Последствия неспецифических последствий для тестирования, утверждения и регулирования вакцин

Абстрактный

Нынешняя система тестирования и регулирования вакцин была создана до того, как стало понятно, что вакцины, помимо их воздействия на вакциноспецифическое заболевание, могут также иметь «неспецифические эффекты», влияющие на риск возникновения несвязанных заболеваний. Накопленные данные эпидемиологических исследований показывают, что вакцины в некоторых ситуациях могут влиять на смертность и заболеваемость от всех причин способами, которые не объясняются профилактикой заболеваний, направленных на вакцинацию. Живые аттенуированные вакцины иногда приводили к более значительному, чем ожидалось, снижению смертности и заболеваемости. Напротив, некоторые неживые вакцины в определенных контекстах были связаны с увеличением смертности и заболеваемости от всех причин. Неспецифические эффекты часто более выражены у женщин, чем у мужчин. Иммунологические исследования выявили несколько механизмов, объясняющих, как вакцины могут модулировать иммунный ответ на несвязанные патогены, например, посредством тренированного врожденного иммунитета, экстренного гранулопоэза и гетерологичного Т-клеточного иммунитета. Эти данные показывают, что необходимо обновить структуру тестирования, утверждения и регулирования вакцин, чтобы учесть неспецифические эффекты. В настоящее время неспецифические эффекты обычно не фиксируются в клинических исследованиях фаз I–III или при наблюдении за безопасностью после получения лицензии. Например, заражение Streptococcus pneumoniae, возникшее через несколько месяцев после вакцинации против дифтерии, столбняка и коклюша, не будет считаться последствием вакцинации, хотя данные указывают на то, что оно вполне может иметь место среди лиц женского пола. Здесь, в качестве отправной точки для обсуждения, мы предлагаем новую концепцию, которая учитывает неспецифические эффекты вакцин как в исследованиях фазы III, так и после лицензирования.

Преимущества добавки цистанхе – повышение иммунитета

Ключевые моменты

Существующая система тестирования, одобрения и регулирования вакцин не учитывает, что вакцины оказывают широкое воздействие на иммунную систему, что может изменить риск несвязанных инфекций. Сейчас ясно, что вакцины могут иметь важные неспецифические эффекты, которые иногда могут быть очень полезными, а иногда и вредными. В современной практике это может остаться незамеченным. Мы предлагаем новую структуру для тестирования, одобрения и регулирования вакцин, включая испытания фазы III, в ходе которых должны быть собраны данные обо всех симптомах, возникающих в ходе последующего наблюдения, и испытания фазы IV, предназначенные для оценки воздействия вакцины на общее состояние здоровья.

Преимущества добавки цистанхе – как укрепить иммунную систему

Нажмите здесь, чтобы просмотреть продукты Cistanche Enhance Immunity

【Запросить дополнительную информацию】 Электронная почта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1 Введение: действующая система тестирования, утверждения и регулирования вакцин

Вакцины описываются как биологические препараты, которые вызывают иммунитет к конкретному патогену путем индукции В-клеток, продуцирующих специфические антитела, В-клеток памяти, Т-клеток памяти или комбинации клеточных ответов, которые запоминают патоген и реагируют на него. быстро при инфекционном поражении. Хорошо известно, что вакцины могут вызывать частые, но обычно легкие побочные реакции, такие как боль в месте инъекции, покраснение, болезненность и, возможно, лихорадка или усталость в первые дни после вакцинации. Также общепризнано, что вакцины в редких случаях могут вызывать серьезные побочные реакции, которые могут возникнуть через несколько недель или месяцев после вакцинации. Текущий процесс клинических испытаний и одобрения построен на следующих общепринятых концепциях. Во время фазы I исследования небольшие группы здоровых добровольцев получают вакцину-кандидат. На этапе II вакцину вводят лицам, характеристики которых совпадают с теми, для которых предназначена новая вакцина. На этапе III вакцина вводится тысячам участников рандомизированным и слепым образом, при этом как в группе вмешательства, так и в контрольной группе проводится тестирование эффективности и безопасности. Эффективность обычно является основной целью; безопасность чаще всего является второстепенной целью. Эффективность обычно оценивают путем сравнения вакцинированных и контрольных групп относительно возникновения специфического для вакцины заболевания и/или коррелятов защиты от клинического заболевания. Не существует стандартизированных протоколов сбора данных о безопасности в исследованиях III фазы, но есть некоторые рекомендации [1]. Обычно данные о безопасности собираются и сообщаются в двух группах. «Запрошенные» нежелательные явления (НЯ) — это ожидаемые явления, связанные с реактогенностью, такие как боль, покраснение и отек в месте инъекции, и обычно регистрируются в течение 2 недель после вакцинации. «Нежелательные» события — это неожиданные события, о которых участник сообщает спонтанно. Обычно их собирают в течение 4 недель после последней дозы. Кроме того, за участниками наблюдают на предмет серьезных НЯ (СНЯ; смерти и госпитализации по любой причине) и любых заранее определенных НЯ, представляющих особый интерес, в течение 6 месяцев после последней дозы. Для вакцин, содержащих новые адъюванты, рекомендуется проводить последующее наблюдение в течение как минимум 12 месяцев после последней дозы, чтобы можно было документировать любые аутоиммунные заболевания или другие иммуноопосредованные НЯ [1]. Редкие НЯ обычно не проявляются в программах клинических исследований, а даже если и проявляются, обычно бывает слишком мало случаев, чтобы сделать вывод о причинно-следственной связи. Например, если вакцина вызывала серьезную побочную реакцию в 1 из 10000 случаев, то потребовалось бы исследование с участием 30000 субъектов, чтобы с вероятностью 95% выявить хотя бы один случай [2] ]. Таким образом, после того, как вакцина появилась на рынке, существует система отчетности, позволяющая поставщикам вакцин и общественности сообщать о проблемах со здоровьем («надзор за безопасностью после лицензирования»). Если есть сомнения в реальной эффективности и безопасности вакцины, регулирующие органы могут также потребовать проведения IV фазы исследования безопасности после регистрации [3]. Эта система хорошо сработала, позволив вывести на рынок множество новых вакцин; вакцины, которые были эффективны против конкретного заболевания, на которое была нацелена вакцина, и в отношении которых у нас есть разумная уверенность в том, что вакцина не связана с частыми серьезными событиями, которые могли бы изменить баланс польза/риск. Однако теперь очевидно, что вакцины могут влиять на риск других заболеваний способами, которые не были предусмотрены при создании нынешних рамок. Здесь мы предполагаем, что необходима новая основа для тестирования, утверждения и регулирования вакцин. Эта система включает оценку воздействия вакцины на инфекции, отличные от целевой инфекции, а также на общее состояние здоровья (например, смертность от всех причин, госпитализацию по всем причинам или частоту обращений за консультацией по всем причинам).

Ниже мы приводим обоснование этого предположения, основанного на открытии неспецифического действия вакцин. Впоследствии мы наметим контуры предлагаемой структуры в качестве отправной точки для обсуждения.

растение цистанхе, повышающее иммунную систему

1.1 Наблюдения за неспецифическими эффектами вакцин: эпидемиологические исследования

Исторически существуют неофициальные данные о том, что вакцина против оспы снижает риск развития ряда других заболеваний [4]. Кальметт, соавтор вакцины Bacillus Calmette-Guérin (BCG), отметил, что смертность среди детей, привитых БЦЖ, в Париже снизилась на 75%, что намного больше, чем можно было бы объяснить профилактикой туберкулеза; он предположил, что вакцина может иметь дополнительные преимущества, усиливая общую устойчивость к другим инфекциям [5]. В 1960-х и 1970-х годах российский вирусолог Ворошилова провела крупные испытания живых энтеровирусов, в том числе пероральной полиовакцины, и обнаружила, что они значительно снижают риск заражения гриппом [6]. В 1980-х годах, когда датско-гвинейская полевая станция «Проект здоровья Бан Дим» начала систематическое исследование общего воздействия на здоровье регулярно используемых детских вакцин, стало ясно, что большинство вакцин влияют на смертность и заболеваемость от всех причин в большей степени, чем можно объяснить профилактикой целевое заболевание. Эти эффекты были названы «неспецифическими эффектами» вакцин [7]. Выявилась закономерность с различиями в эффектах между живыми аттенуированными вакцинами и неживыми вакцинами. Живые аттенуированные вакцины обладают широкими полезными неспецифическими эффектами [8], полезными неспецифическими эффектами, которые наблюдаются, когда они являются вакциной, введенной последней. Например, африканские дети, получающие живые вакцины, имеют значительно более низкую смертность от всех причин по сравнению с детьми, не получающими живые вакцины, и эта разница не объясняется различиями в смертности из-за инфекции, направленной на вакцину [8]. Поскольку смертность в таких условиях обусловлена ​​главным образом инфекционными заболеваниями, это позволяет предположить, что вакцины снижают восприимчивость к несвязанным инфекциям или их тяжесть, а там, где можно было провести стратификацию по причинам смерти, исследования показали особый эффект против смертности от инфекционных заболеваний. 9, 10]. Более низкая, чем ожидалось, смертность от всех причин наблюдалась для четырех живых вакцин: коревой вакцины, оспенной вакцины, вакцины БЦЖ и пероральной полиомиелитной вакцины [8]. Первоначальные данные были получены в результате обсервационных исследований. Трудно протестировать уже одобренные вакцины в рандомизированных исследованиях, но в некоторых ситуациях это возможно, например, путем рандомизации детей для получения вакцины в разном возрасте, что позволяет провести беспристрастное сравнение во временном интервале между тем, когда ранняя группа и поздняя группа была вакцинирована. Такие рандомизированные исследования в значительной степени подтвердили полезные неспецифические эффекты вакцины БЦЖ [9, 11], коревой вакцины [12, 13] и пероральной полиомиелитной вакцины [14]. Однако результаты не всегда были последовательными [15–17] и интерпретировались как, возможно, из-за различий в вакцинных штаммах (некоторые штаммы обладают более сильными иммунологическими эффектами, чем другие [18]) или из-за взаимодействия с другими вакцинами, частота которых в разных исследованиях варьировалась. настройки [19]. Таким образом, неспецифические эффекты зависят от контекста [20]. В отличие от живых вакцин, некоторые неживые вакцины, хотя и защищают от целевого заболевания, вызываемого вакциной, в определенных контекстах могут увеличивать риск других инфекций, особенно у лиц женского пола. Например, в странах с низким уровнем дохода женщины, получившие неживую вакцину против дифтерии, столбняка и коклюша (АКДС), имеют в 1,5–2 раза более высокий уровень смертности, чем женщины, не получившие вакцину, и аналогичный повышенный риск. выше, чем у лиц мужского пола, вакцинированных АКДС [21]. Такая картина наблюдалась для шести неживых вакцин: [8] вакцины АКДС, пентавалентной вакцины [22] (АКДС плюс вакцины против гепатита В и Haemophilus influenza типа B), вакцины против гепатита В [23], инактивированной полиомиелитной вакцины[24], Вакцина против гриппа H1N1 [25] и вакцина против малярии RTS, S [26]. Это не было последовательным во всех исследованиях [27, 28], поэтому неспецифические эффекты, как положительные, так и отрицательные, могут быть изменены – наиболее явно в зависимости от пола [8, 21], но также и под действием таких факторов, как введение других препаратов. типы вакцин [8]. Эти неспецифические эффекты наиболее выражены, когда данная вакцина является самой последней вакциной. Большинство исследований было проведено среди детей, которые обычно получают частые прививки, и поэтому мало исследований о продолжительности неспецифических эффектов при отсутствии других вакцин. Однако неспецифические эффекты, по-видимому, длятся не менее 6 месяцев [8, 29], а иногда сохраняются в течение многих лет [30, 31]. Неспецифические эффекты вакцин первоначально наблюдались в странах с низкими доходами и высокой смертностью от инфекционных заболеваний, однако о неспецифических эффектах также сообщалось в некоторых исследованиях в странах с высокими доходами, в которых оценивался риск нецелевых инфекционных заболеваний. госпитализаций [32, 33], подтверждая, что вакцины могут влиять на риск несвязанных инфекций.

