях генов, связанных с передачей сигналов Т-клеток, у пожилых людей по сравнению с молодыми [208]. Более того, -7R в CD8 плюс Т-клетках памяти является одним из основных генов, связанных с множественными закрытыми пиками хроматина у пожилых людей. Поскольку IL-7 обеспечивает гомеостаз и поддержание Т- и В-клеток, плохая передача сигналов IL-7 у пожилых людей может быть основной причиной нарушения адаптивного иммунного ответа [209]. Кроме того, наивные CD8 плюс клетки у пожилых людей имеют более низкую доступность хроматина на промоторах генов, связанную с плохим связыванием ядерного респираторного фактора 1 (NRF1) [140]. Учитывая роль NRF1 в окислительном фосфорилировании, снижение активности хроматина может частично объяснить нарушение метаболизма CD8 T-клеток у пожилых [210]. Другие важные результаты исследования заключаются в том, что открытые области хроматина связаны с профилем клеток памяти, а доступность промоторов снижается у пожилых людей.

Как упоминалось в разделе о метилировании ДНК, возрастное снижение экспрессии BACH2 наблюдается в CD4 плюс Т-клетках. Другой механизм, приводящий к снижению транскрипции гена BACH2, связан с дефицитом менина, наблюдаемым при иммунном старении [211]. Менин индуцирует экспрессию BACH2, связываясь с его локусом и поддерживая ацетилирование гистонов. Снижение связывания менина с локусом BACH2 и последующее снижение экспрессии BACH2 способствует иммуносенесценции в CD4 плюс Т-клетках. Исследование, изучающее эпигенетические изменения в предшественниках В-клеток у старых и молодых мышей, связывает эти изменения с экспрессией генов [212]. Было обнаружено, что старые пре-В-клетки демонстрируют потерю H3K4me3 в промоторном сайте субстрата 1 рецептора инсулина (IRSI), что связано с более низкой транскрипцией. Поскольку передача сигналов инсулина необходима для развития В-клеток в костном мозге [213], снижение передачи сигналов фактора роста инсулина (IGF) может привести к дефектам развития В-клеток.

Эпигенетическое перепрограммирование как признак тренированного иммунитета

Отчетливый эпигенетический профиль регулирует тренированные иммунные реакции после первого повреждения. В результате определенных инфекций или стимуляций праймированные клетки подвергаются эпигенетическому перепрограммированию, что позволяет им сильнее реагировать на гетерологичную инфекцию, облегчая транскрипцию генов, связанных с воспалением и метаболизмом [106].

H3K4me3 является первой охарактеризованной эпигенетической меткой в ​​моноцитах после обработки -глюканом [91]. Дальнейший анализ показал, что пики H3K4me3 обогащены промоторными сайтами генов TNF, IL6, IL18, DESTINY и MYD88, что указывает на более активную транскрипцию генов в этих областях. Кроме того, повышенный уровень H3K27ac является хорошо охарактеризованной гистоновой меткой в ​​обученных клетках, способствующей гликолизу и активации пути PI3K/AKT [174, 214]. Помимо обогащения H3K4me3 и H3K27ac, снижение H3K9me3 было обнаружено в промоторах генов, связанных с продукцией цитокинов и гликолизом [175]. Поскольку H3K9me3 является репрессивной меткой, сниженное триметилирование предполагает наличие открытых областей хроматина. Эти исследования показывают, что тренированные иммунные ответы модулируются эпигенетическими модификациями, которые способствуют усилению цитокиновых ответов и специфическим метаболическим изменениям. Обученные клетки имеют общий эпигенетический профиль; однако различные стимулы могут привести к незначительным уникальным эпигенетическим изменениям.

Инфекции и определенные стимуляции оставляют следы на профиле метилирования ДНК, а также гистонов клеток врожденного иммунитета [215]. Исследования демонстрируют роль метилирования ДНК в антимикобактериальном ответе после вакцинации БЦЖ, отличая респондеров от нереспондеров [216, 217]. Респонденты на вакцинацию БЦЖ характеризовались сниженным метилированием ДНК промоторов генов воспаления [216]. Однако вопрос о том, играет ли (де)метилирование ДНК непосредственную роль в развитии неспецифических защитных реакций, все еще исследуется.

Как и у взрослых, тренированный иммунитет модулируется модификациями гистонов у пожилых людей. Giamarellos-Bourboulis и коллеги недавно показали, что повышенная продукция цитокинов при вакцинации БЦЖ у пожилых людей сопровождается ацетилированием H3K27 в промоторных областях генов TNF и IL6 [113]. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования для сравнения эпигенетических различий после развития врожденной иммунной памяти между взрослыми и пожилыми людьми и изучения того, как старение влияет на эпигенетические метки в контексте тренированного иммунитета.

Микробиота кишечника, модулирующая иммунную память

Старение вызывает изменения во всем организме человека, и триллионы микробов, живущих там, не исключение. Состав и разнообразие кишечной микробиоты динамически меняются в младенчестве, остаются относительно стабильными во взрослом возрасте и начинают снижаться с возрастом [218].

Взаимодействие микробиоты и адаптивной иммунной системы

Микробиота кишечника играет важную роль в обучении адаптивной иммунной системы, вызывая определенный уровень иммунного ответа и регулируя воспаление. Например, Bacteroides fragilis, комменсал в кишечнике, усиливает и регулирует дифференцировку CD4 плюс Т-клетки в Т-хелперы 1 (Th1) и Th2 [219]. В присутствии кишечных бактерий и TGF наивные CD4 плюс Т-клетки становятся Tregs, производство IL-10 для поддержания иммунного гомеостаза. С другой стороны, клетки Treg и Th17 в лимфоидных фолликулах кишечника индуцируют переключение класса В-клеток, что приводит к секреции IgA [220, 221]. Связанная с микробиотой секреция IgA, IgM и IgG из В-клеток также происходит посредством активации передачи сигналов TLR без помощи Т-клеток [22].

