Воспалительные процессы, связанные с гепатоцеллюлярной карциномой, связанной с НАСГ

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является четвертой по значимости причиной смертности от рака во всем мире. В последние годы неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) стала растущей причиной ГЦК, и ожидается, что к следующему десятилетию заболеваемость ГЦК, связанной с НАЖБП, увеличится. Хроническое воспаление рассматривается как движущая сила прогрессирования НАЖБП и ключевой фактор канцерогенеза печени. Воспаление печени при НАЖБП возникает в результате постоянной стимуляции врожденного иммунитета в ответ на гепатоцеллюлярное повреждение и дисбиоз кишечника, а также в результате активации адаптивного иммунитета. Однако относительная роль врожденного и адаптивного иммунитета в процессах, приводящих к ГЦК, еще не полностью охарактеризована. Это связано со сложным взаимодействием между различными популяциями клеток печени, на которое также сильно влияют бактериальные продукты кишечника, а также метаболические/пищевые сигналы. Более того, канцерогенные механизмы при НАЖБП/НАСГ, по-видимому, включают активацию сигналов, опосредованных факторами, индуцируемыми гипоксией. В этом обзоре обсуждаются недавние данные о вкладе различных воспалительных клеток в ГЦК, связанный с НАЖБП, и их возможное влияние на реакцию пациентов на современные методы лечения.

Цистанхе пустынная ма

Введение

За последнее десятилетие неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) стала наиболее распространенной причиной хронических заболеваний печени во всем мире с глобальной распространенностью около 25%, варьирующейся от 13% в Африке до 42% в Юго-Восточной Азии [1]. Текущие оценки показывают, что распространенность НАЖБП в Европе, США и Азии увеличится на 2030, что затронет более 400 миллионов человек [2]. Недавно это заболевание получило новую терминологию жировой болезни печени, связанной с метаболической дисфункцией (МАЖБП), лучше фокусирующуюся на положительных диагностических критериях, связанных с наличием инсулинорезистентности, ожирения и диабета II типа [3]. Поражения печени, связанные с МАЖБП/НАЖБП, охватывают спектр состояний, варьирующихся от простого стеатоза до стеатогепатита, который до сих пор называется неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), который сочетает жировую дистрофию печени с повреждением паренхимы (апоптоз и баллонирование, очаговый некроз, дольковое/портальное воспаление и Различная степень фиброза [4]. Хотя простой стеатоз имеет низкий риск дальнейших осложнений со стороны печени, НАСГ может прогрессировать до фиброза/цирроза, а фиброз печени, связанный с НАСГ, является самым сильным предиктором смертности от конкретного заболевания [4]. Беспокойство вызывает все более частая связь между НАСГ и развитием гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). В настоящее время ГЦК является причиной большинства первичных злокачественных новообразований печени и является четвертой ведущей причиной смертности от рака во всем мире, на долю которой приходится более 800 {15}} смертей ежегодно [5].В отличие от других видов рака, в последние десятилетия уровень смертности от ГЦК увеличился во многих странах, в то время как 5-летняя выживаемость остается примерно 18% [5]. Хотя заболеваемость ГЦК, связанной с МАЖБП/НАЖБП, все еще ниже, чем заболеваемость ГЦК другой этиологии, недавнее распространение эффективных методов лечения вирусных инфекций печени меняет этот сценарий. Развитые страны сталкиваются с растущим бременем ГЦК, связанных с НАЖБП, которые в настоящее время составляют примерно 1–38% всех ГЦК [6], но ожидается, что эти цифры увеличатся на 122% в течение 2030 г., что делает МАЖБП/НАЖБП распространенной причиной ГЦК в ближайшее десятилетие [6]. Более того, в отличие от вирусных ГЦК, ГЦК, связанный с МАЖБП/НАЖБП, встречается до 50% случаев при отсутствии цирроза печени [6]. Предполагаемая ежегодная заболеваемость ГЦК среди нецирротических пациентов с МАЖБ/НАЖБП ниже (0,1–1,3 на 1 000 пациенто-лет) по сравнению с пациентами с циррозом печени (0,5–2,6% на 1 000) пациенто-лет) [6]. Однако отсутствие протоколов скрининга ГЦК у пациентов с МАЖБП/НАЖБП без цирроза печени способствует поздней диагностике и затрудняет лечение этих опухолей. Эти аспекты, а также тот факт, что распространенность МАЖБП/НАЖБП выше, чем у других заболеваний печени, требуют принятия срочных мер по контролю факторов риска, участвующих в развитии ГЦК, связанного с МАЖБП/НАЖБП [7]. С гистопатологической точки зрения ГЦК, связанные с НАЖБП, часто характеризуются специфической морфологией, известной как стеатогепатитный ГЦК, включающей наличие макровезикулярного стеатоза, раздувания клеток наряду с наличием телец Мэллори-Денка, воспаления и вариабельного фиброза, напоминающего особенности НАСГ [8]. Кроме того, по сравнению с ГЦК другой этиологии, эти опухоли демонстрируют повышенное окрашивание маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок и сывороточный амилоид А [8].

До сих пор механизмы, ответственные за возникновение и развитие ГЦК при НАЖБП/НАСГ, еще плохо изучены. Эпидемиологические исследования показали, что риск ГЦК строго связан с распространенностью ожирения и диабета II типа [7,9]. Более того, среди генетических факторов, предрасполагающих к МАЖБП/НАЖБП у представителей разных этнических групп, полиморфизм rs738409 в пататин-подобном домене фосфолипазы, содержащем 3 (PNPLA3), является наиболее распространенным фактором риска, связанным с прогрессированием заболевания до выраженного фиброза и ГЦК [7, 9]. Эти данные позволяют предположить, что нарушение липидного гомеостаза гепатоцитов, приводящее к ожирению печени и липотоксичности, может представлять собой клеточный фон, ответственный за неопластическую трансформацию. Тем не менее, недавний метаанализ показывает, что скорость прогрессирования НАЖБП в ГЦК увеличивается более чем в 10- раз у пациентов с установленным НАСГ по сравнению с пациентами с простым стеатозом [7]. В том же духе молекулярная характеристика ГЦК, связанных с НАЖБП/НАСГ, показала, что мутационное бремя опухоли выше в нецирротических, чем в цирротических ГЦК, что указывает на возможность того, что воспаление печени может играть важную роль в патогенезе этих специфических опухолей. [10]. В соответствии с этим, мышиные модели ГЦК, связанных с НАЖБП, включают наличие обширного долькового воспаления, а развитие рака печени в экспериментальных условиях незначительно, что приводит только к простому стеатозу [11]. Кроме того, в некоторых из этих моделей, таких как диета с высоким содержанием жиров с дефицитом холина (CDHF) или комбинация введения диэтилнитрозамина (DEN), канцерогенного для печени, с лечением, вызывающим НАСГ, таким как лечение с высоким содержанием жиров/углеводов (HFC) или холин- При диетах с дефицитом аминокислот (CDAA) модуляция воспаления печени напрямую влияет на развитие ГЦК [12–14]. Хотя хроническое воспаление признано критическим этапом канцерогенеза в печени, точные механизмы, приводящие к ГЦК, все еще не полностью выяснены, в то время как новые данные указывают на противоопухолевую активность иммунных клеток при НАСГ [15]. В этом обзоре мы подробно обсудим вклад как врожденных, так и адаптивных иммунных клеток в канцерогенез печени, связанный с НАЖБП/НАСГ, а также возможные факторы влияния, модулирующие воспалительную среду печени НАСГ.

Преимущества цистанхе трубчатой

Воспалительные механизмы в эволюции НАСГ

Переход от простого стеатоза, характеризующего НАЖБП, к НАСГ, представляет собой сложный процесс, включающий множество факторов, включая метаболические дисфункции, липотоксичность, дисбактериоз кишечника, окислительный стресс и гепатоцеллюлярный некроз. Все эти факторы стимулируют индукцию хронического воспаления, ответственного за сохранение повреждения тканей, регенерацию паренхиматозных клеток, мутагенез и прогрессирование ГЦК [16]. Печень содержит множество иммунных клеток, которые в физиологических условиях способствуют сохранению иммунотолерантного микроокружения [17]. Иммунотолерантность печени имеет основополагающее значение для поддержания тканевого гомеостаза, поскольку печень постоянно подвергается воздействию пищевых антигенов и бактериальных продуктов, происходящих из микробиоты кишечника и достигающих органа через портальную циркуляцию [17,18]. В печени НАЖБП повышенный приток свободных жирных кислот (СЖК) приводит к липотоксическому повреждению, окислительному стрессу и гибели клеток, которые наряду с дисбактериозом кишечника вызывают воспаление, разрушающее такую ​​иммунотолерантную среду [19,20]. Что касается дисбактериоза, НАЖБП сопровождается аномальным ростом вредных бактериальных штаммов, которые вызывают повышенную проницаемость барьера слизистой оболочки, известный как синдром дырявого кишечника, что способствует транслокации бактериальных продуктов в печень [18]. Интересно, что аналогичные изменения в микробиоме кишечника также очевидны при ГЦК, связанных с НАЖБП [21]. В этом сценарии сохранение клеточного повреждения и приток патоген-ассоциированных молекулярных структур (PAMP) способствуют хроническому воспалению печени, приводящему к фиброзу и циррозу печени, работая как благодатная почва для развития ГЦК [15,16]. Хроническое воспаление и гибель гепатоцитов также вызывают дифференцировку звездчатых клеток печени (ЗКП) в миофибробласты, которые представляют собой основной источник компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ) [22]. Хроническая потеря тканей также способствует пролиферации клеток, в которой участвуют как гепатоциты, так и клетки-предшественники печени [23], в то время как воспаление способствует выработке активных форм кислорода (АФК), увеличивая частоту повреждений ДНК и мутаций [24]. Сочетание высокой скорости клеточной пролиферации и мутаций ДНК создает идеальные условия для злокачественной трансформации [15]. В этих условиях дальнейший вклад в поддержание воспаления в печени могут внести тромбоциты, поскольку в недавних сообщениях описывается повышенная инфильтрация печени тромбоцитами как у людей, так и у мышей, страдающих НАСГ [25,26]. У пациентов с НАЖБП/НАСГ также наблюдается повышенный средний объем тромбоцитов (MPV), показатель высокой продукции тромбоцитов [27], который коррелирует со степенью воспаления и фиброза [28]. Тромбоциты быстро активируются после повреждения ткани, высвобождая микрочастицы, нагруженные IL1 - [29], а также гранулы, содержащие воспалительные цито/хемокины и факторы роста, включая фактор некроза опухоли (TNF), интерлейкин-6 (IL{{ 24}}), трансформирующий фактор роста (TGF- 1), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), эндотелиальный фактор роста (EGF), инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), сосудистый эндотелий фактор роста А (VEGF-A), фактор роста гепатоцитов (HGF) и фактор роста фибробластов (FGF) [30,31]. Соответственно, фармакологическое ингибирование активации тромбоцитов у мышей устраняет инфильтрацию иммунных клеток печени и предотвращает развитие ГЦК, индуцированного НАСГ [26]. Примечательно, что тромбоциты также могут способствовать прогрессированию опухоли и метастазированию, способствуя дифференцировке регуляторных Т-лимфоцитов (Tregs) посредством передачи сигналов TGF- 1 и высвобождая проангиогенетические факторы [32] (рис. 1). Хотя современная точка зрения указывает на то, что врожденные иммунные механизмы представляют собой ключевой элемент в поддержке воспаления печени при НАСГ, все больше данных указывает на дополнительную роль адаптивного иммунитета в прогрессировании НАСГ в фиброз и ГЦК [33]. Гистология показывает, что В- и Т-лимфоциты присутствуют либо в дольковых, либо в перипортальных инфильтратах [34], часто образуя очаговые агрегаты, напоминающие эктопические лимфоидные структуры [35]. Инфильтрация печени В- и Т-лимфоцитами также очевидна в различных экспериментальных моделях НАСГ, где она идет параллельно с ухудшением паренхиматозного повреждения и долькового воспаления [33]. В этих условиях ответ B-лимфоцитов включает фракцию CD43-/CD23+ B2--клеток, тогда как Т-лимфоциты включают провоспалительные CD4+-интерферон- (IFN-)-продуцирующие Т-клетки. -хелпер 1 (Th-1), IL-17, продуцирующий Т-хелперы 17 (Th-17) клетки и цитотоксические CD8+ Т-клетки [33;36]. Вклад адаптивного иммунитета в развитие НАСГ дополнительно подтверждается наблюдениями о том, что стеатоз, повреждение паренхимы и лобулярное воспаление снижаются у мышей Rag1-/- с ослабленным иммунитетом, лишенных зрелых B- и T-клеток [12], а также после селективного лечения НАСГ. абляция В-лимфоцитов или CD8+ Т-клеток [36,37]. С механистической точки зрения, цитокиновая сеть, генерируемая Th-1 и Th-17 CD4+, может стимулировать провоспалительную активность макрофагов [33,38], в то время как CD{ {82}} Т-клетки цитотоксичны в отношении гепатоцитов посредством антиген-независимых механизмов [36]. В свою очередь, клетки врожденного иммунитета поддерживают функции лимфоцитов посредством высвобождения интерлейкинов 12 (IL-12), 15 (IL-15) и 23 (IL-23), а также хемокинов лимфоцитов. CXCL9-10-11 [33,38]. Однако хроническое воспаление также оказывает глубокое влияние на иммунную систему печени, позволяя раковым клеткам уходить под контроль иммунологического надзора, создавая микроокружение, склонное к росту опухоли [39]. Развитие рака связано с перепрограммированием макрофагов с провоспалительного на иммуносупрессивный фенотип, сопровождающимся обогащением регуляторных CD4+/FOXp3+ Treg и истощением CD8+-T-лимфоцитов [40, 41].

Польза цистанхе для мужчин – укрепление иммунной системы

Макрофаги печени на пути от НАСГ к ГЦК

Внутри печени наличие сигналов опасности ощущается посредством взаимодействия рецепторов распознавания образов (PRR), экспрессируемых на клетках Купфера (KC), запускающих их активацию [17] и секреции провоспалительных цито/хемокинов, таких как TNF-, CCL2, CXCL10. и CXCL8 (IL-8), которые способствуют привлечению и активации циркулирующих лейкоцитов, ответственных за поддержание воспаления печени [42]. Среди рекрутированных клеток решающую роль играют моноциты, которые внутри печени дифференцируются в макрофаги моноцитарного происхождения (MoMF), характеризующиеся провоспалительным поведением [42,43]. В ходе развития заболевания MoMF вносят значительный вклад в воспалительную реакцию и, окружая мертвые/умирающие стеатотические гепатоциты, образуют агрегаты, известные как липогранулемы или печеночные короноподобные структуры (CLS) [44–46]. Примечательно, что макрофаги, образующие hCLS, демонстрируют своеобразный фенотип, характеризующийся экспрессией триггерного рецептора, экспрессируемого на миелоидных клетках 2 (TREM2), CD63 и гликопротеинов CD9 и NMB (GPNMB) [45–47]. Из-за их связи с НАСГ эти клетки были переименованы в НАСГ-ассоциированные макрофаги (NAM) [45]. Интересно, что с фенотипической точки зрения НАМ напоминают макрофаги, ассоциированные с рубцами, описанные в фиброзной печени человека [48]. В этом отношении NAM вырабатывают профиброгенные медиаторы, такие как остеопонтин (OPN) и галектин-3, и локализуются в регионах, богатых отложением коллагеновых волокон, что позволяет предположить их возможное участие в фиброгенезе, связанном с НАСГ [49]. Однако у мышей с нокаутом CCR2- нарушение рекрутирования моноцитов снижает образование hCLS, одновременно способствуя фиброзу печени, что указывает на то, что NAM могут представлять собой гетерогенную популяцию, также участвующую в контроле рубцевания тканей [46]. В настоящее время ряд данных указывает на профиброгенную роль НАМ [49–51] и указывает на их участие в переходе от НАСГ к ГЦК, поскольку наличие липогранулем связано с развитием ГЦК [52]. Действительно, большинство ГЦК развиваются на фоне цирротических регенеративных узлов, где уменьшение пористости синусоидов наряду с коллагенизацией пространства Диссе может мешать иммунонаблюдению [53]. Кроме того, как у людей, так и у мышей наличие липогранулем, содержащих макрофаги CD44+-, сопровождает экспансию CD4+/FOXp3+ Treg и опухолевой нагрузки, что указывает на возможный вклад NAM в содействие созданию иммуносупрессивной микросреды [52] (рис. 1). Интересно, что опухолевое микроокружение ГЦК человека также обильно инфильтрировано TREM2+-макрофагами, проявляющими проангиогенный и иммуносупрессивный фенотип [54] (рис. 1), тогда как у пациентов с ГЦК с увеличенной фракцией TREM2+- макрофаги демонстрируют плохую выживаемость [54]. Хотя эти результаты позволяют предположить, что передача сигналов TREM2 может играть ключевую роль в канцерогенезе печени, вклад TREM2-экспрессирующих макрофагов в развитие ГЦК все еще требует дальнейшего изучения, поскольку размер и количество опухолей увеличиваются при TREM2- мышей с дефицитом, подвергнутых протоколу гепатокарциногенеза [55]. Этот парадокс можно объяснить, рассматривая роль TREM2 в подавлении воспаления печени путем переключения макрофагов с провоспалительного фенотипа на ткане-репаративный [56]. Более того, макрофаги печени TREM2 могут быть более гетерогенными, чем это следует из существующих характеристик. Участие TREM2 в развитии НАЖБП/НАСГ дополнительно подтверждается недавней демонстрацией того, что уровни TREM2 в плазме положительно коррелируют с тяжестью НАСГ у людей, что указывает на возможное использование TREM2 в качестве диагностического маркера для стратификации пациентов [57].

Рисунок 1. Вклад иммунных/воспалительных клеток в иммунное ускользание при НАСГ-связанном ГЦК. Иммунный ландшафт ГЦК, связанного с НАСГ, характеризуется расширением клеточных пулов, проявляющих мощную иммуносупрессивную активность, таких как моноцитарные и полиморфно-ядерные супрессорные клетки миелоидного происхождения (М- и ПМН). -MDSC), опухолеассоциированные нейтрофилы (TAN), активированные тромбоциты, иммуносупрессивные макрофаги TREM-2+, регуляторные Т-клетки и плазматические клетки IgA+/PDL-1+. В целом, эти подмножества клеток способствуют ограничению иммунного надзора за раком, производя большое количество иммуномодулирующих медиаторов, таких как трансформирующий фактор роста- 1 (TGF- 1) и интерлейкин (IL)-10, которые в своих в свою очередь, противодействуют эффекторным функциям Т-клеток. ГЦК, связанная с НАСГ, характеризуется накоплением нетрадиционных активированных CD4+/ICOS+/PD-1+ Т- Т-клеток и истощением CD8+/PD1+, вероятно, в результате хроническая антигенная стимуляция, включающая, среди прочего, эпитопы, полученные из окислительного стресса (OSE), и молекулярные паттерны, связанные с повреждением и патогеном (DAMP и PAMP). Переход от НАСГ к ГЦК также связан с прогрессивным развитием дисфункциональных NK/NKT-клеток, проявляющих нарушенную цитотоксическую активность по отношению к раковым клеткам.

Новая роль нейтрофильных гранулоцитов при НАСГ-ассоциированном ГЦК

После активации KC, помимо моноцитов, нейтрофилы быстро рекрутируются в печени в ответ на продукцию CXCL1/2 и CXCL8, что приводит к значительному увеличению пула печеночных нейтрофилов при НАСГ [28]. Активация нейтрофилов DAMP и PAMP способствует воспалению печени за счет продукции АФК и высвобождения цито/хемокинов, эластазы и миелопероксидазы (МПО) [58]. Эластаза также участвует в запуске НЕТоза — процесса, при котором нейтрофилы образуют внеклеточные ловушки (NET), а именно паутинные структуры, состоящие из нитей ДНК, гистонов и нейтрофильных протеаз [58]. НЕТоз первоначально был описан как механизм захвата и уничтожения микроорганизмов во время инфекций [59]. Однако несколько исследований выявили увеличение образования НЭО даже в стерильных условиях, например, при НАСГ, где они поддерживают воспаление и способствуют развитию ГЦК [60]. Последнему эффекту способствует взаимодействие нейтрофилов с активированными тромбоцитами [61]. Наряду с этим, истощение нейтрофилов значительно улучшает патологические признаки, связанные с экспериментальным НАСГ [62]. В нескольких отчетах также описано значительное привлечение нейтрофилов в различных моделях НАСГ-ГЦК, что указывает на их вклад в развитие рака [40,60,63]. Нейтрофилы представляют собой гетерогенную клеточную популяцию, включающую несколько функциональных фенотипов, среди которых наиболее хорошо охарактеризованы те, которые называются N1 и N2 [63]. Нейтрофилы N1 проявляют цитотоксическую активность по отношению к раковым клеткам и считаются противоопухолевыми клетками, в то время как подгруппа N2 обладает проопухолевой способностью из-за своего иммуносупрессивного действия против Т-клеток [63,64]. Нейтрофилы, присутствующие в печени НАСГ и микроокружении НАСГ-ГЦК, продуцируют большое количество TGF- 1 и приобретают N2-подобный фенотип, который благоприятствует иммунонаблюдению за раком [65]. Более того, недавние исследования подтвердили дополнительную гетерогенность опухолеассоциированных нейтрофилов (TAN), выделенных из НАСГ-ГЦК, показывая, что эти клетки специфически характеризуются высокой экспрессией хемокинового рецептора CXCR2 и молекулы адгезии клеток, связанных с карциноэмбриональным антигеном 8 (CEACAM8; CD66b). ) [66]. TAN в НАСГ-HCC также высвобождают NET, которые посредством участия Toll-подобного рецептора 4 (TLR4) опосредуют перепрограммирование наивных CD4+ Т-клеток в CD4+/FOXp{{ 43}} Treg, способные противодействовать функциям CD8+ Т-клеток [40] (рис. 1). Это выявляет взаимосвязь между врожденным и адаптивным иммунитетом как ключевым медиатором в онкогенезе, связанном с НАСГ, указывая на его потенциальное использование в качестве терапевтической мишени.

Вклад естественных киллеров и Т-клеток естественных киллеров в ГЦК, связанный с НАСГ

Естественные клетки-киллеры (NK) являются гетерогенным компонентом врожденного иммунитета и как у мышей, так и у людей составляют значительную долю лейкоцитов печени [67,68]. Несмотря на обилие NK-клеток в печени, до сих пор их патологическое значение при НАСГ остается предметом дискуссий из-за противоречивых результатов [69]. Недавно Ван и др. [70] продемонстрировали, что НАСГ сопровождается экспансией активированных NK-клеток, характеризующихся высокой экспрессией киллер-активирующего рецептора NKG2D, гранзима B и INF-. Эти результаты согласуются с наблюдениями при НАСГ у человека, показывающими повышенные уровни NKG2D в периферических NK-клетках [71]. Вклад NK-клеток в НАСГ дополнительно подтверждается экспериментами с использованием мышей, нокаутированных по транскрипционному фактору Nfil3 (Nfil3-/-), у которых отсутствуют обычные NK-клетки (cNK) без потери доли резидентных NK-клеток печени [72]. По сравнению с однопометниками дикого типа, у мышей Nfil3-/- наблюдается ослабление основных признаков НАСГ. Напротив, мыши с дефицитом NKp46-, у которых отсутствуют клетки cNK и LrNK, не защищены от НАСГ-индуцированного повреждения печени [73]. В целом эти результаты позволяют предположить, что клетки cNK могут способствовать ухудшению заболевания, тогда как клетки LrNK могут оказывать защитное действие при НАСГ. До сих пор мало что известно о влиянии NK-клеток на НАСГ-ГЦК из-за ограниченного количества исследований. Тем не менее, данные по ГЦК вирусной этиологии недавно продемонстрировали, что количество клеток cNK и LrNK снижается в микроокружении опухоли [74]. Кроме того, обе подгруппы имеют нарушенный фенотип, характеризующийся обильной экспрессией иммуноглобулина Т-клеток рецептора контрольной точки и белка 3, содержащего домен муцина (TIM-3), который подавляет секрецию цитокинов и цитотоксичность, затрудняющую NK-опосредованный надзор за опухолями [74]. ] (Рисунок 1).

Т-клетки естественных киллеров (NKT) представляют собой особую подгруппу Т-лимфоцитов, находящихся на границе между врожденным и адаптивным иммунитетом. NKT-клетки характеризуются совместной экспрессией рецептора Т-клеток (TCR) и поверхностных рецепторов NK-клеток (NK1.1 у мышей или CD161/CD56 у человека) [75]. Большинство NKT-клеток печени состоят из типа I или инвариантных NKT (iNKT), которые используют инвариантный TCR, кодируемый геном V, тогда как оставшиеся 5% представлены NKT-клетками типа II, которые вместо этого полагаются на репертуар олигоклональных TCR [75]. NKT-клетки распознают липидные антигены, представленные белком CD1d, подобным MHC класса I, и считаются ключевыми игроками в опосредовании иммунных ответов и надзоре за опухолями [75]. Имеющиеся данные указывают на то, что NKT-клетки разрастаются при НАСГ печени и играют решающую роль в патогенезе заболевания [75–77]. Действительно, вмешательство в NKT-клетки эффективно улучшает паренхиматозное повреждение, воспаление и фиброз в различных экспериментальных моделях НАСГ [76,78]. В частности, отсутствие клеток iNKT у мышей J 18-/- или блокирование клеток iNKT агонистом рецептора ретиноевой кислоты тазаротеном снижает инфильтрацию CD8+ Т-клеток в печени НАСГ [78], что указывает на строгое взаимодействие между цитотоксическими Т-клетками и клетками iNKT в механизмах, поддерживающих стеатогепатит. Совместное истощение CD8+ Т-лимфоцитов и NKT-клеток также предотвращает развитие ГЦК у мышей 2m-/-, получающих диету с высоким содержанием жиров с дефицитом холина [12]. Такой эффект включает выработку цитокина LIGHT, также известного как член суперсемейства 14 факторов некроза опухоли (TNFSF14), а дефицит LIGHT предотвращает развитие ГЦК, не влияя на количество или статус активации CD8+ Т-клеток, но значительно снижая внутрипеченочная инфильтрация NKT-клетками [12].

Адаптивный иммунитет в прогрессировании НАСГ в ГЦК: роль В-лимфоцитов

Как упоминалось выше, все больше данных указывает на вклад адаптивного иммунитета в поддержание долькового воспаления при НАСГ. В этих условиях активация B-клеток появляется как раннее событие НАСГ [35,37], поскольку начало экспериментального НАСГ сопровождается значительным увеличением фракции CD43-/CD23+ B{{5 }}клетки, которые способствуют воспалению печени, продуцируя провоспалительные цитокины, такие как TNF- и IL-6. Активации B2-клеток способствует усиление экспрессии в печени фактора активации B-клеток (BAFF) [35], одного из цитокинов, обеспечивающих выживание и созревание B-клеток. Интересно, что уровни циркулирующего BAFF выше у пациентов с НАСГ, чем у пациентов с простым стеатозом, и коррелируют с тяжестью стеатогепатита и фиброза [79]. Что касается механизма, вовлеченного в запуск ответов B-лимфоцитов при НАСГ, недавние данные указывают на активацию сигнальных путей как первичного ответа миелоидной дифференцировки 88 (MyD88), так и сигнального пути рецептора B-клеток (BCR) в ответ на дисбиоз кишечника. Действительно, трансплантация фекальной микробиоты от пациентов с НАЖБП здоровым мышам вызывает гистопатологические признаки заболевания, включая увеличение количества внутрипеченочных B-клеток, демонстрирующих повышенную экспрессию антигенпрезентирующих и костимулирующих молекул [37]. Помимо дисбиоза кишечника, окислительный стресс может представлять собой еще один важный триггер активации B-клеток, поскольку у пациентов с НАСГ преобладание внутрипеченочных агрегатов B/T-клеток связано с более высоким уровнем циркулирующих IgG против эпитопов, полученных вследствие окислительного стресса (OSE) [35] ]. Кроме того, подкожная иммунизация OSE ухудшает экспериментальный НАСГ, способствуя значительной гуморальной реактивности наряду с увеличением количества CD4+ Т-хелперных клеток, продуцирующих IFN- - [80]. В соответствии с этим микроокружение НАСГ увеличивает антигенпрезентирующую способность B2-клеток за счет стимуляции экспрессии главных комплексов гистосовместимости I (MHCI) и II (MHCII) и костимулирующей молекулы CD86 [ 37]. Более того, in vitro внутрипеченочные B-клетки напрямую влияют на функции CD4+ Т-хелперов (Th) клеток, способствуя активации Th1 [81]. Такой эффект опосредован внутрипеченочными, но не селезеночными В-клетками, что позволяет предположить наличие своеобразного фенотипа В-клеток, дифференцированного локально без системного участия [37]. Взаимосвязь между B- и T-клетками дополнительно подтверждается данными, полученными на мышах, лишенных B-клеток или имеющих функционально дефектные B-клетки, у которых наблюдается более легкое повреждение печени и более низкий рекрутинг печени Th1-активированного INF{{ 46}}CD4+ Т-клетки по сравнению с контрольными мышами [35,37]. Кроме того, при НАСГ B-клетки печени экспрессируют профиброгенные гены, такие как TGF- 1 и Timp-2, что подтверждает уже имеющиеся данные о роли B-клеток в рубцевании тканей [82–84]. Примечательно, что у пациентов с НАСГ часто наблюдаются повышенные уровни циркулирующих IgA, которые положительно коррелируют с оценкой фиброза [85]. В настоящее время происхождение этих IgA неизвестно. Однако плазматические клетки, продуцирующие IgA, обнаруживаются в печени мышей, несущих специфичный для гепатоцитов дефицит Т-клеточной протеинтирозинфосфатазы (TCPTP) (AlbCrePtpn2fl/fl), у которых развивается обширный НАСГ при кормлении диетой с высоким содержанием жиров [{{63 }}].

Помимо своей роли в стимулировании хронического воспаления и фиброгенеза, В-клетки также проявляют проканцерогенное действие [84]. Действительно, количество инфильтрирующих печень B-клеток у пациентов с ГЦК коррелирует с агрессивностью опухоли и более короткой безрецидивной выживаемостью [84]. Секвенирование одноклеточной РНК (scRNA-seq) также показывает, что матрикс ГЦК обогащен плазматическими клетками по сравнению с печеночной тканью циррозных или здоровых доноров [87], в то время как у пациентов с ГЦК с более низкой долей плазматических клеток печени наблюдаются более высокая выживаемость [87]. Шалапур и его коллеги недавно сообщили, что IgA+ плазматические клетки, ассоциированные с ГЦК, вызванной НАСГ, обладают иммуносупрессивным фенотипом, характеризующимся экспрессией PD-L1 и IL-10, и что они ингибируют активацию CD8+ Т-клеток [ 86]. Наряду с этим дефицит IgA восстанавливает способность CD8+ Т-клеток противодействовать росту опухоли [87]. В целом, эти данные предполагают возможность того, что дифференцировка В-клеток в плазматические клетки, секретирующие IgA, может играть причинную роль в развитии ГЦК, связанного с НАСГ (рис. 1).

цистанхе трубчатой ​​— противовоспалительное.

Адаптивный иммунитет в прогрессировании НАСГ в ГЦК: роль Т-клеток

О возможном участии Т-клеток в развитии НАСГ свидетельствует высокая распространенность IFN-продуцирующих Th1 CD4+ Т-клеток как у детей, так и у взрослых пациентов с НАСГ [88,89]. Более того, мыши с дефицитом INF- -, подвергающиеся стеатогенной диете, менее склонны к развитию обширного повреждения печени по сравнению с их аналогами дикого типа [90]. Аналогично, селективное истощение CD4+ Т-клеток улучшало гепатоцеллюлярное повреждение за счет снижения экспрессии IFN- вместе с классически активированными маркерами макрофагов у мышей с НАСГ, иммунизированных OSE [80]. Эти результаты дополнительно подтверждаются данными, полученными на гуманизированных мышах, которым привита функциональная иммунная система человека, у которых развитие НАСГ сопровождается экспансией CD4+ Т-клеток, локализованных в фиброзных областях, и увеличением продукции ИНФ- и И.Л.-17А. Следует отметить, что у тех же мышей истощение CD4+ Т-клеток уменьшает инфильтрацию иммунных клеток, фиброз и перепроизводство медиаторов воспаления, связанных с НАСГ [91]. Эти последние наблюдения также предполагают возможный вклад Th17 CD4+ Т-клеток, которые характеризуются секрецией IL-17A. Хотя несколько исследований подтвердили участие клеток Th17 в патогенезе НАСГ, общая картина остается запутанной [92–96]. Недавно анализ секвенирования одноклеточной РНК (scRNA-seq) выявил специфичную для НАСГ подгруппу печеночных клеток Th17, названную ihTh17 [97]. Эти клетки характеризуются высокой экспрессией хемокинового рецептора 3 CXC Motif (CXCR3) и секрецией большого количества медиаторов воспаления [97]. Следует отметить, что накопление ihTh17 в печени коррелирует со степенью гепатоцеллюлярного повреждения как при экспериментальном НАСГ, так и при НАСГ у человека [97], тогда как адоптивный перенос клеток ihTh17 вызывает повреждение печени у мышей Rag2-/- с ослабленным иммунитетом, получающих диету с высоким содержанием жиров, которые обычно защищен от НАСГ [98]. Кроме того, клетки Th17 также играют непосредственную роль в фиброгенезе печени, поскольку они могут способствовать активации звездчатых клеток печени (ЗКП), поскольку при стимуляции IL-17A ЗКП становятся более чувствительными к трансформирующему фактору роста (TGF-). , приобретая повышенную способность производить коллагеновые волокна [99]. Помимо CD4+ Т-клеток, все больше данных указывает на патогенетическую роль цитотоксических CD8+ Т-клеток при НАСГ. Количество этих клеток увеличивается как в печени НАЖБП/НАСГ у человека, так и у мышей [12,80,100,101], особенно у взрослых пациентов с НАСГ, у которых показатель фиброза превышает или равен 2, что указывает на возможное участие в фиброгенезе печени [102]. Патологические последствия CD8+ Т-клеток при НАСГ дополнительно подтверждаются наблюдением, что у мышей с нарушенной активацией CD8+ Т-клеток развивается меньше стеатоза и фиброза по сравнению с однопометными животными из контрольной группы [103]. Аналогично, истощение CD8+ Т-клеток улучшает дольковое воспаление и фиброз за счет снижения доли рекрутированных макрофагов и активированных ЗКП [12,101,104]. Эти экспериментальные наблюдения можно легко объяснить, если учесть, что рекрутированные в печени CD8+ Т-клетки демонстрируют активированный фенотип, характеризующийся повышенной экспрессией провоспалительных медиаторов [12,105]. Примечательно, что рекрутирование и активация CD8+ Т-клеток в печени, по-видимому, тесно связано с передачей сигналов интерферона типа I, поскольку у химерных мышей отсутствует субъединица рецептора интерферона 1 (INF-R1) на CD8+ Т-клетках. снижение печеночного рекрутирования CD8+ Т-клеток. [105]. Недавно Дудек и др. [100] охарактеризовали CD8+ Т-клетки, ассоциированные с НАСГ, показав, что эти клетки содержат рецептор хемокина 6 с мотивом CXC (CXCR6), эффекторные молекулы и белок 1 запрограммированной клеточной смерти (PD-1), это последнее предполагает активированный/истощенный фенотип. Примечательно, что эти авторы также сообщили, что Т-клетки CXCR6+/PD1+/CD{103}} обладают «аутоагрессивным» поведением и при воздействии метаболических стимулов, таких как ацетат и внеклеточные АТФ убивает гепатоциты антигеннезависимым способом. В целом эти данные позволяют предположить решающую роль CD8+ Т-клеток в сохранении повреждения печени при НАСГ, приводящем к рубцеванию тканей. Однако недавно было высказано предположение, что тканерезидентные клетки памяти CD8+ T (CD8+ Trm) играют роль в контроле фиброза печени во время разрешения экспериментального НАСГ. Этот эффект зависит от цитотоксической активности клеток CD8+ Trm по отношению к ЗКП. Действительно, клетки CD8+ Trm привлекают HSC CCR5-зависимым образом и стимулируют их гибель через путь Fas/Fas-лиганд [106]. Эти наблюдения дополнительно подтверждаются данными, полученными у людей, где накопление в печени клеток CD8+ Trm соответствует тяжести заболевания, что позволяет предположить возможную роль этих клеток в регуляции прогрессирования НАСГ [106]. Учитывая эти результаты, сценарий кажется более сложным, чем простое участие CD8+ Т-клеток в поддержке прогрессирования заболевания. Следовательно, дальнейшие исследования должны определить точную роль различных подпопуляций CD8+ Т-клеток на разных стадиях заболевания.

Параллельно с представлениями о вовлечении Т-лимфоцитов в патогенез НАСГ все больше данных указывает на их возможное участие в процессе, приводящем к развитию ГЦК. В этих условиях многомерный анализ проточной цитометрии человеческих ГЦК-инфильтрирующих лимфоцитов выявляет обогащение CD4+ Т-клеток [107], которые включают нетрадиционные активированные клетки, экспрессирующие оба маркера активации, такие как индуцибельная костимулирующая молекула (ICOS ) и ингибирующие рецепторы, такие как Т-клеточный иммунорецептор с доменами Ig и ITIM (TIGIT) и PD-1. Интересно, что эти клетки не продуцируют провоспалительные цитокины при стимуляции ex vivo, а вместо этого характеризуются экспрессией фактора транскрипции Foxp3 и маркера пролиферации Ki67, что указывает на то, что развитие ГЦК связано с экспансией локально пролиферирующих регуляторных Т-клеток ( Трегс) [107] (рис. 1). Эти результаты согласуются с концепцией о том, что предраковые стадии НАСГ связаны с прогрессирующим накоплением в печени CD4+/Foxp3+ Treg [40]. Трег представляют собой иммуносупрессивную подгруппу CD4+ Т-клеток, которая специфически противодействует функциям Т-клеток, тем самым способствуя потере иммунонадзора за раком [108,109] (рис. 1). Таким образом, истощение Treg в экспериментальной модели ГЦК, связанной с НАСГ, значительно ограничивает опухолевую нагрузку за счет увеличения количества INF- -продуцирующих CD4+ и CD8+ Т-клеток в печени [40]. Помимо Treg, недавние данные указывают на роль Т-клеток Th17 в развитии ГЦК, связанного с НАСГ, поскольку фармакологическое подавление дифференцировки клеток Th17 предотвращает ГЦК у мышей с НАСГ [13]. Интересно, что аналогичные результаты были также получены путем вмешательства в передачу сигналов IL-17A [13], что указывает на возможную терапевтическую мишень для предотвращения ГЦК, связанного с НАСГ. Эти действия CD4+ Treg и клеток Th17 контрастируют с данными, показывающими, что селективное истощение CD4+ Т-клеток ускоряет рост ГЦК, когда НАСГ индуцируется у мышей со специфичной для гепатоцитов сверхэкспрессией Myc. [110]. У этих животных потеря CD4+ Т-клеток является результатом митохондриального окислительного стресса, вызванного нарушением липидного метаболизма [110]. В настоящее время неясно, как эти данные связаны с увеличением CD4+ Т-клеток, наблюдаемым во многих различных моделях НАСГ [33], и как истощение CD4+ Т-клеток может способствовать росту опухоли. Дальнейшие противоречивые данные были получены о роли цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов в ГЦК, связанном с НАСГ. Во многих экспериментальных системах истощение CD8+ Т-клеток ограничивает частоту возникновения опухолей [41]. Однако абляция CD8+ Т-клеток способствует ГЦК, когда трансгенных мышей, сверхэкспрессирующих урокиназный активатор плазминогена (uPA), кормят диетой с высоким содержанием жиров [86]. Эти расхождения могут быть связаны с различиями в экспериментальных условиях, а также с двойной ролью, которую эти клетки играют в поддержании воспаления и контроле роста раковых клеток. [111]. Недавний отчет Пфистера и соавторов [41] проливает некоторый свет на эти несоответствия, показывая, что истощение CD8+ Т-клеток после начала НАСГ, но до развития ГЦК, эффективно снижает заболеваемость ГЦК у мышей. Картирование одиночных клеток CD8+ Т-клеток показало, что они экспрессируют маркеры активации/истощения и высокие уровни иммуномодулирующей молекулы PD-1. Удивительно, но, несмотря на высокую распространенность CD8+/PD-1+ Т-клеток в ГЦК, вызванных НАСГ, эти опухоли не реагируют на терапию анти-PD-1, что вместо этого способствует более раннему началу ГЦК. . Подобное поведение также очевидно при индукции ГЦК на фоне НАСГ у мышей с дефицитом PD1- [41]. Эти наблюдения контрастируют с предыдущими отчетами, показывающими эффективность анти-PD-1 агентов в содействии регрессии опухоли в моделях ГЦК, не связанных с НАЖБП [112], и предполагают возможность того, что в ГЦК, вызванных НАСГ, CD8+ /PD-1+ Т-клетки лишены функций иммунного надзора и вместо этого оказывают повреждающее ткани действие, которому частично противодействует передача сигналов PD-1, что объясняет неблагоприятные эффекты анти-PD{{92} } агенты, способствующие развитию опухоли [41] (рис. 1). Интересно, что CD8+/PD-1+ Т-клетки с профилем экспрессии генов, сравнимым с профилем экспрессии генов, наблюдаемым при НАСГ грызунов, также обнаруживаются в печени человека с НАЖБП/НАСГ, что позволяет предположить возможность того, что стеатоз/стеатогепатит печени специфически активирует CD{ {98}}/PD-1+ Т-клетки таким образом, что способствует развитию заболевания и ограничивает ответ на иммунотерапию ГЦК [41] (Рисунок 1). Эти наблюдения согласуются с двумя недавними метаанализами, в которых рассматривались одиннадцать клинических исследований фазы III, включающих более 5700 пациентов с поздней стадией ГЦК, которые показывают, что преимущества иммунотерапии, направленной на ПД-1 или PDL-1, в основном наблюдаются у пациентов. с ГЦК вирусного происхождения, тогда как такое же лечение неэффективно у пациентов с ГЦК, ассоциированными с НАЖБП [41,113]. Наряду с этой точкой зрения Лесли и его коллеги недавно сообщили, что антагонизация CXCR2 в нейтрофилах повышает чувствительность мышей, несущих НАСГ-ГЦК, к иммунотерапии против PD-1, уменьшая опухолевую нагрузку и увеличивая выживаемость [66]. Подобный эффект, по-видимому, связан с перепрограммированием опухолевых гранулоцитов в сторону провоспалительного фенотипа, сопровождающимся повышенной активацией XCR1+обычных дендритных клеток 1-го типа (cDC1) и CD8+ Т-клеток [66]. Если это будет подтверждено у людей, комбинированное использование ингибиторов CXCR2/PD-1 может представлять собой успешную стратегию улучшения терапии ГЦК, связанной с НАСГ, путем восстановления иммунонадзора за раком. Тем не менее, срочно необходимы дополнительные исследования с использованием более специфической стратификации пациентов по этиологии НАЖБП/НАСГ, чтобы лучше охарактеризовать факторы, способствующие плохой реакции на современные методы лечения у этих пациентов.

Рисунок 2. Вклад хронического воспаления, метаболического дисбаланса и гипоксии в изменение иммунного ландшафта при ГЦК, связанном с НАСГ.

Переход от НАСГ к ГЦК представляет собой сложный процесс, включающий множество факторов, таких как липотоксичность, окислительный стресс, дисбактериоз кишечника, метаболический дисбаланс, хроническое повреждение и гипоксия, которые, в свою очередь, стимулируют хроническое воспаление, вызывающее рубцевание тканей, и развитие ГЦК. Хроническое воспаление, гипоксия и метаболический дисбаланс также вызывают глубокое перепрограммирование иммунной системы, что приводит к утрате ее противоопухолевого действия, что приводит к созданию микроокружения, предрасположенного к раку, в котором злокачественные клетки могут беспрепятственно пролиферировать.

Китайская трава цистанхе-противоопухолевое растение

Иммуномодулирующие механизмы, лежащие в основе ГЦК, связанного с НАСГ

Данные, полученные в результате недавних исследований, изучающих роль воспалительных и иммунных клеток в процессах, приводящих к эволюции НАЖБП/НАСГ в ГЦК, свидетельствуют о том, что метаболические нарушения, связанные с развитием заболевания, не только способствуют воспалению печени, но также могут специфически влиять на способность Иммунная система противодействует росту раковых клеток. Действительно, НАСГ печени представляет собой уникальную биологическую микросреду, в которой сосуществование метаболических нарушений наряду с хроническим воспалением определяет значительное перепрограммирование иммунной системы [114] (рис. 2). В этом контексте хроническая активация иммунных клеток стимулирует приобретение противовоспалительного и/или истощенного фенотипа, что приводит к потере иммунного надзора и развитию рака [114,115] (рис. 2). Например, у пациентов с ГЦК, связанным с НАСГ, распространенность CD4+ и CD8+, экспрессирующих ингибирующий рецептор цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA-4; CD152), выше по сравнению с другими. с теми, кто страдает вирусным ГЦК [116]. Примечательно, что наличие Т-клеток CTLA-4+/CD8+ положительно коррелирует с соотношением пальмитолеиновой кислоты (C16:1n7) и пальмитиновой (C16:0) сыворотки, в то время как in vitro CD{ {22}} Воздействие пальмитиновой кислоты на Т-клетки значительно увеличивает долю клеток, экспрессирующих CTLA-4 [116]. CD8+ Т-клетки НАСГ-ГЦК также демонстрируют нарушение нескольких метаболических путей, таких как гликолиз, окисление жиров и митохондриальное дыхание. Такие метаболические нарушения приводят к изменению подвижности клеток, что в конечном итоге приводит к потере противоопухолевой способности [117]. Следует отметить, что прием метформина восстанавливает функциональные свойства CD8+ Т-клеток, воздействуя на клеточный энергетический метаболизм [117,118]. Среди метаболических дисбалансов, возникающих при НАСГ, аберрантный метаболизм холестерина представляет собой типичный признак, имеющий серьезные последствия для развития заболевания. В недавнем исследовании Tang et al. [119] сообщили, что накопление холестерина в NKT-клетках индуцирует перекисное окисление липидов, что приводит к их функциональным нарушениям и способствует росту ортотопических опухолей у мышей с ожирением. В тех же условиях цитолитические функции NKT-клеток печени восстанавливаются путем лечения мышей статинами для нормализации уровня холестерина в плазме [120]. В целом, эти результаты позволяют предположить, что чрезмерное потребление холестерина может способствовать ускользанию от рака, влияя на функции NKT во время прогрессирования НАСГ (рис. 2). Таким образом, стратегии, направленные на улучшение иммунных ответов, опосредованных NKT-клетками, могут представлять собой возможный терапевтический подход к контролю развития ГЦК при НАСГ. Накопление холестерина также способствует дифференцировке дисфункциональных восстановительных макрофагов, которая сохраняется даже после ограничения холестерина [121]. Метаболические факторы в сочетании с хронической антигенной стимуляцией также влияют на Т-клетки, способствуя накоплению в печени CD4+ и CD8+ Т-клеток, экспрессирующих белок группового бокса с высокой подвижностью (TOX), связанный с селекцией тимоцитов. ядерный фактор, приводящий к приобретению истощенного фенотипа. Примечательно, что экспрессия TOX в эффекторных Т-клетках способствует усилению регуляции ингибирующих рецепторов, таких как PD-1 [115]. Одновременно НАСГ способствует обогащению печени опухолеассоциированными макрофагами (ТАМ), демонстрирующими высокую экспрессию PD-L1, который, связываясь с PD-1 на эффекторных Т-клетках, передает иммуносупрессивные сигналы [122] (рис. 2). Предполагается, что помимо воздействия на лимфоциты, среда НАСГ в печени способствует привлечению миелоидных супрессорных клеток (MDSC) [123]. MDSCs представляют собой гетерогенную популяцию незрелых миелоидных клеток, демонстрирующих вариабельное состояние дифференцировки. MDSC состоят из двух основных субпопуляций, известных как моноцитарные MDSC (M-MDSC) и гранулоцитарные или полиморфноядерные MDSC (PMN-MDSC). M-MDSC имеют общие фенотипические особенности с моноцитами, тогда как PMN-MDSCs с нейтрофилами [124]. Независимо от их подклассификации, MDSC играют решающую роль в микроокружении опухоли (TME), выполняя иммуносупрессивные функции за счет продукции нескольких факторов, включая аргиназу 1 (Arg1), индуцибельную синтазы оксида азота (iNOS), индоламин 2, 3- диоксигеназа 1 (IDO1), TGF, IL-10 и ROS [124]. Кроме того, секретируя фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), прокинетицин 2 (Prok2) и матриксную металлопротеиназу 9 (MMP9), MDSC способствуют ремоделированию тканей и ангиогенезу, тем самым поддерживая рост опухоли. Интересно, что количество MDSC увеличивается при НАСГ печени, а также при НАСГ-ГЦК [123,125], поскольку воспаление низкой степени тяжести и метаболические нарушения стимулируют активацию киназы, связанной с клеточным циклом (CCRK)/мишени рапамицинового комплекса 1 у млекопитающих (mTORC1). это усиливает рекрутирование MDSC (рис. 1). Наконец, хроническое повреждение тканей при НАСГ тесно связано с глубоким ремоделированием внеклеточного матрикса, приводящим к фиброзу и циррозу печени, что является благодатной почвой для развития рака [16]. В этом сложном процессе задействовано множество факторов, в том числе TGF- 1, который играет решающую роль, поддерживая рубцевание тканей, но также обладает сильным иммуномодулирующим действием [126]. С этой точки зрения TGF- 1 стимулирует функциональные изменения нейтрофилов, которые приобретают иммуносупрессивный фенотип [65] и могут способствовать дифференцировке Treg [40] (рис. 2). В результате экспансия Treg внутри опухолей ингибирует функциональную активность эффекторных Т-клеток [40]. TGF- 1 также способствует переключению макрофагов на противовоспалительный фенотип, который характеризует опухолеассоциированные макрофаги (ТАМ) [126]. Наконец, TGF- 1 способствует изотипическому переключению B-лимфоцитов с IgM- на IgA-продуцирующие клетки, которые, как упоминалось выше, характеризуются иммунорегуляторной активностью [86,127]. Плазматические клетки, продуцирующие IgA+-, экспрессируют ингибирующие молекулы, такие как PDL-1, и секретируют IL-10, мощный противовоспалительный цитокин, который сильно ингибирует функцию цитотоксических CD8+ Т-клеток [128 ], что ухудшает иммунный надзор за раком при ГЦК, связанном с НАСГ [86] (рис. 2). В целом эти данные убедительно указывают на то, что из-за метаболических нарушений, которые характеризуют развитие НАЖБП/НАСГ, иммунные/воспалительные реакции, связанные с развитием ГЦК, могут значительно отличаться от таковых, присутствующих при ГЦК другой этиологии, что, возможно, объясняет клинические особенности этих конкретных опухолей.

Факторы, индуцируемые гипоксией (HIF), и воспалительное микроокружение ГЦК, связанное с НАСГ

В предыдущих разделах была описана сложность факторов, влияющих на воспаление печени во время канцерогенеза, связанного с НАСГ. Дополнительный вопрос представляет роль гипоксии печени и факторов, индуцируемых гипоксией (HIF), в прогрессировании НАСГ и развитии ГЦК [129–135] (рис. 2). HIF представляют собой группу эволюционно консервативных гетеродимерных транскрипционных факторов, членов основного семейства спираль-петля-спираль Per-Arnt-Sim (bHLH-PAS), которые реагируют на изменения клеточного pO2, регулируя экспрессию сотен генов-мишеней HIF. [136–139]. HIF образованы субъединицей (HIF), которая индуцируется гипоксией и чувствительна к кислороду, и конститутивно экспрессируемой субъединицей (HIF). Чувствительность кислорода связана с диоксигеназами, ответственными за гидроксилирование специфических пролильных (пролилгидроксилазы или PHD) или аспарагинильных (фактор, ингибирующих HIF1 или FIH1) остатков субъединицы HIF. При нормоксии пролил-гидроксилированный HIF убиквитинируется комплексом убиквитинлигазы Е3, который содержит белок фон Хиппель-Линдау (VHL), что приводит к протеасомной деградации. В то же время гидроксилирование HIF по аспарагинильным остаткам блокирует транскрипционную активность гетеродимера. Реакция клеток на гипоксию обеспечивается прогрессивным ингибированием PHD, чувствительных к умеренному снижению pO2, и/или блокированием активности FIH1, причем последний чувствителен к более тяжелым гипоксическим состояниям [136–139]. Гетеродимер HIF затем может образовывать транскрипционный комплекс с коактиватором, связывающим цАМФ-элемент ответа (CREB), белком (CBP) и гистон-ацетилтрансферазой p300 (p300 HAT), который связывается с элементами, чувствительными к гипоксии (HRE) в промоторе или энхансере. последовательности генов-мишеней, контролирующих: (i) метаболическое переключение в сторону анаэробного гликолиза; (ii) внутриклеточная регуляция pH; (iii) ангиогенез и вазодилатация; (iv) выживание, пролиферация и стволовость/дифференцировка; и (v) воспалительные реакции [136–139].

Помимо физиологических функций, гены-мишени, контролируемые HIF, также играют решающую роль в процессе канцерогенеза во многих органах, включая печень. Действительно, все больше данных указывает на роль HIF в регуляции ангиогенеза ГЦК, эпителиально-мезенхимального перехода, метастазирования и метаболического перепрограммирования [133–135,140,141]. При ГЦК гены-мишени HIF активируются не только в результате гипоксии, но и при помощи нескольких различных, независимых от гипоксии сигналов, включая факторы роста, цитокины, метаболический или окислительный стресс, а также активацию онкогенов посредством «неканонической регуляции сигнальных путей HIF» [142,143]. Эти механизмы могут быть актуальными, поскольку, как недавно обсуждали Крамер и Ваупель [144], до сих пор не существует надежного измерения рО2 при ГЦК человека, хотя некоторые характеристики этих опухолей, такие как гиперваскуляризация, некротические области и резистентность к терапии, могут указывать на наличие тяжелой гипоксии при ГЦК человека [144]. Из имеющихся данных следует, что активация HIF-1 может способствовать развитию опухоли путем стимуляции пролиферации клеток, метаболических изменений, ангиогенеза, инвазии рака и метастазирования [145,146]. И наоборот, вклад HIF-2 в развитие ГЦК менее хорошо изучен [147–150], несмотря на то, что активация HIF-2 способствует устойчивости ГЦК к химиотерапии [151]. Более того, данные in vitro позволяют предположить, что нокдаун HIF-1 усиливает экспрессию HIF-2 и наоборот [152]. Однако большинство этих результатов получены в результате исследований без указания на этиологию опухоли или относятся к ГЦК, связанным с вирусом. Характеристика роли HIF при НАЖБП/НАСГ показала, что гены, регулируемые HIF-2, участвуют в синтезе/поглощении жирных кислот и хранении липидов [153,154]. Специфическая для гепатоцитов делеция HIF-2 улучшает жировую дистрофию печени, повреждение паренхимы и дольковое воспаление при НАСГ, улучшая развитие заболевания до фиброза [155]. Эти результаты согласуются с наблюдением, что активация HIF-2 является ключевой особенностью НАЖБП человека, коррелирующей с распространенностью фиброза [154]. Более того, мы сообщили, что HIF-2 сверхэкспрессируется в двух третях случаев ГЦК, развивающихся у пациентов с НАЖБП, причем ядерная локализация HIF-2 преобладает в ГЦК, возникающих в цирротической печени [14]. Важность HIF-2 дополнительно подтверждается экспериментами по индукции HCC, происходящих из НАСГ, у мышей с дефектом гепатоцитов HIF-2 (hHIF-2 -/- мышей). У этих животных истощение HIF-2 вдвое уменьшает количество и размер узелков ГЦК по сравнению с мышами дикого типа [14]. Такой эффект связан с индукцией р21 и р53 в раковых клетках, что указывает на то, что HIF гепатоцитов -2 может напрямую способствовать пролиферации и выживанию раковых клеток (рис. 1) [14]. Те же эксперименты также показывают, что отсутствие HIF-2 в паренхиматозных клетках снижает инфильтрацию HCC TAM, а также транскрипты PDL-1 [14]. Хотя исследование Imtiyaz et al. [156] показали, что макрофаг HIF2 модулирует экспрессию CXCR4, M-CSFR и фибронектина 1 (FN1), способствуя инфильтрации опухоли макрофагами, наши данные предполагают возможный дополнительный вклад факторов гепатоцитарного происхождения в модуляцию рекрутирования ТАМ в ГЦК, вызванных НАСГ. . Фактически мы показали, что SerpinB3 (SB3), HIF2 -регулируемый ингибитор сериновой протеазы, действует как провоспалительный медиатор при прогрессировании экспериментального НАСГ, стимулируя инфильтрацию TREM-2+ макрофагов и -регуляция провоспалительных цитокинов [157]. Интересно, что у людей экспрессия HIF-2 NASH-HCC значительно коррелирует с экспрессией SB3, тогда как в экспериментальных моделях вмешательство HIF-2 гепатоцитов влияет на экспрессию SB3 [155]. Однако SB3 не единственный медиатор, регулируемый HIF-2 -, продуцируемый гепатоцитами, поскольку при НАСГ печени HIF-2 стимулирует секрецию богатого гистидином гликопротеина (HRG), который играет роль в поддержании воспаления печени [155 ]. В настоящее время механизмы, с помощью которых SB3 может способствовать рекрутированию макрофагов при ГЦК, и возможное взаимодействие между SB3 и HRG все еще плохо изучены. HIF1 может играть дополнительную роль в модуляции функции TAM при ГЦК, как отмечают Wu et al. [158] сообщили, что у пациентов с ГЦК HIF1 стимулирует экспрессию макрофагами провоспалительного модулятора, запускающего рецептор, экспрессируемого на миелоидных клетках-1 (TREM-1), и что TREM-1-положительные ТАМ рекрутируют иммуносупрессивные Treg к ГЦК, что приводит как к снижению инфильтрации CD8+ Т-клеток, так и к плохой выживаемости. Соответственно, блокирование TREM-1-положительных ТАМ обращает вспять иммуносупрессию и устойчивость к анти-PDL1 при ГЦК [158]. Дополнительные связи, связанные с HIF1, НАСГ и ГЦК, выявлены в исследованиях на мышах, частично дефектных по гену SART1, который кодирует новую кислород-независимую убиквитинлигазу HIF-1, называемую фактором, ассоциированным с гипоксией (HAF), который отвечает за селективная кислороднезависимая деградация HIF-1 [159]. У самцов мышей SART1+/- спонтанно развивается ГЦК, связанная с НАСГ, в сочетании со значительным усилением регуляции HIF-1 как в циркулирующих, так и в проникающих в печень иммунных клетках, но не в гепатоцитах. Макрофаги этих мышей демонстрируют повышенную выработку цитокина CCL5, что приводит к усилению инфильтрации нейтрофилов, а нейтрализация CCL5 снижает как инфильтрацию нейтрофилов, так и развитие ГЦК в SART1+/- [160]. Эти результаты согласуются с представлением о том, что HIF1 может поддерживать выживание нейтрофилов в условиях гипоксии посредством передачи сигналов NF-kB [161] и что раковые клетки могут рекрутировать эти лейкоциты, секретируя несколько хемокинов [162]. Интересно, что HIF1 может также способствовать N2-поляризации нейтрофилов [108], в то время как антитело-опосредованное истощение нейтрофилов ослабляет развитие ГЦК у мышей [163]. Что более актуально для ГЦК, связанного с НАСГ, потеря nfkb1 способствует нейтрофилии и связанному со старением хроническому повреждению печени, связанному с жировой дистрофией печени, фиброзом и развитием ГЦК [163]. MDSCs представляют собой еще одну клеточную популяцию, которая потенциально может модулироваться HIF при ГЦК, поскольку MDSCs обнаруживаются в основном в гипоксических регионах ГЦК человека [164]. Соответственно, сообщалось, что HIF1 активирует опухолеассоциированные MDSC, что приводит к подавлению как антигенспецифических, так и неантигенспецифических Т-клеток [165] посредством экспрессии PD-L1 [166]. Тем не менее, знания об относительной роли HIF-1 и HIF-2 в модуляции функции воспалительных/иммунных клеток при НАСГ и связанной с НАСГ ГЦК все еще остаются в значительной степени неполными, и будущие исследования в этой области весьма заслужены. .

Преимущества добавки цистанхе – как укрепить иммунную систему

Нажмите здесь, чтобы просмотреть продукты Cistanche Enhance Immunity

【Запросить дополнительную информацию】 Электронная почта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Выводы и перспективы

В последние годы вклад специфических иммунных/воспалительных механизмов в поддержку эволюции НАЖБП/НАСГ в ГЦК вызывает все больший интерес, и все больше данных проливают свет на участие различных подмножеств миелоидных и лимфоцитарных клеток. Более того, новые данные указывают на то, что эти клетки приобретают своеобразные фенотипы в опухолевой среде, которые могут сильно влиять на их поведение во время прогрессирования заболевания и в процессе канцерогенеза. На взаимодействие между различными популяциями клеток печени также сильно влияют бактериальные продукты кишечника, метаболические/питательные сигналы и гипоксия. Эти факторы, вероятно, способны модулировать клеточные реакции противоположными способами, что, возможно, объясняет, почему иммунные/воспалительные клетки могут поддерживать развитие ГЦК, поддерживая хроническое воспаление, и в то же время способствуют уклонению раковых клеток от иммунитета. Понимание этой сложности станет непростой задачей для исследователей в этой области в ближайшие годы. Влияние этих исследований на диагностику и лечение ГЦК, связанного с НАСГ, уже заметно, что объясняет возможные причины плохого ответа на ингибиторы иммунных контрольных точек, наблюдаемого у этих пациентов. Исходя из этого, можно прогнозировать, что более подробная информация о действиях иммунных/воспалительных клеток в канцерогенезе, связанном с НАСГ, приведет к разработке инновационных методов лечения, адаптированных к этой форме ГЦК.

Рекомендации

1 Юносси З., Ансти К.М., Мариетти М., Харди Т., Генри Л., Эслам М. и др. (2018)Глобальное бремя НАЖБП и НАСГ: тенденции, прогнозы, факторы риска и профилактика. Нат. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 15, 11–20, https://doi.org/10.1038/nrgastro.2017.109

2 Эстес К., Ансти К.М., Ариас-Лосте М.Т., Бантель Х., Беллентани С., Кабаллерия Дж. и др. (2018) Моделирование бремени заболеваний НАЖБП в Китае, Франции, Германии, Италии, Японии, Испании, Великобритании и США за период 2016-2030. Дж. Гепатол. 69, 896–904, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.05.036

3 Эслам М., Ньюсом П.Н., Сарин С.К., Ансти К.М., Таргер Г., Ромеро-Гомез М. и др. (2020) Джордж1 Дж. Новое определение жировой болезни печени, связанной с метаболической дисфункцией: консенсусное заявление международных экспертов. Дж. Гепатол. 73, 202–209, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.03.039

4 Пауэлл, Э.Э., Вонг, В.В. и Ринелла, М. (2021) Неалкогольная жировая болезнь печени. Lancet 397, 2212–2224, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32511-3

5 Вильянуэва, А. (2019) Гепатоцеллюлярная карцинома. Н. англ. Дж. Мед. 380, 1450–1462, https://doi.org/10.1056/NEJMra1713263

6 Хуанг, Д.К., Эль-Сераг, Х.Б. и Лумба, Р. (2021) Глобальная эпидемиология ГЦК, связанного с НАЖБП: тенденции, прогнозы, факторы риска и профилактика. Нат. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 18, 223–238, https://doi.org/10.1038/s41575-020-00381-6

7 Шах, П.А., Патил, Р. и Харрисон, С.А. (2023) Гепатоцеллюлярная карцинома, связанная с НАЖБП: растущая проблема. Гепатология 77, 323–338, https://doi.org/10.1002/hep.32542.

8 Эль Джаббур Т., Лагана С.М. и Ли Х. (2019) Обновленная информация о гепатоцеллюлярной карциноме: обзор патологоанатомов. Мир Дж. Гастроэнтерол. 25, 1653–1665, https://doi.org/10.3748/wjg.v25.i14.1653

9 Валенти Л., Педика Ф. и Коломбо М. (2022) Отличительные особенности гепатоцеллюлярной карциномы при неалкогольной жировой болезни печени. Копать землю. Печень Дис. 54, 154–163,Источник://doi.org/10.1016/j.dld.2021.06.023

10 Пиньоль Р., Торресилья С., Ван Х., Монтирони К., Пике-Гили М., Торрес-Мартин М. и др. (2021)Молекулярная характеристика гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Дж. Гепатол. 75, 865–878, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.04.049

11 Феббрайо, М.А., Рейбе, С., Шалапур, С., Оой, Г.Дж., Ватт, М.Дж. и Карин, М. (2019) Доклинические модели для изучения ГЦК, вызванного НАСГ: насколько они полезны? Клеточные Метаб. 29, 18–26, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.10.012

12 Вольф М.Дж., Адили А., Пиотровиц К., Абдулла З., Боге Ю., Стеммер К. и др. (2014)Метаболическая активация внутрипеченочных CD8+ Т-клеток и NKT-клеток вызывает неалкогольный стеатогепатит и рак печени посредством перекрестного взаимодействия с гепатоцитами. Раковая клетка. 26, 549–564, https://doi.org/10.1016/j.ccell.2014.09.003

13 Гомес А.Л., Тейжейро А., Берден С., Туммала К.С., Йилмаз М., Вайсман А. и др. (2016)Связанный с метаболическим воспалением IL-17A вызывает неалкогольный стеатогепатит и гепатоцеллюлярную карциному. Раковая клетка. 30, 161–175,Источник://doi.org/10.1016/j.ccell.2016.05.020

14 Фолья Б., Сутти С., Каннито С., