Иммунологические характеристики определяют переход COVID-19 в эндемичность

Людям регулярно угрожают новые патогены, которые убивают значительную часть всех рождающихся людей. В последние десятилетия возникло множество проблем, связанных с острыми вирусными инфекциями, включая тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС), ближневосточный респираторный синдром (БВРС), Хендра, Нипах и Эбола. К счастью, все они были локализованы локально. Когда сдерживание не удается немедленно, как это, вероятно, в случае нового бета-коронавируса, тяжелого острого респираторного синдрома, коронавируса 2 (SARS-CoV-2) (1, 2), нам необходимо понимать и планировать переход к эндемичности и продолжающаяся циркуляция с возможными изменениями тяжести заболевания в связи с эволюцией вируса и нарастанием иммунитета и резистентности хозяина.

Вирусная инфекция представляет собой серьезную медицинскую проблему, стоящую сегодня перед миром, и характеризуется широко распространенной заболеваемостью и высокой трансмиссивностью. Острая вирусная инфекция, особенно пневмония, стала глобальной проблемой общественного здравоохранения, серьезно влияющей на здоровье и безопасность людей.

Иммунитет – одно из наших самых важных оружий в борьбе с вирусными инфекциями. Иммунитет человека относится к устойчивости организма к патогенам, включая врожденный иммунитет и приобретенный иммунитет. Врожденный иммунитет относится к естественной иммунной системе человеческого организма, которая может быстро поражать патогены; Приобретенный иммунитет относится к иммунному ответу, вырабатываемому организмом после воздействия патогенов.

Острая вирусная инфекция может существенно повлиять на иммунитет организма. С одной стороны, вирус будет проникать в организм через различные каналы, нарушать нормальную иммунную защиту организма человека, нарушать баланс и функции иммунной системы и вызывать снижение иммунитета организма. С другой стороны, воспалительная реакция и иммунный ответ после заражения вирусом создают большую нагрузку на организм человека, потребляя много энергии и питательных веществ, что приводит к усталости и слабости и дальнейшему снижению иммунитета.

Поэтому повышение иммунитета является одним из эффективных способов профилактики острой вирусной инфекции. Многие исследователи обнаружили, что здоровое питание, умеренные физические нагрузки, хорошее отношение и достаточный сон могут повысить иммунитет. Кроме того, люди могут предотвратить некоторые вирусные инфекции, сделав прививку. Считается, что с непрерывным развитием науки и техники мы добьемся большего прогресса в профилактике и лечении острых вирусных инфекций.

Словом, нужно сохранять позитивный настрой на острую вирусную инфекцию. Только укрепляя санитарное просвещение и укрепляя личный иммунитет, мы можем более эффективно предотвращать и контролировать вирусную инфекцию и обеспечивать здоровье и безопасность людей. С этой точки зрения нам необходимо повышать свой иммунитет. Цистанхе может значительно улучшить иммунитет, потому что Цистанхе богат различными антиоксидантными веществами, такими как витамин С, каротиноиды и т. д. Эти ингредиенты могут удалять свободные радикалы, уменьшать окислительный стресс и повышать сопротивляемость иммунной системы.

Преимущества цистанхе тубулозы Click

SARS-CoV-2 – это новый вирус, вызывающий COVID-19. Вирус имеет высокое основное репродуктивное число (R0) и передается во время бессимптомной фазы инфекции, что затрудняет его контроль (3). Однако есть шесть других коронавирусов с известными человеческими цепочками передачи, которые могут дать ключ к пониманию будущих сценариев нынешней пандемии. Существует четыре человеческих коронавируса (HCoV), которые эндемически циркулируют по всему миру; они вызывают только легкие симптомы и не представляют серьезного бремени для общественного здравоохранения (4). Два других штамма HCoV, SARS-CoV-1 и MERS-CoV, появились в последние десятилетия и имеют более высокие коэффициенты летальности (CFR) и более высокие коэффициенты летальности от инфекций (IFR), чем COVID-19, но были локализованы и поэтому никогда не распространялся широко (5, 6).

Мы предлагаем модель для изучения потенциальных изменений как в передаче, так и в тяжести заболевания новых HCoV при переходе к эндемичности. Мы сосредоточимся на SARSCoV-2 и обсудим, чем будут отличаться выводы для новых коронавирусов, более похожих на SARS-CoV-1 и MERS-CoV.

Мы предполагаем, что все HCoV вызывают иммунитет со схожими характеристиками, а текущая острая проблема общественного здравоохранения является следствием возникновения эпидемии среди иммунологически наивной популяции, в которой пожилые возрастные группы, ранее не подвергавшиеся воздействию, наиболее уязвимы для тяжелого заболевания. Мы используем наши оценки иммунологических и эпидемиологических параметров эндемичных HCoV для разработки количественной модели эндемической передачи вируса с SARS-CoV -2-подобными характеристиками, включая зависимость тяжести от возраста. Наша модель явно рассматривает три отдельных показателя иммунной эффективности, которые снижаются с разной скоростью (рис. S1).
Опираясь на идеи из литературы по моделированию вакцин, мы предполагаем, что иммунитет может защищать тремя способами (7). В своей наиболее надежной форме стерилизующий иммунитет может предотвратить репликацию патогена, тем самым делая хозяина невосприимчивым к повторному заражению. Мы называем это свойство иммунной эффективностью в отношении восприимчивости (IES). Если иммунитет не предотвращает повторное заражение, он все же может ослабить патологию вследствие повторного заражения (ИЭП) и/или уменьшить трансмиссивность или инфекционность (ИЭИ). Действительно, экспериментальные исследования повторного воздействия эндемичных HCoV свидетельствуют о том, что три иммунных эффекта не снижаются с одинаковой скоростью (8, 9). Экспериментальное исследование Callow et al. (8) показывает, что повторное заражение возможно в течение одного года (относительно короткий IES); однако при повторном заражении симптомы выражены слабо (высокий ИЭП), и вирус выводится быстрее (умеренный ИЭИ). Подробности о выводе модели можно найти в разделе 2 дополнительных материалов (СМ).

Мы повторно анализируем подробный набор данных, который оценивает возрастную серопревалентность на основе как иммуноглобулина M (IgM; острый ответ), так и IgG (долговременная память) против всех четырех циркулирующих HCoV у детей и взрослых (10), чтобы оценить диапазоны параметров для передачи и ослабления иммунитета (рис. 1А). Быстрый рост серопревалентности как IgM, так и IgG указывает на то, что первичное заражение всеми четырьмя эндемичными штаммами HCoV происходит в раннем возрасте, и наш анализ этих данных дает нам оценку среднего возраста первичной инфекции (MAPI) между 3,4 и 5,1 годами. почти все инфицированы к 15 годам (подробности см. в разделе 1 SM).
Отсутствие обнаруживаемых титров IgM у любого человека старше 15 лет позволяет предположить, что повторное заражение взрослых вызывает ответную реакцию, указывая на то, что, хотя специфический к HCoV иммунитет может ослабевать, он не утрачивается. Вопрос о том, снизится ли иммунитет до наивного уровня в отсутствие высокой циркуляции патогенов, остается открытым.

Для того чтобы большинство людей заразились в столь раннем возрасте — даже в более молодом возрасте, чем корь в довакцинальную эпоху, — уровень заболеваемости должен превышать передачу от одних только первичных инфекций. Модель показывает, что высокий уровень заболеваемости может быть результатом сочетания высокой трансмиссивности от первичных инфекций (т. е. высокого R0), ослабления стерилизующего иммунитета и значительной передачи от повторных инфекций у пожилых людей. О быстром ослаблении стерилизующего иммунитета также сообщалось при экспериментальных инфекциях человека HCoV, которые показали, что повторное заражение возможно через 1 год после более раннего заражения, хотя и с более легкими симптомами (IEP) и более короткой продолжительностью (IEI) (8). На рисунке 1B показаны вероятные комбинации ослабления иммунитета и передачи инфекции от повторно зараженных людей, которые необходимы для получения MAPI, наблюдаемого на рисунке 1A, на основе устойчивых уровней инфекции (подробности см. в разделе 2.1 SM). В таблице 1 показаны диапазоны параметров, используемых в нашем моделировании.