Адаптивная иммунная система может ограничивать воспалительную реакцию против комменсальных кишечных микробов, опосредованную врожденной иммунной системой. IgA, продуцируемый В-клетками, объясняется как часть устойчивого взаимодействия хозяин-микроб, контролирующего воспалительную реакцию против полезных микроорганизмов [223]. Кроме того, кишечные Treg-клетки экспрессируют TCR для кишечных антигенов, таких как продукты метаболизма и комменсалы, в то время как другие Treg в организме экспрессируют TCR для собственных антигенов [224]. Таким образом, кишечные Treg подавляют иммунный ответ на кишечные антигены и играют иммунорегуляторную функцию. роль в кишечнике.

То, как микробиота поразительно влияет на развитие адаптивной иммунной системы, также было продемонстрировано на безмикробных мышах: отсутствие микробных видов в кишечнике характеризуется дефектами развития вторичной лимфоидной ткани [225], низкой продукцией IgA [226] и снижением Th17. клетки и Tregs [227]. Следует отметить, что жирные кислоты с короткой цепью (SCFAs), продуцируемые микробными видами в кишечнике, в значительной степени способствуют развитию и ответным реакциям иммунной системы [228].

Здоровый состав микробиоты кишечника важен для защиты людей от болезней. Например, IL-10, секретирующий IgA, а также плазматические клетки и плазмобласты, происходящие из кишечника, придают устойчивость к экспериментальному аутоиммунному энцефаломиелиту, индуцированному у мышей [229]. В другом исследовании сообщалось, что микробиота кишечника защищает от респираторных инфекций, вызванных S.pneumoniae и K.pneumoniae, индуцируя секрецию GM-CSF и IL-17A [230].

Роль дисбактериоза в старении

Частота дисбактериоза кишечника, дисбаланс микробных видов, увеличивается с возрастом и связана с многочисленными проблемами со здоровьем [231]. Однако неясно, влияют ли клеточные и молекулярные изменения иммунных клеток при старении на состав и функционирование кишечной микробиоты, или возрастной дисбиоз вызывает дефекты иммунного ответа. Вполне вероятно, что и то, и другое одновременно верно, но для решения этого вопроса необходимо лучшее понимание взаимодействия кишечной микробиоты и иммунной системы.

По мере старения человека снижение числа некоторых полезных видов бактерий, таких как Bifidobacterium, сменяется ростом патогенных видов, например Enterobacteriaceae [232]. У пожилых людей также сообщается об уменьшении количества Firmicutes и увеличении количества Proteobacteria [233]. Кроме того, дисбактериоз кишечника связан с рядом возрастных заболеваний, включая ожирение [234], диабет 2 типа [235], болезнь Альцгеймера [236] и повышенную заболеваемость инфекциями [237-239]. Риск развития рака также выше у пожилых людей из-за хронического воспаления, связанного с дисбиозом, ослабленного фагоцитоза стареющих и спящих опухолевых клеток и нарушения активации опухолеспецифических CD8 плюс Т-клеток [240].

Также предполагалось, что дисбактериоз является основной причиной различных возрастных патологий и преждевременной смерти у пожилых людей, вызывая избыточное воспаление и несколько осложнений, включая синдром повышенной кишечной проницаемости и снижение функций желудочно-кишечного тракта [228]. В соответствии с этим определенный состав и разнообразие микробных видов коррелирует со здоровьем, физической подготовкой и повышенной выживаемостью пожилых людей [241, 242]. Недавнее исследование показало, что здоровые пожилые люди испытывают особый дрейф в составе своей микробиоты, в то время как у ослабленных пожилых людей этот дрейф отсутствует [242]. Кроме того, наличие высокой численности Bacteroides во время старения коррелирует со снижением выживаемости в течение 4-летнего наблюдения. В другой недавней работе с 15-летним наблюдением сообщалось, что обилие Enterobacteriaceae было в значительной степени связано со смертностью, связанной с желудочно-кишечными и респираторными причинами у пожилых людей [243].

Дисбактериоз может привести к дефектам целостности кишечного барьера, что приводит к транслокации видов бактерий в ткани хозяина. Эти бактерии вызывают воспаление за счет привлечения нейтрофилов и дифференцированных клеток Th17 [244]. Например, транслокация грамположительных патобионтов E.gallinarum, возникающая в результате дефектов кишечного барьера, вызывает ответ Th17 и продукцию аутоантител [245].

Akkermansia является полезным комменсалом, который защищает целостность кишечного барьера [228] и усиливает реакцию антител и Т-клеток [246]. Потеря Akkermansia связана с резистентностью к инсулину у старых приматов и мышей [247. Снижение содержания бутирата и Akkermansia увеличивает кишечную непроходимость, что, в свою очередь, усиливает провоспалительные реакции.

С другой стороны, исследование на людях показало, что аккеромания чаще встречается у пожилых людей [248]. Кроме того, Akkermansia значительно коррелировала с сывороточным IgA и CD8 плюс Т-клетками и отрицательно коррелировала с CD4 плюс Т-клетками у пожилых людей. Bacteroidetes, которые менее распространены у пожилых людей, положительно коррелировали с уровнями IgG в сыворотке и количеством CD4 плюс Т-клеток в группе среднего возраста. В заключение, это исследование подчеркивает взаимосвязь между адаптивной иммунной системой и составом кишечной микробиоты, хотя прямая связь между ними отсутствует.

Микробиота также влияет на течение болезни и реакцию на вакцину у пожилых людей. Несмотря на то, что противовирусная терапия вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) успешна и увеличивает продолжительность жизни пациентов, пожилые ВИЧ-инфицированные люди больше страдают от сопутствующих заболеваний по сравнению с пожилыми людьми с ВГ. ВИЧ плюс пожилые люди имеют меньше CD4 плюс Т-клетки и больше CD8 плюс Т-клетки, чем люди с ВИЧ старше 55 лет [249]. Кроме того, количество Prevotella в кишечнике значительно выше у людей с низким количеством CD4 плюс Т-клетки. Prevotella ранее ассоциировалась с сердечно-сосудистыми заболеваниями [250], но пока неясно, как она взаимодействует с иммунной системой. Возрастные изменения микробиоты кишечника, вероятно, способствуют снижению иммунного ответа после вакцинации [251]. В некоторых исследованиях сообщалось, что пробиотические добавки повышают титры антител после вакцинации против гриппа у пожилых людей [252-255], тогда как несколько исследований показали ограниченный эффект или его отсутствие [87, 256, 257]. Различия в результатах могут быть связаны с несколькими факторами, включая размер выборки, тип пробиотиков и путь доставки. Тем не менее, исследования убедительно свидетельствуют о том, что дисбаланс микробиоты вызывает нарушение иммунного ответа, и восстановление здорового состава может быть полезным для лучшего ответа на вакцину у пожилых людей.

Индукция врожденной иммунной памяти кишечной микробиотой

В качестве адаптивных иммунных клеток члены врожденной иммунной системы тесно взаимодействуют с микробиотой кишечника. В нескольких исследованиях предполагается, что микробиота может регулировать развитие иммунной памяти путем праймирования или толерантности клеток микробными антигенами и SCFAs. Например, -глюкан, компонент клеточной стенки грибов, и БЦЖ действуют через сигнальные пути Dectin-1 и NOD2 соответственно [91, 100]. Поскольку Dectin-1 и Nod-подобные рецепторы (NLR) обнаружены на различных типах клеток в кишечнике, включая неиммунные клетки, можно предположить, что эти клетки развивают иммунную память из-за их воздействия на микробиом кишечника. . В поддержку этого аргумента было показано, что фрагменты пептидогликана, полученные из кишечной микробиоты, активируют врожденную иммунную систему, способствуя убийственной способности нейтрофилов [258].

Кроме того, было показано, что кишечная микробиота индуцирует миелопоэз для защиты мышей от инфекции [259], аналогично увеличению числа миелоидных предшественников в костном мозге мышей после индукции обученного иммунитета введением -глюкана [108]. Другие компоненты, полученные из микробиоты, такие как липополисахарид (ЛПС), флагеллин и -глюкан, также могут вызывать тренированный иммунитет в кишечнике, хотя доза стимулов имеет решающее значение для иммунной памяти или реакции толерантности [260]. Как упоминалось ранее, тренированный иммунитет опосредуется обширным метаболическим и эпигенетическим программированием. Молекулы и метаболиты, продуцируемые комменсальными кишечными микробами и самими микробами, способны вызывать такие изменения как в врожденных, так и в адаптивных иммунных клетках [261]. Например, несмотря на увеличение антимикробной активности, бутират, продуцируемый кишечными микробами, оказывает действие, противоположное тренированному иммунитету макрофагов, возможно, в результате снижения активности mTOR и ингибирования HDAC3 [262].

Важно отметить, что неиммунные клетки, например фибробласты [263], эпителиальные клетки [264] и интестинальные стромальные клетки (ИСК) [265], также способны формировать иммунную память, проявляя повышенную реактивность после вторичной инфекции. Было показано, что ИСК могут быстрее устранять инфекцию при вторичной родственной или неродственной инфекции, что указывает на наличие иммунной памяти [266]. Следовательно, неиммунные клетки также способствуют гомеостазу между кишечными микробами и иммунной системой.

Принимая во внимание тесную связь между кишечной микробиотой и индукцией врожденной иммунной памяти, можно было бы предположить, что тренированный иммунный ответ может быть нарушен регуляцией дисбактериозом у пожилых людей. может способствовать патогенезу заболевания. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы понять, как возрастные изменения микробиоты влияют на врожденную иммунную память.

Перекрёстный диалог между иммунной системой и мозгом

Старение вызывает значительное ухудшение центральной нервной системы (ЦНС) из-за повреждения ДНК, накопления продуктов жизнедеятельности, окислительного стресса, нарушения энергетического гомеостаза и нарушения функции [267]. Мозг и остальная часть ЦНС не изолированы иммунологически, как когда-то считалось: между иммунной системой и ЦНС существуют обширные перекрестные помехи. Гомеостаз и регенерация мозга зависят от крепкой иммунной системы [268]. Таким образом, ухудшение иммунной системы с возрастом способствует и усугубляет старение мозга и нейродегенеративные заболевания.

В паренхиме ЦНС резидентным типом иммунных клеток является микроглия, которая происходит от примитивных предшественников макрофагов в желточном мешке на ранних стадиях развития [269]. Микроглия чрезвычайно важна для поддержания здорового мозга. Они осуществляют иммунный надзор, реагируют на инфекции, организуют связь с циркулирующей иммунной системой, регулируют нейроны и другие типы клеток в головном мозге, фагоцитируют клеточный мусор, неправильно свернутые белки, токсичные продукты и даже синапсы [270]. Микроглия изменяется с возрастом и способствует возрастным нейродегенеративным заболеваниям [271]. Их фагоцитарная способность снижается с возрастом, и они способствуют состоянию хронического слабовыраженного воспаления. Из-за того, что в этом обзоре основное внимание уделяется иммунной памяти, мы не будем вдаваться в подробности микроглии, а вместо этого сосредоточимся на роли адаптивного иммунитета и тренированного иммунитета в контексте старения мозга.

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в значительной степени предотвращает проникновение иммунных клеток в головной мозг. Однако определенные типы иммунных клеток присутствуют в спинномозговой жидкости (СМЖ) и гемато-СМЖ барьере в сосудистом сплетении (СР) [272]. CP, расположенный в желудочках головного мозга, представляет собой сеть эпителиальных клеток, продуцирующих CSF, со встроенными капиллярами. Т-клетки присутствуют при ХП и регулируют перенос иммунных клеток в спинномозговую жидкость посредством IFNy-зависимой активации эпителия ХП [273].

Иммунные клетки способствуют выживанию нейронов и нейрогенезу во время гомеостаза, при повреждении или при нейродегенеративных состояниях [272]. Повреждение ЦНС вызывает защитный Т-клеточный ответ, который предотвращает потерю нейронов [274]. CD4 плюс лимфоциты играют наиболее заметную роль в этом «нейропротективном иммунитете».

Нейропротекторный Т-клеточный иммунитет

CP содержит CD4 плюс Т-клетки с фенотипом эффекторной памяти, которые распознают аутоантигены, специфичные для ЦНС [275]. Эти клетки могут получать сигналы от кровообращения через эпителий и ЦНС через спинномозговую жидкость и организовывать интегрированный ответ для поддержания гомеостаза мозга [276]. Астроциты, тип клеток, который помогает поддерживать синапсы и ГЭБ, помимо различных других функций, принимают нейропротекторный фенотип и снижают апоптоз нейронов при совместном культивировании с Т-клетками [277]. При повреждении спинного мозга ЦНС-специфические аутореактивные Т-клетки мигрируют к месту повреждения, подавляют образование кист и способствуют сохранению аксонов [278].

У мышей с дефицитом Т-клеток снижается пролиферация клеток-предшественников, что приводит к меньшему количеству новых нейронов, в то время как нейрогенез усиливается у трансгенных мышей с избытком ЦНС-специфических аутореактивных Т-клеток [268]. Добавление Т-клеточного цитокина IFNy может усилить нейрогенез у старых мышей с болезнью Альцгеймера [279]. Т-клетки, специфичные для ЦНС, также имеют решающее значение для пространственного обучения и памяти. У мышей с иммунодефицитом пространственная память нарушена, но может быть восстановлена ​​восстановлением иммунных клеток даже у старых мышей [280]. В моделях бокового амиотрофического склероза (БАС) болезни двигательных нейронов дефицит Т-клеток ускоряет течение заболевания, в то время как восстановление способствует нейропротекции и задерживает прогрессирование заболевания [281-283]. Однако следует отметить, что Т-клетки способствуют гибели дофаминергических нейронов в мышиных моделях болезни Паркинсона [284].

Одним из механизмов, посредством которого Т-клетки улучшают работу мозга, является регуляция мозгового нейротрофического фактора (BDNF). Передача сигналов BDNF через киназу рецептора тропомиозина B (TrkB) играет широкий спектр ролей, например, во взрослом нейрогенезе [285], формировании памяти. , и поиск [286, 287], и регулируется лечением антидепрессантами [288]. Уровни BDNF ниже у мышей с дефицитом Т-клеток [268]. BDNF связан с депрессивным поведением и иммунизацией мышей пептидом, полученным из миелина, генерирующим ЦНС-специфический иммунитет, восстанавливающим уровни BDNF, улучшающим нейрогенез и снижающим депрессивное поведение [289]. Кроме того, здоровая реакция на стресс у мышей связана с переносом Т-клеток в мозг и уровнями BDNF. Тревожное поведение, вызванное стрессом, также снижается при иммунизации миелиновым пептидом [290]. Показано, что кроме нейронов и микроглии BDNF секретируют сами Т-клетки [291].

Также показано, что Tregs защищают и замедляют прогрессирование заболевания при БАС, снижая активацию микроглии [292]. В моделях болезни Альцгеймера трансплантация Treg повышает когнитивные способности и уменьшает количество амилоидных бляшек [293]. Более того, более низкое соотношение Treg/Th17 коррелирует с более тяжелым заболеванием у пациентов с рассеянным склерозом, изнурительным аутоиммунным заболеванием, поражающим нейроны [294].

Хотя чрезмерный иммунный ответ нарушил бы работу мозга, точно настроенный Т-клеточный иммунитет явно жизненно важен для здорового гомеостаза мозга и восстановления после травм. Любое вмешательство, направленное на это явление, должно тщательно контролироваться, чтобы избежать воспалительного повреждения; однако понимание роли адаптивного иммунитета в здоровье мозга открывает новые возможности для борьбы с травмами головного мозга или возрастными нейродегенеративными заболеваниями.

Тренированный иммунитет в микроглии

Недавние исследования показывают, что врожденная иммунная память может быть индуцирована в клетках микроглии. Одно исследование показало, что эпигенетическое перепрограммирование в микроглии присутствует в течение как минимум 6 месяцев после системного введения ЛПС [295]. Интересно, что в то время как однократная инъекция ЛПС индуцировала обученный фенотип микроглии, повторная инъекция ЛПС приводила к индукции толерантности. Точно так же было обнаружено, что введение низких доз ФНО индуцирует обучение микроглии. В мышиной модели болезни Альцгеймера тренированный иммунитет усугублял болезнь, а толерантность облегчала ее. Недавнее исследование подтвердило данные об обучении, индуцированном ЛПС, и продемонстрировало, что системное введение β-глюкана также может индуцировать обученный иммунитет в микроглии [296]. Однако обученный фенотип микроглии наблюдался только через два дня после прайминга и больше не присутствовал на 7-й день, что, возможно, указывает на отсутствие устойчивого эпигенетического перепрограммирования. Поэтому стоит исследовать силу и постоянство тренировок с разными дозами и разными схемами инъекций.

Стареющий мозг

Многие функции мозга ухудшаются с возрастом, а некоторые даже начинают снижаться после третьего десятилетия жизни [297]. Нарушенные функции включают скорость обработки информации, решение проблем, плавное мышление, перцептивные способности, беглость речи и рабочую память. Однако нарушения не обязательно коррелируют с хронологическим возрастом. Это скорее результат повышенных требований к обслуживанию из-за накопления повреждений и неспособности иммунной системы контролировать мозг для удовлетворения этих потребностей. Конечно, старение способствует как спросу, так и неспособности иммунной системы посредством механизмов, обсуждавшихся ранее.

В стареющей микроглии развивается провоспалительный фенотип [298]. После травмы головы или инфекции они производят избыточное количество провоспалительных цитокинов в течение более длительного времени по сравнению со здоровым молодым мозгом [299]. Это воспалительное состояние приводит к торможению нейрогенеза [300, 301]. Провоспалительная среда также ингибирует модуляторы долговременной памяти, такие как BDNF и зависимый от активности белок, ассоциированный с цитоскелетом, и вызывает дисфункцию памяти [299]. Уровни циркулирующего BDNF снижаются с возрастом у людей, а уровни в головном мозге снижаются на моделях грызунов [302], что может отражать возрастное снижение количества и функции Т-клеток.

Старение также связано с повышенным привлечением эффекторных клеток памяти CD8 плюс Т-клеток к ЦП и мозговым оболочкам — мембранам, покрывающим мозг [303]. Было показано, что эти клетки нарушают функцию микроглии во время гомеостаза, но усиливают продукцию провоспалительных цитокинов при повреждении. Кроме того, количество Treg повышено у пожилых людей; однако их миграционная способность и функция, вероятно, нарушены, поскольку они не способны контролировать нейродегенерацию. Например, Treg у пациентов с рассеянным склерозом обладают меньшей иммунодепрессивной способностью и неспособны выживать при склеротических поражениях головного мозга [304].

В случае хронического воспаления, в то время как врожденные иммунные клетки обычно проявляют толерантность, приводящую к снижению продукции цитокинов, микроглия приобретает праймированный фенотип, проявляя более воспалительный фенотип, ускоряя снижение когнитивных функций [305]. Кроме того, высокие уровни циркулирующего TNFα наблюдаются в старых организмах. также могут вызывать повреждение, вызывая тренированный иммунитет в микроглии, как обсуждалось выше. Следовательно, хорошо сбалансированный врожденный иммунитет так же важен для поддержания здоровья мозга, как и адаптивный иммунитет.

Борьба с иммунным старением со всех сторон

Усилий по замедлению или обращению вспять старения далеко не мало. Однако показатели результатов, оцениваемые в большинстве исследований, ограничены в том смысле, что они не предлагают механистического понимания или не фокусируются на конкретных процессах. Тем не менее, некоторые захватывающие вмешательства, включая ограничение калорий, метформин и физические упражнения, препятствуют старению на многих уровнях, включая иммунитет, метаболизм, эпигенетику, микробиоту и нервную систему (рис. 2). В следующих главах обсуждаются

Рис.2 Перспективные меры по борьбе со старением, направленные на различные аспекты процесса старения. Метформин задерживает старение стволовых клеток, улучшает функцию митохондрий, предотвращает укорочение теломер, обращает вспять возрастные эпигенетические модификации, уменьшает негерметичность кишечника и дисбактериоз. Физические упражнения, даже если они начинаются в более позднем возрасте, улучшают количество и функции иммунных клеток, восстанавливают митохондриальный метаболизм, предотвращают клеточное старение, противодействуют снижению когнитивных функций и снижают риск нейродегенеративных заболеваний. Ресвератрол, содержащийся в винограде и красном вине, действует как антиоксидант, увеличивает продолжительность жизни различных модельных организмов, ослабляет системное воспаление и замедляет эпигенетическое старение. Ограничение калорий на 20-40 процентов увеличивает продолжительность жизни и снижает смертность от всех причин у приматов, задерживает эпигенетическое старение, восстанавливает микробиоту кишечника и замедляет снижение когнитивных функций. Клеточные механизмы, общие для этих методов лечения, включают ограничение оси mTOR / AKT и активацию AMPK и SIRT1 различными способами для решения проблемы старения и детализации механизмов наиболее многообещающих методов лечения против старения.

Метаболические вмешательства

На протяжении большей части человеческой эволюции питательных веществ было мало, и для их получения требовалась большая физическая активность. Таким образом, люди эволюционировали, чтобы приспособиться к этим условиям. Предполагается, что наш нынешний сидячий образ жизни с переизбытком питательных веществ вызывает высокую распространенность метаболических заболеваний, таких как ожирение, диабет и сердечно-сосудистые заболевания [306]. Кроме того, возраст является фактором риска для этих состояний, как упоминалось ранее, а старение иммунитета имеет много общего с профилями метаболических заболеваний. Таким образом, сосредоточение внимания на метаболических вмешательствах является разумным подходом к одновременной борьбе со старением и метаболическими нарушениями. Ограничение калорийности (CR) и физические упражнения, приближающие нас к условиям предков, занимают лидирующие позиции в этом направлении исследований.

CR означает снижение общего потребления калорий на 20-40 процентов . От дрожжей до неприматов неоднократно было показано, что CR увеличивает продолжительность жизни [307]. У макак-резусов CR, начиная с молодого взрослого возраста, снижал риск смертности, связанной с возрастными причинами, в три раза, а смертность от всех причин — в 1 раз. {6}}кратно [308]. В другом исследовании CR снижал заболеваемость диабетом, раком и сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также замедлял начало заболевания [309]. В противоположном исследовании не сообщалось об улучшении выживаемости, хотя заболеваемость раком и диабетом снизилась [310].

В рандомизированном контролируемом исследовании с участием 218 человек, не страдающих ожирением, диета CR в течение 2-года снижала циркулирующие уровни TNF и поразительно снижала маркеры кардиометаболического риска, такие как холестерин и триглицериды, без каких-либо побочных эффектов, связанных с вмешательством [311]. До сих пор нет исследований на людях, сообщающих о значительном влиянии CR на продолжительность жизни. Необходимы большие и обширные исследования с генетически разнообразными популяциями, чтобы закрепить перспективу CR у людей.

Различные метаболические воздействия CR включают подавление mTOR и передачи сигналов инсулина, а также активацию SIRT1, которые имеют широкое влияние на функцию иммунных клеток [312]. Показано, что CR задерживает старение Т-клеток у макак-резусов [313]. Кроме того, пулы CD4t и CD8 плюс наивные Т-клетки были увеличены, а продукция тимуса и пролиферация Т-клеток увеличились, но продукция IFNy CD8 плюс клетками была снижена после CR. Хотя уменьшение количества потребляемых калорий, по-видимому, обращает вспять вызванные возрастом метаболические изменения и улучшает здоровье и продолжительность жизни, важно отметить, что в нескольких исследованиях на грызунах сообщалось о нарушении адаптивного ответа и повышении смертности от вирусов гриппа А и Западного Нила у пожилых животных. после CR [314,315]. Однако недавнее исследование на мышах выявило защитные эффекты CR против инфекции M.tuberculosis. Этот эффект был связан с метаболическим сдвигом, характеризующимся ингибированием mTOR, но усилением гликолиза и снижением FAO наряду с

усиление аутофагии [316]. Ингибитор mTOR рапамицин действовал синергетически с CR и дополнительно усиливал аутофагию, приводя к более эффективному ингибированию M.tuberculosis.

Подобно CR, физические упражнения обещают повлиять на старение иммунитета. Регулярно занимающиеся спортом пожилые женщины имели лучшие функции NK и Т-клеток по сравнению с женщинами того же возраста, ведущими малоподвижный образ жизни [317]. Наивное количество Т-клеток и продукция тимуса были выше у физически активных пожилых людей, как и у молодых людей, по сравнению с малоподвижными людьми [318]. У них также был более низкий циркулирующий IL-6 и более высокий IL-7, что необходимо для развития Т-клеток. Однако количество стареющих CD8 плюс Т-клеток не различалось между группами. После 8-недельной тренировочной программы иммунные клетки пожилых людей демонстрировали усиленную аутофагию и подавление воспалительной активности NLRP3 [319]. Упражнения также улучшали митофагию и митохондриальный биогенез как в клетках скелетных мышц, так и в иммунных клетках, восстанавливая клеточный метаболический статус, нарушенный старением [320].

Помимо изменения образа жизни, химические регуляторы метаболизма также исследуются на предмет их антивозрастного потенциала. Метформин, безопасно используемый у людей более 60 лет из-за его гипогликемического эффекта, ослабляет возрастные признаки с помощью множества механизмов. К ним относятся активация AMPK, ингибирование mTORCl, улучшение митохондриального биогенеза, подавление передачи сигналов инсулина/IGF1 и активация SIRT1 [321]. Кроме того, метформин задерживает старение стволовых клеток и уменьшает укорочение теломер. В целом, кажется, что он действует на все признаки старения. В настоящее время планируется крупное клиническое исследование с участием более 3000 человек в возрасте 65-79 для оценки антивозрастного потенциала метформина (https://www.afar.org/tame-trial).

Эверолимус, другой ингибитор mTOR, ослаблял иммунное старение и улучшал реакцию антител на вакцинацию против гриппа у пожилых людей [322]. Несмотря на то, что большинство подмножеств иммунных клеток не были изменены в этом исследовании, Т-клетки, положительные по белку запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), маркеру истощения, были заметно снижены. Последующее исследование с участием 264 пожилых людей сообщило об усилении антивирусной экспрессии, улучшенном ответе на вакцинацию против гриппа и общем меньшем количестве инфекций [323]. Активация SIRT1 — еще один подход к борьбе с иммуностарением. Известно, что он улучшает пролиферацию и функцию В-клеток и, следовательно, может помочь улучшить реакцию антител, снижающуюся с возрастом [324]. SIRT1 может модулировать метаболические пути посредством деацетилирования белков и гистонов [325]. Мишенью SIRT1 являются NF-KB, индуцируемый гипоксией фактор 1-альфа (HIFla) и транскрипционные факторы FOXO. Более того, активация SIRT1 потенцирует индуцированный БЦЖ тренированный иммунный ответ [326]. Несмотря на то, что исследования на мышах с активаторами SIRT1- показали замедление связанных с возрастом фенотипов и увеличение продолжительности жизни [327, 328], нет доказательств того, что SIRT1 связан с долголетием у людей [329].

Ресвератрол, полифенольное соединение, содержащееся в красном вине, является мощным активатором SIRT1[330]. Также показано, что он активирует AMPK, тем самым подавляя передачу сигналов mTOR [331]. Помимо исследований in vitro и моделей воспалительных заболеваний, демонстрирующих антиоксидантную и противовоспалительную активность ресвератрола [332], несколько исследований на мышах выявили его противовирусную способность [333, 334]. здоровые мыши [327,335]. Однако у мышей, которых кормили высококалорийной пищей, ресвератрол смещал профиль транскрипции в сторону такового у мышей, получавших стандартное питание [336]. Это также улучшило чувствительность к инсулину и увеличило выживаемость. Аналогичные результаты наблюдались у макак-резусов на диете с высоким содержанием жиров и сахара [337]. Тридцатидневное добавление ресвератрола у мужчин с ожирением вызывало метаболические изменения через ось AMPK-SIRT1 и уменьшало системное воспаление, уровни глюкозы и триглицеридов [338]. Однако в аналогичном исследовании не сообщалось о каких-либо положительных эффектах ресвератрола [339].

В целом, существуют многообещающие терапевтические подходы, нацеленные на метаболические пути, лежащие в основе иммуностарения и возрастных метаболических заболеваний. Тем не менее, необходимы широкомасштабные рандомизированные контрольные испытания на людях, чтобы увидеть, применимы ли эти захватывающие наблюдения на нечеловеческих приматах и ​​более мелких модельных организмах для использования человеком.

Стратегии, модулирующие эпигенетику

Эпигенетические вмешательства применялись для лечения ряда возрастных заболеваний, например рака, диабета и болезни Альцгеймера; однако лишь несколько исследований специально нацелены на возрастные изменения в эпигенетической структуре [340]. Вместо этого метаболические вмешательства, используемые для остановки иммуногена, также работают, изменяя связанный с возрастом эпигенетический ландшафт. Ресвератрол, CR и метформин — три многообещающих терапевтических варианта для реконфигурации возрастного метилирования ДНК и модификаций гистонов у пожилых людей.

Интригующее исследование показало, что регенерация тимуса приводит к 2,5- омоложению эпигенетического возраста [341]. Участники в возрасте от 51 до 65 лет получали 1-год лечения рекомбинантным гормоном роста человека, дегидроэпиандростероном (ДГЭА), который является предшественником стероидного гормона, и метформином. Лечение привело к восстановлению функциональной массы тимуса, изменениям субпопуляций иммунных клеток и продукции цитокинов, а также к изменению эпигенетического профиля, связанного с более молодым возрастом.

У макак-резусов, подвергшихся 40-процентному ограничению калорий, поздно проявились изменения метилирования, обнаруженные у более старых обезьян [342]. Хотя это исследование не дает прямых доказательств увеличения продолжительности жизни, связанного с замедленным дрейфом метилирования, оно предполагает, что CR можно использовать для замедления процесса старения. В соответствии с этим увеличение продолжительности жизни мышей с помощью ресвератрола или CR приводило к замедлению эпигенетического старения [343]. Также было показано, что пожизненная CR предотвращает возрастные изменения метилирования ДНК в головном мозге, обеспечивая нейропротекцию [344].

Несколько исследований объясняют, как CR может повлиять на эпигенетику. Эти механизмы включают снижение ацетилирования гистонов, опосредованное повышенной экспрессией SIRTI, более высокой активностью ДНК-метилтрансферазы (DNMT) и гиперметилированием специфических регуляторных генов, таких как Ras [340]. Точно так же метформин действует на эпигенетические метки, активируя SIRT1 и ингибируя HDAC [345]. Насколько нам известно, нет исследований, изучающих влияние CR на эпигенетические изменения, связанные со старением, возможно, из-за ограничений реализации таких долгосрочных вмешательств на людях.

Возможные методы лечения, направленные на микробиоту

Поскольку микробиота кишечника регулирует метаболизм хозяина, антивозрастные вмешательства, направленные на метаболизм, неизбежно влияют на микробиоту кишечника. Например, помимо воздействия на метаболические пути, метформин модулирует микробиоту кишечника. Исследование, изучающее эффекты метформина у мышей с ожирением и у старых мышей, выявило снижение IL-1 и IL-6 в эпидидимальном жире, что было связано с изменениями в кишечных микробах [346]. Кроме того, у пациентов с диабетом 2 типа, принимающих метформин, наблюдалось более высокое содержание Akkermansia в кишечнике [347], что коррелировало с более низкой бактериальной транслокацией и риском дисбиоза [348]. В соответствии с этим метформин уменьшал возрастную проницаемость кишечника и воспаление у мышей [349].

Другой стратегией лечения, направленной на остановку иммуногена путем воздействия на микробиоту, является использование про- и пребиотиков. Пробиотики — это добавки, содержащие живые микроорганизмы, а пребиотики — это субстраты, которые микроорганизмы могут использовать для жизни [350]. Хотя существуют противоречивые данные, исследования показывают, что регулярное использование пробиотиков может модулировать разнообразие и обилие кишечных микробов, снижая частоту дисбактериоза [351, 352]. Пробиотики связаны с улучшенными иммунными реакциями, о чем свидетельствует увеличение количества В- и Т-клеток, усиление активности NK-клеток [353] и более высокая продукция IgA против вируса гриппа у пожилых людей [354]. Кроме того, добавление пробиотиков помогло уменьшить рост условно-патогенных бактерий Clostridium diff-file среди пожилых людей [355]. Вопреки этим выводам, метаанализ 10 рандомизированных контролируемых исследований не показал положительного влияния пробиотиков на снижение продукции воспалительных цитокинов [356].

Комбинация пробиотиков с пребиотиками, т. е. синбиотиками, также оказывает благотворное влияние, как и добавка пробиотиков. Два месяца лечения пожилых людей синбиотической формулой значительно улучшили параметры метаболического синдрома в кровообращении и уменьшили воспалительные белки, такие как ФНО и С-реактивный белок [357]. Двойное слепое 4-недельное исследование симбиотического лечения показало увеличение количества бифидобактерий, актинобактерий, фирмикутов и метаболита бутирата в группе лечения по сравнению с плацебо, в то время как количество протеобактерий и провоспалительных цитокинов было ниже [358].

Ограничение калорий может быть еще одной стратегией лечения для улучшения когнитивных функций, метаболических параметров и микробиоты кишечника у пожилых людей. CR замедлил снижение когнитивных функций у мышиной модели болезни Альцгеймера, связанной с повышенным содержанием Bacteroides в кишечнике. У старых мышей, получавших на 30% меньше калорий в течение 2 месяцев, наблюдались значительные сдвиги в их микробиоте в сторону более сбалансированного состава, аналогичного таковому у молодых мышей [359]. Пожизненная CR вызывала более обширные изменения в микробиоте, снижала концентрацию воспалительных пептидов и увеличивала продолжительность жизни мышей [360]. Однако недавнее исследование показало, что тяжелая CR, более чем на 50 процентов, нарушает разнообразие микробиоты и приводит к росту патогенных бактерий C. difficile [361]. Таким образом, очень важно тщательно определить степень и продолжительность CR.

Вмешательства в отношении старения мозга

Физические упражнения — отличный способ укрепить здоровье мозга. Упражнения противодействуют когнитивным нарушениям, снижают риск деменции, улучшают пространственную память и повышают нейропластичность [362]. Физическая активность может ослабить влияние аллелей риска ухудшения памяти [363] и защитить от развития болезни Альцгеймера [364, 365]. Систематический обзор 16 исследований с общим числом участников 163 797 показал, что регулярные физические упражнения привели к снижению риска развития деменции и болезни Альцгеймера на 28 и 45 процентов соответственно [366]. Следует отметить, что снижение риска, связанного с физическими упражнениями, наблюдалось в большинстве отдельных исследований независимо от частоты и интенсивности упражнений.

Исследования предполагают, что антиоксидантные и противовоспалительные эффекты физических упражнений являются потенциальными механизмами нейропротекции [367, 368]. Противовоспалительные последствия физических упражнений включают снижение циркулирующего IL-6, но увеличение IL-10 и IL-1RA, более низкое количество Treg, большее количество воспалительных моноцитов в циркуляции и угнетение функции моноцитов. 369]. Помимо этого, физические упражнения связаны со снижением стареющих Т-клеток, повышенной цитотоксичностью NK-клеток и фагоцитозом нейтрофилов, а также с более длинными теломерами в лейкоцитах [370]. Кроме того, умеренные сердечно-сосудистые упражнения улучшали серопротекцию после вакцинации против гриппа у пожилых людей [371]. Замедление старения иммунитета ограничило бы старение мозга и снижение когнитивных функций за счет улучшения иммунного надзора и восстановления ЦНС.

Более того, даже один сеанс упражнений повышает уровень BDNF, который еще больше повышается при регулярных упражнениях [372]. Интересно, что увеличение BDNF, связанное с физическими упражнениями, более выражено у мужчин по сравнению с женщинами. Также показано, что кетоновые тела индуцируют экспрессию BDNF [373, 374], что, возможно, способствует нейропротекторному эффекту кетогенных диет при неврологических заболеваниях [375].

CR — еще одно вмешательство, показанное для предотвращения повреждения нейронов. Это приводит к увеличению экспрессии BDNF и усилению нейрогенеза [376], вызывает энергетический сдвиг от гликолиза к использованию кетоновых тел, защищает целостность белого вещества и улучшает долговременную память у мышей [377]. У крыс режим CR через день повышает устойчивость нейронов к химически индуцированному повреждению [378]. Один из механизмов CR-индуцированной нейропротекции, вероятно, связан с подавлением окислительного стресса в головном мозге [379, 380]. Однако сообщалось, что тяжелая CR с 50-процентным снижением потребления калорий вызывает депрессивное поведение у крыс [381]. В мышиных моделях болезни Альцгеймера CR способна ограничивать отложение амилоидных бляшек [382, 383], возможно, посредством механизма, включающего активацию SIRT1. [384].

Несмотря на все положительные результаты на грызунах, нейропротекторные эффекты CR у нечеловеческих приматов не очень ясны, а крупных исследований на людях не проводилось [385]. Тем не менее небольшое рандомизированное контролируемое исследование с участием людей не привело к значительному улучшению когнитивной функции [386]. Другое клиническое исследование пожилых людей показало улучшение показателей памяти после 3 месяцев CR [387]. Сообщалось об улучшении памяти, наряду с более высокой функциональной связностью в гиппокампе, у женщин с ожирением, которые прошли 3-месячную диету CR [388]. Необходимы более обширные исследования человека с CR, чтобы понять степень нейропротекторных эффектов.

Интересно, что недавно было показано, что вакцинация БЦЖ снижает риск болезней Альцгеймера и Паркинсона у пациентов с раком мочевого пузыря, получавших иммунотерапию БЦЖ, по сравнению с пациентами, не получавшими лечения [389, 390]. При лечении рака мочевого пузыря БЦЖ вводят непосредственно в мочевой пузырь, а не путем обычного внутрикожного введения. Захватывающими будущими исследовательскими проектами будут оценка влияния внутрикожного введения БЦЖ на нейродегенеративные заболевания и изучение основных механизмов, чтобы выяснить, играет ли тренированный иммунитет роль в нейропротекторных эффектах. В настоящее время проводятся клинические испытания с использованием внутрикожных инъекций БЦЖ у пациентов с поздним началом болезни Альцгеймера (NCT04449926).

Заключительные замечания

Биологическое старение представляет собой сложный процесс, в котором участвуют все системы организма. Иммунная система находится в самом ее центре, взаимодействуя со всеми остальными. Стареющая иммунная система является причиной высокой восприимчивости пожилых людей к инфекциям и возрастным метаболическим и нейродегенеративным заболеваниям. Следовательно, улучшение врожденных и адаптивных иммунологических реакций чрезвычайно важно для снижения заболеваемости и смертности, связанных с инфекциями, и повышения восприимчивости к вакцинам у пожилых людей. Здесь мы также представили большое количество исследований, намекающих на новую роль иммунной памяти в регуляции обмена веществ и поддержании здоровья центральной нервной системы. Подход к старению со всех сторон, с иммунитетом в качестве центрального узла и разработка антивозрастных вмешательств, нацеленных на общие механизмы, повсеместно затрагиваемые старением, — разумный способ дальнейших исследований. Поведенческие вмешательства, такие как ограничение калорий и физические упражнения, а также фармакологические препараты, такие как метформин и ресвератрол, способны регулировать многие аспекты старения и дали многообещающие результаты на животных моделях и людях. Комплексная стратегия необходима для людей, стремящихся прожить долгую жизнь со здоровым кишечником, функциональным мозгом и без тяжелых инфекций.

Декларации

Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Открытый доступ Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 International License, которая разрешает использование, совместное использование, адаптацию, распространение и воспроизведение на любом носителе или в любом формате при условии, что вы укажете подлинного автора. (s)и источник, предоставьте ссылку на лицензию Creative Commons и укажите, были ли внесены изменения. Изображения или другие сторонние материалы в этой статье включены в лицензию Creative Commons для статьи, если иное не указано в кредитной строке материала. Если материал не включен в лицензию Creative Commons статьи, а ваше предполагаемое использование не разрешено законом или выходит за рамки разрешенного использования, вам необходимо получить разрешение непосредственно от правообладателя. Чтобы просмотреть копию этой лицензии, посетите http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Эта статья взята из клинических обзоров аллергии и иммунологии https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x.