Польза цистанхе для мужчин – укрепление иммунной системы

1.2 Иммунные механизмы, лежащие в основе неспецифического действия вакцин

В подтверждение последовательных наблюдений эпидемиологических исследований иммунологические исследования продемонстрировали по крайней мере три воздействия вакцины на иммунную систему, которые могут объяснить, как вакцина может повлиять на риск несвязанных инфекций. Во-первых, было показано, что некоторые вакцины изменяют способность клеток врожденного иммунитета реагировать на последующие несвязанные вызовы, «обученный врожденный иммунитет» [34]. Моноциты и естественные клетки-киллеры людей, вакцинированных БЦЖ, демонстрируют повышенную выработку провоспалительных цитокинов не только при заражении Mycobacterium Tuberculosis (специфический патоген), но также при заражении несвязанными патогенами, такими как Staphylococcus aureus и Candida albicans [35]. Это опосредовано эпигенетическими изменениями в промоторах и энхансерах генов провоспалительных цитокинов. Клинические последствия были продемонстрированы: когда вакцина БЦЖ вводилась добровольцам перед заражением живой вакциной против желтой лихорадки, вирусная нагрузка желтой лихорадки в кровообращении снижалась [36]. Аналогичным образом, в экспериментальных исследованиях на людях вакцина БЦЖ изменила течение экспериментальной малярийной инфекции [37]. В недавнем исследовании внутрипузырное введение БЦЖ пациентам с раком мочевого пузыря вызывало тренированный иммунитет и снижало риск инфекций дыхательных путей [38]. Тренировка врожденного иммунитета была продемонстрирована для живых вакцин, таких как вакцина БЦЖ и вакцина против оспы [39], а в последнее время также для вакцины против COVID-19 на основе аденовируса [40], и может объяснить, почему эти вакцины обладают полезным неспецифическим действием. последствия. Напротив, было показано, что некоторые неживые вакцины (вакцина АКДС [41, 42], брюшнотифозная вакцина [43] и нереплицирующаяся вакцина против оспы [39]) индуцируют врожденную иммунную толерантность к несвязанным патогенным воздействиям. Повышенная врожденная толерантность к другим патогенам может объяснить, почему неживые вакцины связаны с повышенной восприимчивостью к другим инфекциям. Однако структура живых вакцин, индуцирующих обучение врожденного иммунитета, и неживых вакцин, индуцирующих врожденную толерантность, не совсем согласуется, поскольку в последнее время некоторые неживые вакцины, такие как инактивированная вакцина против гриппа, были связаны с индукцией тренированного иммунитета, хотя эти эффекты и проявляются. зависит от адъювантов в составе [44, 45]. Во-вторых, было показано, что вакцина БЦЖ, вводимая новорожденным, приводит к аварийному гранулопоэзу, который увеличивает запасы нейтрофилов, тем самым высвобождая их в большем количестве в ответ на продолжающееся или последующее инфицирование невакцинными патогенами [46], что является правдоподобным объяснением сильный защитный эффект вакцины БЦЖ, введенной при рождении, на смертность от всех причин в течение первого месяца жизни [9]. В-третьих, вакцины могут индуцировать перекрестные защитные Т-клетки, которые могут реагировать на патогены, не связанные с вакцинным патогеном. Например, у людей перекрестно-реактивные CD8+ Т-клетки, специфичные для вируса гриппа, могут способствовать лимфопролиферации при инфекционном мононуклеозе, ассоциированном с вирусом Эпштейна-Барра [47]. Иммунологические механизмы, лежащие в основе половых различий в неспецифических эффектах Вопрос о вакцинах еще не полностью изучен, но хорошо известно, что у мужчин и женщин разные иммунные реакции на воздействие патогена и что они демонстрируют различную динамику и кинетику [48, 49]. Следовательно, следует ожидать различных результатов в зависимости от пола [48, 49]. Хотя по-прежнему мало исследований, связывающих иммунологические неспецифические эффекты с клиническими гетерологичными эффектами, теперь ясно, что вакцины влияют на иммунную систему дополнительными способами, помимо индукции вакциноспецифического иммунитета. Это добавляет биологическую достоверность эпидемиологическим исследованиям, показывающим, что вакцины могут влиять на риск несвязанных инфекций. Эти новые знания требуют переоценки существующей структуры тестирования, утверждения и регулирования вакцин.

2 пробела в текущей практике

2.1 Недостаточная оценка влияния вакцин на несвязанные инфекционные заболевания, смертность и заболеваемость от всех причин

Текущие исследования фазы III могут фиксировать несвязанные инфекции как НЯ, но такие события будут «нежелательными» и сообщаться только по подозрению участника исследования или исследователя. Если несвязанные инфекции во время наблюдения приведут к смерти или госпитализации, их будут фиксировать как СНЯ, но исследования обычно не смогут выявить существенные различия в СНЯ между группами. Если были статистически значимые различия в частоте СНЯ между видами лечения, в рекомендациях оговаривается, что их следует интерпретировать с осторожностью, за исключением случаев, когда исследование было разработано для рассмотрения заранее определенных гипотез относительно таких конечных точек [1]. Кроме того, оговаривается, что биологическая вероятность того, что СНЯ могут быть связаны с вакцинацией, должна быть принята во внимание при принятии решения о необходимости дальнейших исследований до или после лицензирования для изучения и количественной оценки потенциальных рисков [1]. С учетом нынешней точки зрения, что значимыми эффектами, вызванными вакцинацией, являются только те, которые специфичны для патогена: если бы существовала значительная разница в частоте возникновения СНЯ из-за несвязанных инфекций в двух группах - либо более низкий или более высокий риск при вмешательстве, чем в контрольная группа — это, скорее всего, будет приписано случайности, поскольку будет сочтено биологически неправдоподобным, что это произошло из-за вакцины. После получения лицензии медицинские работники и непрофессионалы мало имеют представления о том, что несвязанные инфекции, возникающие, возможно, через несколько недель или месяцев после вакцинации, могут быть связаны с последствиями после вакцинации, и поэтому сообщения о таких событиях будут отсутствовать или будут очень ограниченными. Соответственно, можно ввести в программу вакцинации новую вакцину, которая связана с воздействием на другие инфекции, а также на смертность и заболеваемость от всех причин — положительную или отрицательную — без их обнаружения. Например, коревая вакцина с «высоким титром» (HTMV), введенная Всемирной организацией здравоохранения в 1989 году в районах с высокой заболеваемостью корью, полностью защищала от кори. Ее внедрение было основано на ее способности вызывать сероконверсию в присутствии материнских антител и отсутствии побочных реакций по сравнению с несколькими сотнями детей, получавших стандартную коревую вакцину, и 63 непривитыми детьми [50]. Когда независимые исследователи изучали неспецифические эффекты вакцины в рандомизированных исследованиях, сравнивая HTMV со стандартной коревой вакциной, HTMV был связан с удвоением смертности среди женщин по сравнению со стандартной коревой вакциной [51]. В ответ Всемирная организация здравоохранения отозвала HTMV в 1992 году [52], когда эти результаты были повторены несколько раз. Результаты метаанализа, проведенного позднее [53], показали, что при уровне смертности в то время в Африке дальнейшее использование HTMV могло привести к 500,000 дополнительным смертям женщин в год в Африка. Если бы независимые исследователи не оценили влияние HTMV на общее состояние здоровья, негативные неспецифические и фатальные последствия заражения HTMV у женщин, вероятно, остались бы незамеченными. Даже если бы наблюдалась повышенная смертность, при нынешнем восприятии механизмов вакцинации мало кто задумывался бы о возможности того, что внедрение HTMV будет связано с фатальными неспецифическими эффектами, поскольку вакцина считается эффективной и безопасной. Аналогичным образом, современная практика не позволяет обнаружить полезные неспецифические эффекты вакцин.

2.2 Независимость от контекста и зависимость от контекста

Многие исследования показывают, что у женщин наблюдаются более сильные реакции антител, но также и больше побочных эффектов, чем у мужчин [54–57]. Хотя сила иммунного ответа может варьироваться в зависимости от пола и других факторов, таких как возраст [55–57] и географическая широта, современная клиническая практика в основном предполагает, что эффекты вакцины не зависят от контекста, то есть что правильно примененная вакцина будет вызывать специфические защита у большинства людей. Исследования фазы III часто направлены на включение представителей обоих полов, но часто используют довольно узкие критерии включения и исключения. Другие медицинские вмешательства, которые могут повлиять на иммунную систему, такие как другие вакцины, полученные до или во время наблюдения, редко учитываются; одновременно вводимые вакцины могут быть исследованы, но только для того, чтобы определить, есть ли вмешательство в выработку иммунных ответов или неприемлемая реактогенность. Как указано во Введении, неспецифические эффекты вакцин, напротив, существенно различаются в зависимости от контекста [8, 20]. Иммунный ответ на вакцину не ограничивается конкретными В- и Т-клетками, но зависит от состояния иммунной системы на момент вакцинации, включая другие вмешательства и внешние факторы, влияющие на иммунную систему. Такие взаимодействия могут не учитываться вакцинологами, но они хорошо известны в фармакологии, где общепринятым является поиск взаимодействий, например, между препаратами, влияющими на цитохром Р450 [58]. Неспецифические эффекты могут сильно зависеть от временного порядка вакцинации [8]. Например, неживая вакцина АКДС, вводимая после вакцины, содержащей живую коревую вакцину, связана с увеличением смертности от всех причин у женщин, тогда как вакцина, содержащая корь, вводимая после вакцины АКДС, связана со снижением смертности от всех причин [27] ]. Другие известные модификаторы эффекта включают вмешательства, влияющие на иммунную систему, такие как добавки витамина А, и сопутствующие заболевания, влияющие на иммунный статус. Было показано, что эффект от добавок витамина А зависит больше от вакцин, с которыми они вводятся, чем от степени дефицита витамина А, и он очень полезен, когда вводится одновременно с живой коревой вакциной, но не во время введения. неживой вакцины АКДС лицам женского пола [59]. Взаимодействия также могут происходить между поколениями. Примирование вакцины матерью может повлиять на неспецифическую реакцию ее ребенка на вакцину, например, вакцинация БЦЖ значительно более полезна для детей женщин, которые сами были вакцинированы БЦЖ, чем для детей женщин, не привитых БЦЖ [60, 61]. Таким образом, нынешняя практика имеет два важных недостатка: она не уделяет особого внимания систематической оценке неспецифического воздействия на несвязанные инфекции и общее воздействие на здоровье и редко учитывает модификаторы воздействия.

3 Предлагаемая новая структура

Чтобы определить, оказывает ли вакцина важные неспецифические эффекты с последствиями для общего состояния здоровья, мы предлагаем новую основу для тестирования, утверждения и регулирования вакцины против болезни, для которой еще не существует существующей вакцины (Таблица 1) [Если существует является ли вакцина против этого заболевания уже одобренной, будут учитываться и другие соображения: например, следует ли напрямую сравнивать новую вакцину и одобренную вакцину в рандомизированном исследовании; это имело бы смысл, если бы одобренная вакцина уже была оценена на предмет ее неспецифического действия].

3.1 Испытания фазы III

• Испытания должны включать предполагаемую целевую популяцию, как уже было рекомендовано, но не всегда соблюдается [62]. • В контрольной группе должен быть только физиологический раствор, другое нейтральное лечение или никакого вмешательства, а не другая вакцина или адъювант, которые могут иметь неспецифические эффекты и, таким образом, не являются истинным контролем [63]. • В идеале испытания должны, если это возможно, проводиться на достаточно большой исследуемой популяции, чтобы с заранее установленной степенью уверенности исключить любой серьезный риск серьезных последствий от вакцины, таких как увеличение смертности от всех причин или госпитализации.

Таблица 1. Текущая и предлагаемая оценка безопасности вакцин

• Систематическое наблюдение за всеми симптомами должно продолжаться не менее 12 месяцев для регистрации исходов по всем причинам, неспецифических эффектов (положительных и отрицательных) и возможных НЯ. Все симптомы, возникающие в течение всего периода лечения, следует кодировать по категориям симптомов/заболеваний, а также по полу и возрасту. О них следует сообщать в публикации об исследовании и в регулирующие органы достаточно подробно, чтобы обеспечить возможность проверки независимыми исследователями. • Оценка биологической достоверности должна включать возможность того, что несвязанная инфекция или повышенная тяжесть инфекции могут быть вызваны неспецифическими эффектами, например, заражение Streptococcus pneumoniae, возникшее через несколько месяцев после вакцинации АКДС, вполне может быть следствием вакцины. • Специфические, а также неспецифические эффекты вакцины следует анализировать и сообщать, применяя принцип намерения лечить, начиная со дня рандомизации. • Испытания вакцин должны систематически регистрироваться и сообщать о других вмешательствах, проведенных во время последующего наблюдения, которые могут повлиять на иммунную систему, например, если участники получали другие вакцины. Об эффективности и безопасности следует сообщать до и после таких дополнительных вмешательств. • Параллельно рекомендуется искать подходящие биомаркеры как для положительных, так и для отрицательных неспецифических эффектов. В будущем такие биомаркеры потенциально могут служить сигналом «стоп-идти» уже на фазе испытаний I/II.

3.2 Тестирование после лицензирования

После одобрения вакцины ее следует распределять случайным образом, чтобы обеспечить возможность наблюдения и сравнения с течением времени больших групп первоначально сопоставимых привитых и непривитых групп населения. Это позволит выявить различия в частоте или тяжести других заболеваний и позволит оценить влияние вакцины на общее состояние здоровья и ее экономическую эффективность. Есть несколько способов сделать это. Один из способов — внедрить новую вакцину в форме кластерного рандомизированного исследования; единицей рандомизации могут быть клиники общей практики, муниципалитеты или регионы. Подобные популяционные рандомизированные исследования были проведены в Финляндии [64]. В качестве альтернативы вакцину можно вводить постепенно, по ступенчатой ​​схеме. Например, начать вакцинацию в одном регионе и постепенно, в течение месяцев или лет, внедрять ее в другие регионы. Окончательный план оценки после выдачи лицензии (независимо от того, проводится ли она в виде рандомизированного исследования, поэтапного внедрения или чего-то еще) должен быть триангулирован на основе предварительных знаний, полученных в ходе исследования фазы III, и информации о типе вакцины. . На основании имеющихся данных, если это новый тип вакцины или вакцина неживая, необходимо провести рандомизированное исследование. Кроме того, если исследование фазы III не продемонстрировало влияния на смертность или заболеваемость от всех причин, которое соответствовало бы ожидаемому на основании воздействия вакцины на целевое заболевание, и/или если собранные биомаркеры и/или иммунологические исследования выявили сигналы повышенной врожденной иммунной толерантности, это должно побудить к более тщательной оценке IV фазы. Важно отметить, что эти оценки после выдачи лицензии должны включать информацию о контексте, поскольку, как уже упоминалось, влияние вакцины на общее состояние здоровья зависит от таких факторов, как пол, и может быть изменено в зависимости от вакцинационного статуса реципиента, других вакцин и вмешательств. получатель получает во время наблюдения, а также другие факторы, которые могут влиять на иммунную систему. Как минимум, программа должна оценивать общее воздействие новых вакцин на здоровье отдельно для женщин и мужчин. Эти рекомендации постепенно приведут к созданию глобальной базы данных о взаимодействии вакцин с клиническими последствиями и способах их проверки.

3.3 Экономические соображения

Расходы на проведение испытаний вакцины III фазы в настоящее время несет разработчик. Перспектива расширения исследований фазы III с включением большего числа участников сопряжена со значительными сопутствующими затратами. Однако при наличии более надежных результатов это может снизить потребность в некоторых исследованиях после выдачи лицензий, а дополнительные преимущества для здоровья, помимо защиты от конкретного заболевания, могут привести к более широкому использованию вакцин, что неизбежно поддерживается правительствами и органами здравоохранения. Таким образом, существует потенциал для совместного финансирования испытаний вакцины фазы III со стороны государства и частного сектора. Оценка после выдачи лицензии может проводиться в виде испытания фазы IV, спонсируемого разработчиком в партнерстве с правительством. Действительно, может быть предпочтительнее, чтобы надзор за оценкой после выдачи лицензии находился в исключительной юрисдикции органов здравоохранения, чтобы гарантировать подлинность.

3.4 Этические соображения

Предлагаемая структура поднимает некоторые важные этические соображения. Даже в ситуациях отсутствия существующих вакцин некоторые утверждают, что контрольная группа должна иметь какое-то вмешательство. Однако, как одобрила группа экспертов Всемирной организации здравоохранения, использование плацебо в испытаниях вакцин является этически приемлемым, когда не существует эффективной и безопасной вакцины [65]. Более крупные и продолжительные испытания фазы III могут привести к задержкам в выпуске новой вакцины. Рандомизированное или поэтапное внедрение новой вакцины будет означать, что вакцина не будет доступна для всех с момента утверждения. Однако, учитывая реальность ограничений производственных мощностей в сочетании с зачастую медленным выпуском новой вакцины, предлагаемая схема не только реалистична, но и, вероятно, более выгодна для общего состояния здоровья населения. Больше невозможно игнорировать накапливающиеся данные о том, что вакцины оказывают широкое воздействие на иммунную систему и, следовательно, повышают риск других инфекций и, в конечном итоге, риск смертности и заболеваемости от всех причин. Игнорирование неспецифических эффектов вакцин может привести к тому, что новые вакцины повысят заболеваемость по всем причинам и даже смертность, тем самым серьезно подорвав доверие к программам вакцинации. Например, внедрение HTMV привело бы к значительному увеличению детской смертности, если бы независимые исследователи не обнаружили неспецифические эффекты. Есть опасения, что предлагаемые изменения в нынешней системе тестирования, одобрения и регулирования вакцин могут открыть дверь для необоснованной дискуссии о безопасности вакцин, тем самым усиливая антипрививочное движение. Однако, по нашему мнению, было бы разрушительно, если бы движению против вакцинации была предоставлена ​​такая власть, чтобы определять и, возможно, ограничивать использование надежных научных методов в дальнейшем. Мы верим, что общественность поймет логику этого аргументированного подхода с точки зрения здоровья, науки и экономики. Скорее всего, эти инициативы будут направлены на решение проблем безопасности и повысят доверие к органам здравоохранения, чтобы смягчить сомнения в отношении вакцинации и противостоять риторике антипрививочного движения.

Цистанхе порошок

4. Выводы

В настоящее время существует хорошо развитая система тестирования, утверждения и регулирования вакцин. Тем не менее, учитывая то, что мы знаем сегодня, мы не можем оптимально тестировать вакцины перед их внедрением. Появляется все больше доказательств того, что вакцины оказывают широкое воздействие на иммунную систему и повышают риск несвязанных инфекций. Чтобы оптимизировать пользу от вакцины, снизить возможный вред и сохранить общественное доверие, важно документально подтвердить, что данная вакцина оказывает чистый положительный эффект на общее состояние здоровья. С помощью этой статьи мы надеемся начать дискуссию о том, как этого лучше всего достичь.

Рекомендации

1. ВОЗ. Руководство по клинической оценке вакцин: ожидания регулирующих органов; 2017. Серия технических докладов ВОЗ 1004, Приложение 9, 2017 г. Доступно по адресу https://www.who.int/publications/m/item/ WHO-TRS-1004-web-annex-9.

2. Онакпоя И.Дж. Редкие нежелательные явления в клинических исследованиях: понимание правила трех. BMJ Evid, основанная медицина. 2018;23(1):6.

3. Питер Г. Смит, Ричард Х. Морроу, Дэвид А. Росс (редакторы) Полевые испытания медицинских вмешательств: набор инструментов. Оксфорд: Издательство Оксфордского университета; 2015 год

4. Майр А. Использование положительных побочных эффектов вакцинации против оспы. J Vet Med B Infect Dis Vet Общественное здравоохранение. 2004;51(5):199–201.

5. Кальметт А. Профилактическая вакцинация против туберкулеза БЦЖ. Proc R Soc Med. 1931; 24 (11): 1481–90.

6. Ворошилова М.К. Возможности использования непатогенных энтеровирусов для борьбы с болезнями человека. Прог Мед Вирол. 1989;36:191–202.

7. Ааби П., Бенн К.С. Разработка концепции полезного неспецифического действия живых вакцин с помощью эпидемиологических исследований. Клин Микробиол Инфект. 2019;25(12):1459–67.

8. Бенн К.С., Фискер А.Б., Рикманн А., Соруп С., Ааби П. Технология Vac: время менять парадигму? Ланцет Инфекционный Дис. 2020;20(10):e274–83.

9. Биринг-Соренсен С., Ааби П., Лунд Н., Монтейро И., Йенсен К.Дж., Эрик сен Х.Б. и др. Ранняя БЦЖ-Дания и неонатальная смертность среди младенцев с массой тела<2500 g: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017;65(7):1183–90. 

10. Шальц-Буххольцер Ф., Ааби П., Монтейро И., Камала Л., Фаурхольт Симонсен С., Нортофт Франкель Х. и др. Немедленная вакцинация Bacille Calmette Guérin новорожденным, нуждающимся в перинатальном лечении в родильном отделении в Гвинее-Бисау: рандомизированное контролируемое исследование. J Заразить Дис. 2021;224(11):1935–44.

11. Прентис С., Нассанга Б., Уэбб Э.Л., Акелло Ф., Кивуду Ф., Акурут Х. и др. Неспецифическое воздействие БЦЖ на гетерологичные инфекционные заболевания у новорожденных в Уганде: слепое рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет Инфекционный Дис. 2021;21(7):993–1003.

12. Ааби П., Мартинс С.Л., Гарли М.Л., Бэйл С., Андерсен А., Родригес А. и др. Неспецифическое влияние стандартной коревой вакцины в возрасте 4,5 и 9 месяцев на детскую смертность: рандомизированное контролируемое исследование. БМЖ. 2010;341:c6495.

13. Берендсен МЛТ, Сильва И., Бале С., Нильсен С., Хвидт С., Мартинс К.Л. и др. Влияние второй дозы коревой вакцины в возрасте 18 месяцев на неслучайную смертность и госпитализацию в Гвинее-Бисау: промежуточный анализ рандомизированного контролируемого исследования. Клин Инфекционный Дис. 2022;75(8):1370–8.

14. Лунд Н., Андерсен А., Хансен А.С., Джепсен Ф.С., Барбоза А., Биринг-Соренсен С. и др. Влияние пероральной полиомиелитной вакцины при рождении на младенческую смертность: рандомизированное исследование. Клин Инфекционный Дис. 2015;61(10):1504–11.

15. Джаяраман К., Адхишивам Б., Налласиван С., Кришнан Р.Г., Камалар Атнам С., Бхарати М. и др. Два рандомизированных исследования влияния российского штамма Bacillus Calmette-Guérin отдельно или в сочетании с пероральной полиовакциной на неонатальную смертность у младенцев с массой тела<2000 g in India. Pediatr Infect Dis J. 2019;38(2):198–202. 

16. Нильсен С., Фискер А.Б., да Силва И., Биберг С., Биринг-Сёренсен С., Бале С. и др. Влияние ранней вакцинации двумя дозами кори на детскую смертность и модификацию материнскими антителами против кори в Гвинее-Бисау, Западная Африка: одноцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование. ЭККлиническая медицина. 2022;49:101467.

17. Фискер А.Б., Неби Э., Шопс А., Мартинс С., Родригес А., Закан А. и др. Двухцентровое рандомизированное исследование дополнительной ранней дозы коревой вакцины: влияние на смертность и уровни коревых антител. Клин Инфекционный Дис. 2018;66(10):1573–80.

18. Кертис Н. Вакцинация БЦЖ и неонатальная смертность от всех причин. Pedi atr Infect Dis J. 2019;38(2):195–7.

19. Ааби П., Андерсен А., Мартинс К.Л., Фискер А.Б., Родригес А., Уиттл Х.К. и др. Оказывает ли пероральная полиомиелитная вакцина неспецифическое воздействие на смертность от всех причин? Естественные эксперименты в рамках рандомизированного контролируемого исследования ранней вакцины против кори. БМЖ Опен. 2016;6(12): e013335.

20. Ааби П., Нетеа М.Г., Бенн К.С. Благотворное неспецифическое воздействие живых вакцин против COVID-19 и других несвязанных инфекций. Ланцет Инфекционный Дис. 2023;23(1):е34-42.

21. Ааби П., Равн Х., Фискер А.Б., Родригес А., Бенн К.С. Связана ли дифтерия-столбняк-коклюш (АКДС) с увеличением женской смертности? Метаанализ, проверяющий гипотезы о неспецифических эффектах вакцины АКДС, дифференцированных по полу. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2016;110(10):570–81.

22. Фискер А.Б., Равн Х., Родригес А., Остергаард М.Д., Бэйл С., Бенн К.С. и др. Совместное введение живых вакцин против кори и желтой лихорадки и инактивированных пятивалентных вакцин связано с повышенной смертностью по сравнению с вакцинами только против кори и желтой лихорадки. Наблюдательное исследование из Гвинеи-Бисау. Вакцина. 2014;32(5):598–605.

23. Гарли М.Л., Дженсен Х., Мартинс К.Л., Бэйл С., Балде М.А., Лиссе И.М. и др. Вакцинация против гепатита B связана с более высокой смертностью среди женщин, чем среди мужчин в Гвинее-Бисау: обсервационное исследование. Pediatr Inf Dis J. 2004;23(12):1086–92.

24. Ааби П., Гарли М.Л., Нильсен Дж., Равн Х., Мартинс С., Бэйл С. и др. Повышенное соотношение смертности женщин и мужчин, связанное с инактивированными вакцинами против полиомиелита и дифтерии-столбняка-коклюша: наблюдения по результатам испытаний вакцинации в Гвинее-Бисау. Pediatr Infect Dis J. 2007;26(3):247–52.

25. Андерсен А., Фискер А.Б., Родригес А., Мартинс С., Равн Х., Лунд Н. и др. Национальные кампании иммунизации с использованием пероральной полиовакцины снижают смертность от всех причин: естественный эксперимент в рамках семи рандомизированных исследований. Фронт общественного здравоохранения. 2018;6:13.

26. Кляйн С.Л., Шэнн Ф., Мосс В.Дж., Бенн К.С., Ааби П. РТС, Вакцина против малярии S и повышенная смертность среди девочек. МБио. 2016;7(2):e00514-e516.

27. Хиггинс Дж.П., Соарес-Вайзер К., Лопес-Лопес Х.А., Какуру А., Чаплин К., Кристенсен Х. и др. Связь БЦЖ, АКДС и коревых вакцин с детской смертностью: систематический обзор. БМЖ. 2016;13(355): i5170.

28. Ааби П., Равн Х., Бенн К.С. Обзор ВОЗ возможных неспецифических эффектов вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша. Pedi atr Infect Dis J. 2016;35(11):1247–57.

29. Файн П.Е., Смит П.Г. «Неспецифические эффекты вакцин»: важная аналитическая информация и приглашение на семинар. Троп Мед Инт Здоровье. 2007;12(1):1–4.

30. Рикманн А., Виллумсен М., Соруп С., Хаугард Л.К., Равн Х., Рот А. и др. Вакцинация против оспы и туберкулеза связана с лучшей долгосрочной выживаемостью: датское когортное исследование, 1971–2010 гг. Int J Epidemiol. 2017;46(2):695–705.

31. Ашер Н.Т., Чанг С., Ховард Р.С., Мартинес А., Харрисон Л.Х., Сантошам М. и др. Связь вакцинации БЦЖ в детстве с последующим диагнозом рака: 60-летнее наблюдение за клиническим исследованием. JAMA Netw Open. 2019;2(9): e1912014.

32. Соруп С., Бенн К.С., Поулсен А., Краузе Т.Г., Ааби П., Равн Х. Живая вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи и риск госпитализации по поводу нецелевых инфекций. ДЖАМА. 2014;311(8):826–35.

33. Барденхейер Б.Х., Макнил М.М., Води А.П., МакНиколл Дж.М., ДеСте Фано Ф. Риск нецелевых госпитализаций с инфекционными заболеваниями среди детей в США после инактивированных и живых вакцин, 2005–2014 гг. Клин Инфекционный Дис. 2017;65(5):729–37.

34. Нетеа М.Г., Квинтин Дж., Ван дер Меер Дж.В. Тренированный иммунитет: память о врожденной защите хозяина. Микроб-хозяин клетки. 2011;9(5):355–61.

35. Кляйннийенхейс Дж., Квинтин Дж., Прейерс Ф., Йоостен Л.А., Ифрим Д.С., Саид С. и др. Бацилла Кальметта-Герена индуцирует NOD2-зависимую неспецифическую защиту от повторного заражения посредством эпигенетического перепрограммирования моноцитов. Proc Natl Acad Sci США. 2012;109(43):17537–42.

36. Артс Р.Дж.В., Мурлаг С., Новакович Б., Ли Ю., Ван С.Ю., Остинг М. и др. Вакцинация БЦЖ защищает человека от экспериментальной вирусной инфекции посредством индукции цитокинов, связанных с тренированным иммунитетом. Микроб-хозяин клетки. 2018;23(1):89-100.e5.

37. Уок Дж., де Бри Л.С.Дж., Грауманс В., Стотер Р., ван Гемерт Г.Дж., ван де Вегте-Болмер М. и др. Результаты контролируемой малярийной инфекции человека после вакцинации БЦЖ. Нац Коммун. 2019;10(1):874.

38. ван Пуфелен Дж. Х., Новакович Б., ван Эмст Л., Купер Д., Зуивер Лун ТКМ, Олденхоф, ЮТХ, и др. Внутрипузырное введение БЦЖ у пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря индуцирует тренированный иммунитет и снижает риск респираторных инфекций. J Иммунный рак. 2023;11(1): e005518.

39. Блок Б.А., Дженсен К.Дж., Ааби П., Фомсгаард А., ван Кревель Р., Бенн К.С. и др. Противоположное воздействие коровьей оспы и модифицированной коровьей оспы Анкары на тренированный иммунитет. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019;38(3):449–56.

40. Мерфи Д.М., Кокс Д.Д., Коннолли С.А., Брин Э.П., Бругман А.А., Фелан Дж.Дж. и др. Тренированный иммунитет индуцируется у людей после иммунизации аденовирусной векторной вакциной против COVID-19. Джей Клин Инвест. 2023;133(2): e162581.

41. Блок Б.А., де Бри LCJ, Диаватопулос Д.А., Лангерейс Дж.Д., Йоос тен ЛАБ, Ааби П. и др. Взаимодействующие неспецифические иммунологические эффекты бациллы Кальметта-Герена и вакцинации против столбняка, дифтерии и коклюша, инактивированной полиомиелитом: исследовательское рандомизированное исследование. Клин Инфекционный Дис. 2020;70(3):455–63.

42. Нохо-Контех Ф., Адетифа Ю., Кокс М., Хоссин С., Рейнольдс Дж., Ле М.Т. и др. Дифференциальные по полу невакциноспецифические иммунологические эффекты вакцинации против дифтерии, столбняка, коклюша и кори. Клин Инфекционный Дис. 2016;63(9):1213–26.

43. Блок Б.А., Артс Р.Дж.В., ван Кревель Р., Ааби П., Йоостен Л.Б., Бенн К.С. и др. Дифференциальное воздействие вакцины БЦЖ на иммунные реакции, вызванные вакцинацией против брюшного тифа полисахаридной лихорадкой vi: исследовательское рандомизированное исследование. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020;39(6):1177–84.

44. Виммерс Ф, Донато М, Куо А, Ашуах Т, Гупта С, Ли С и др. Одноклеточный эпигеномный и транскрипционный ландшафт иммунитета к вакцинации против гриппа. Клетка. 2021;184(15):3915-35. е21.

45. Дебисарун П.А., Гесслинг К.Л., Булут О., Килич Г., Зоодсма М., Лю З. и др. Индукция тренированного иммунитета с помощью вакцинации против гриппа: влияние на COVID-19. PLoS Патог. 2021;17(10): e1009928.

46. ​​Брук Б., Харбесон Д.Д., Шеннон К.П., Кай Б., Хе Д., Бен-Отман Р. и др. Экстренный гранулопоэз, вызванный вакцинацией БЦЖ, обеспечивает быструю защиту от неонатального сепсиса. Научный перевод Мед. 2020;12(542):eaax4517.

47. Клют С.С., Уоткин Л.Б., Корнберг М., Наумов Ю.Н., Салливан Дж.Л., Лузуриага К. и др. Перекрестно-реактивные CD8+ Т-клетки, специфичные для вируса гриппа, способствуют лимфопролиферации при инфекционном мононуклеозе, связанном с вирусом Эпштейна-Барра. Джей Клин Инвест. 2005;115(12):3602–12.

48. Фланаган К.Л., Финк А.Л., Плебански М., Кляйн С.Л. Половые и гендерные различия в результатах вакцинации на протяжении жизни. Annu Rev Cell Dev Biol. 2017;6(33):577–99.

49. Фланаган К.Л., Кляйн С.Л., Скаккебек Н.Е., Марриотт И., Марчант А., Селин Л. и др. Половые различия в вакциноспецифическом и нецелевом воздействии вакцин. Вакцина. 2011;29(13):2349–54.

50. Марковиц Л.Е., Сепульведа Дж., Диас-Ортега Дж.Л., Вальдеспино Дж.Л., Альбрехт П., Зелл Э.Р. и др. Иммунизация шестимесячных детей разными дозами коревых вакцин Эдмонстон-Загреб и Шварц. N Engl J Med. 1990;322(9):580–7.

51. Ааби П., Сэмб Б., Саймондон Ф., Кнудсен К., Сек А.М., Беннетт Дж. и др. Половые различия в смертности после высокотитровой иммунизации против кори в сельских районах Сенегала. Бык Всемирного органа здравоохранения. 1994;72(5):761–70.

52. Расширенная программа иммунизации (РПИ). Безопасность коревых вакцин с высоким титром. Еженедельная эпидемиологическая рекомендация. 1992;67(48):357–61.

53. Кнудсен К.М., Ааби П., Уиттл Х., Роу М., Сэмб Б., Саймондон Ф. и др. Детская смертность после стандартной, средней или высокой иммунизации против кори в Западной Африке. Int J Epidemiol. 1996;25(3):665–73.

54. Финк А.Л., Энгл К., Урсин Р.Л., Тан В.Я., Кляйн С.Л. Биологический пол влияет на эффективность вакцины и защиту от гриппа у мышей. Proc Natl Acad Sci США. 2018;115(49):12477–82.

55. Куо Х., Шапиро Дж.Р., Дхакал С., Морган Р., Финк А.Л., Лю Х. и др. Влияние возраста и индекса массы тела с учетом пола на реакцию антител на вакцины против сезонного гриппа у медицинских работников. Вакцина. 2022;40(11):1634–42.

56. Шапиро Дж.Р., Ситарас И., Парк Х.С., Айтенфсу Т.Ю., Капуто С., Ли М. и др. Связь слабости, возраста и биологического пола с тяжелым острым респираторным синдромом, вызванным вакциной с информационной РНК коронавируса 2, у пожилых людей. Клин Инфекционный Дис. 2022;75(Дополнение_1):S61–71.

57. Потлури Т., Финк А.Л., Сильвия К.Е., Дхакал С., Вермиллион М.С., Фом Стеег Л. и др. Возрастные изменения влияния половых стероидов на реакцию на вакцину против гриппа у мужчин и женщин. Вакцины НПЖ. 2019;4:29.

58. Огу К.С., Макса Дж.Л. Лекарственное взаимодействие обусловлено цитохромом Р450. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2000;13(4):421–3.

59. Бенн К.С., Ааби П., Артс Р.Дж., Дженсен К.Дж., Нетеа М.Г., Фискер А.Б. Загадка: почему добавление витамина А не всегда снижает смертность, хотя дефицит витамина А связан с повышенной смертностью. Int J Epidemiol. 2015;44(3):906–18.

60. Стенсбалле Л.Г., Равн Х., Бирк Н.М., Кьергаард Дж., Ниссен Т.Н., Пиль Г.Т. и др. Вакцинация БЦЖ при рождении и уровень госпитализации по поводу инфекции до 15-месячного возраста у датских детей: рандомизированное клиническое многоцентровое исследование. J Детская инфекционная диссоциация. 2019;8(3):213–20.

61. Берендсен МЛТ, Оланд CB, Блес П., Йенсен АКГ, Кофоед П.Е., Уиттл Х. и др. Материнский прайминг: рубцевание после вакцины Bacillus Calmette-Guerin (БЦЖ) у матерей повышает выживаемость их ребенка с рубцом от вакцины БЦЖ. J Pediatr Infect Dis Soc. 2020;9(2):166–72.

62. Доши П. Спасут ли вакцины от COVID-19 жизни? Текущие испытания не предназначены для того, чтобы рассказать нам об этом. БМЖ. 2020;371: m4037.

63. Байберг С., Бенн К.С. Использование плацебо в испытаниях вакцин: будьте осторожны при использовании активных вакцин в качестве плацебо. Вакцина. 2015;35(9):1211.

64. Палму А.А., Торопайнен М., Кайджалайнен Т., Сиира Л., Лахден Кари М., Ниеминен Х. и др. Прямая и непрямая эффективность 10-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины против носительства в кластерном рандомизированном исследовании. Pediatr Infect Dis J. 2017;36(12):1193–200.

65. Рид А., Саксена А., Баки А.Х., Бхан А., Байнс Дж., Буессо М.К. и др. Использование плацебо в испытаниях вакцин: рекомендации экспертной группы ВОЗ. Вакцина. 2014;32(37):4708–12.