В начале вспышки возрастное распределение случаев совпадает с распределением населения (рис. 2А). Однако, как только демографическая ситуация с инфекцией достигнет устойчивого состояния, наша модель предсказывает, что первичные случаи почти полностью возникают у младенцев и детей младшего возраста, у которых, в случае с COVID-19, наблюдается низкий CFR и одновременно низкий IFR. Прогнозируется, что повторные инфекции у пожилых людей будут обычным явлением во время эндемической фазы и будут способствовать передаче инфекции, но в этой стационарной популяции пожилые люди, которые могут подвергаться риску тяжелого течения первичной инфекции, приобрели снижающий заболевание иммунитет после инфекции в детском возрасте. На верхней панели рис. 3B показано, как общий IFR для SARSCoV-2 резко падает, в конечном итоге падая ниже, чем для сезонного гриппа (~0.001) после достижения эндемического устойчивого состояния.

Время, необходимое для завершения сдвига IFR по мере развития эндемичности, зависит как от передачи (R0), так и от потери иммунитета [ослабление стерилизующего иммунитета (w) и трансмиссивность повторных инфекций (r)], как показано на рис. 2B и рис. S4. Переход от эпидемической к эндемической динамике связан со смещением возрастного распределения первичных инфекций в более низкие возрастные группы (рис. 2А).

Этот переход может занять от нескольких лет до нескольких десятилетий, в зависимости от того, насколько быстро распространяется патоген. Скорость распространения, измеряемая R{{0}}, определяется сочетанием вирусных свойств и частоты социальных контактов и, следовательно, может быть снижена за счет социального дистанцирования. Верхняя панель на рис. 2A показывает эффект снижения R0 до 2, тогда как средняя и нижняя панели показывают динамику для более высоких R0, которые больше похожи на таковые для SARS-CoV-2 в отсутствие мер контроля.

Если передача высока, модель предсказывает высокую нагрузку и высокую смертность в первые годы после появления (рис. 2 и рис. S5). Мы видим, что, как и следовало ожидать, более длительный стерилизующий иммунитет замедляет переход к эндемичности (рис. 2Б). Эти результаты устойчивы к более биологически реалистичному распределению продолжительности стерилизующего иммунитета и возможности того, что для выработки защитного иммунитета требуется более одной инфекции (см. раздел 3 SM и рис. S5–S9).

Замедление эпидемии с помощью мер социального дистанцирования, которые снижают R0 почти до 1, сглаживает кривую, тем самым задерживая заражение и предотвращая большинство смертей на раннем этапе, предоставляя критическое время для разработки эффективной вакцины (рис. S10). ). Если индуцированный вакциной иммунитет IES и IEP аналогичен иммунитету, индуцированному инфекциями HCoV, вакцина может быстрее привести к эндемическому режиму. Код модели (см. благодарности) обеспечивает гибкую основу для изучения альтернативных сценариев вакцинации. Примечательно, что модель предсказывает, что после достижения эндемического состояния массовая вакцинация может больше не быть необходимой для спасения жизней (см. раздел 4 СМ и рис. S11).

Мы можем распространить наши прогнозы на две другие потенциально возникающие коронавирусные инфекции, SARS и MERS. Наша модель предсказывает, что в эндемическом состоянии IFR циркулирующего HCoV зависит в первую очередь от тяжести детских инфекций. В случае SARS-CoV-1, который является более патогенным, чем SARS-CoV-2, мы по-прежнему ожидаем низкого бремени заболевания в эндемической фазе, поскольку SARS-CoV-1, как и SARS-CoV-2 имеет низкий IFR у молодых людей (рис. 3). Однако данные свидетельствуют о том, что не все возникающие HCoV следуют этому оптимистичному образцу; общий IFR эндемического MERS-подобного вируса не будет уменьшаться во время перехода к эндемичности, как видно на рис. 3B, и это связано с тем, что тяжесть заболевания (и IFR) высока у детей, возрастная группа, которая, как ожидается, испытает большую часть первичные случаи во время эндемической фазы. Поэтому в эндемической фазе необходима программа вакцинации против MERS, чтобы избежать чрезмерной смертности (рис. S11).
Ключевой результат нашей модельной структуры, которая явно признает, что функциональный иммунитет к повторному заражению, заболеванию и выделению отличается, заключается в том, что, в отличие от инфекций, протекающих в детстве в тяжелой форме, SARS-CoV-2 может пополнить ряды легких, вызывающие простуду эндемичные HCoV в долгосрочной перспективе.

Критический прогноз состоит в том, что тяжесть эмерджентного HCoV, когда они достигают эндемичности, зависит только от тяжести инфекции у детей (рис. 3), поскольку все имеющиеся данные свидетельствуют о том, что иммунитет к HCoV имеет короткий IES и умеренный IEI, что приводит к частым повторным инфекциям. во взрослом возрасте (11, 12), но сильный IEP, такой, что детская инфекция защищает от патологии при повторном заражении во взрослом возрасте, о чем свидетельствует редкость тяжелых инфекций или обнаруживаемые титры IgM у взрослых. Штамм-специфические факторы вирулентности, такие как общий клеточный рецептор, ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ-2), к которому относится SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, и эндемичный штамм NL63 все связываются (13–16), могут влиять на CFR во время фазы появления, но мало влияют на тяжесть заболевания в эндемической фазе. Поскольку четыре эндемичных HCoV циркулируют во всем мире в течение длительного времени, и почти все инфицированы в молодом возрасте, мы не можем установить, сколько патологий возникнет в результате первичного или даже вторичного случая любого из них у пожилого или иного уязвимого человека. .

Ключевые идеи исходят из того, как наша модель явно включает различные компоненты иммунологической защиты, касающиеся восприимчивости, патологии и инфекционности (IES, IEP и IEI, соответственно) и их различные скорости ослабления. В нашем анализе мы предположили, что эти компоненты иммунитета к SARS-CoV-2 сопоставимы с таковыми для эндемичных HCoV, и это необходимо определить. Кроме того, при переходе к эндемичности нам необходимо учитывать, как иммунная эффективность зависит от первичных и вторичных инфекций в зависимости от возраста (17) и как различаются реакции на вакцинацию и естественное инфицирование.

Продольный анализ пациентов с атипичной пневмонией дает возможность измерить устойчивость иммунной памяти при отсутствии повторного воздействия. Единственное известное нам долгосрочное исследование, в котором изучались антитела, специфичные для SARS-CoV-1, предполагает, что они ослабевают быстрее, чем антитела к другим живым вирусам и вакцинам, таким как корь, эпидемический паротит, краснуха и оспа (18), и исчезают. ниже порога обнаружения через 6 лет (19). В отличие от ответов антител, Т-клетки памяти сохраняются в течение гораздо более длительного периода времени (19, 20) и обеспечивают защиту в модельных системах животных (21).

Далее мы рассматриваем влияние изменчивости штамма как на естественную инфекцию, так и на вакцинацию. У эндемичных штаммов может наблюдаться изменчивость штамма и утечка антител (22); однако тот факт, что симптомы легкие, предполагает, что иммунитет, вызванный ранее обнаруженными штаммами, тем не менее достаточно силен, чтобы предотвратить тяжелое заболевание. Действительно, среди HCoV частые повторные заражения, по-видимому, повышают иммунитет против родственных штаммов (12). Однако эффект изменчивости штамма может различаться для индуцированного вакциной иммунитета, особенно в свете более узкого репертуара эпитопов многих разрешенных в настоящее время вакцин.

Если для поддержания защиты от патологии требуется частое усиление иммунитета за счет продолжающейся циркуляции вируса, то может быть лучше, если вакцина имитирует естественный иммунитет, поскольку предотвращает патологию, не блокируя текущую циркуляцию вируса. Предварительные результаты показывают, что вакцина на основе аденовируса лучше предотвращает тяжелые, чем легкие или бессимптомные инфекции (23), и будет важно собрать аналогичные данные для других вакцин. Если вакцина приведет к значительному снижению передачи инфекции, может быть важно рассмотреть стратегии, направленные на введение вакцины пожилым людям, для которых инфекция может вызвать более высокую заболеваемость и смертность, при этом позволяя сохранить естественный иммунитет и передачу инфекции у более молодых людей.

Во время перехода к эндемичности первичные инфекции SARS-CoV-2 будут часто возникать у пожилых людей, и нам необходимо определить, аналогичен ли иммунитет, вызванный инфекцией или вакцинацией во взрослом возрасте, иммунитету, создаваемому естественными инфекциями в детстве. До сих пор было зарегистрировано несколько случаев повторного заражения SARSCoV-2, а тяжесть заболевания варьировала (24); единственное известное нам исследование повторного заражения на популяционном уровне оценивает низкую частоту повторного заражения в первые 6 месяцев после первичного заражения и легкое течение заболевания после повторного заражения (25), но дальнейший анализ и мониторинг жизненно важны.

Представленные здесь данные свидетельствуют о том, что использование симптомов в качестве инструмента наблюдения для сдерживания распространения SARS-CoV-2 станет более сложным, поскольку более легкие повторные инфекции все больше способствуют цепочкам передачи и уровню заболеваемости на уровне населения. Кроме того, заражение или вакцинация могут защитить от болезни, но не обеспечивают такой тип иммунитета, блокирующий передачу, который обеспечивает защиту (26) или выработку долгосрочного коллективного иммунитета (2).

Детали изменения общего IFR в течение переходного периода будут зависеть от множества факторов, таких как возрастная частота контактов с людьми (27) и восприимчивость к инфекциям (28), а также улучшение протоколов лечения, вместимость больниц. и эволюция вируса. Качественный результат легкого заболевания в эндемической фазе устойчив к этим сложностям, но количественные прогнозы для транзиторной фазы будут зависеть от тщательного рассмотрения этих фактов и того, как они взаимодействуют с динамикой инфекции и компонентами иммунитета (29).

Изменения IFR с течением времени, предсказанные моделью, имеют значение для стратегии вакцинации против текущих и будущих новых HCoV. Социальное дистанцирование и эффективная вакцина имеют решающее значение для контроля во время первичной эпидемии и выхода из нее, но как только мы вступим в эндемическую фазу, массовая вакцинация может больше не понадобиться. Необходимость постоянной вакцинации будет зависеть от возрастной зависимости IFR. Если первичная инфекция у детей легкая (как в случае с SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2), продолжение вакцинации может не потребоваться, поскольку первичные случаи отступают до легкого насморка у детей. Если, с другой стороны, первичная инфекция у детей тяжелая (как при MERS), то необходимо будет продолжать вакцинацию детей.

С экологической и эволюционной точки зрения наше исследование открывает двери для вопросов, касающихся динамики человеческого иммунитета и популяций патогенов внутри хозяина и между хозяевами перед лицом иммунной эффективности с различной кинетикой. Это также открывает вопрос о том, как эта иммунная эффективность взаимодействует с перекрестным иммунитетом штаммов, который, вероятно, имеет отношение к альфа- и бета-коронавирусам. Рассмотрение данных и модельных прогнозов от возникновения до эндемичности HCoV выявило основу для понимания иммунитета и вакцинации, которые могут применяться к различным инфекциям, таким как респираторно-синцитиальный вирус и сезонный грипп, которые имеют сходное возрастное распределение и иммунные реакции.

ССЫЛКИ И ПРИМЕЧАНИЯ

1. С. Коби, Science 368, 713–714 (2020).

2. HE Randolph, LB Barreiro, Immunity 52, 737–741 (2020).

3. C. Fraser, S. Riley, RM Anderson, NM Ferguson, Proc. Натл. акад. науч. США 101, 6146–6151 (2004).

4. Su S. et al., Trends Microbiol. 24, 490–502 (2016).

5. М. Саламатбахш, К. Мобараки, С. Садегимохаммади, Дж. Ахмадзаде, BMC Public Health 19, 1523 (2019).

6. С. Руан, Lancet Infect. Дис. 20, 630–631 (2020).

7. ME Halloran, IM Longini, CJ Struchiner, Design and Analysis of Vaccine Studies (Statistics for Biology and Health, Springer, 2010).

8. KA Callow, HF Parry, M. Sergeant, DAJ Tyrrell, Epidemiol. Заразить. 105, 435–446 (1990).

9. А. Ф. Брэдберн, М. Л. Байно, Д. А. Тиррелл, BMJ 3, 767–769 (1967). 10. В. Чжоу, В. Ван, Х. Ван, Р. Лу, В. Тан, BMC Infect. Дис. 13, 433 (2013).

For more information:1950477648nn@gmail.com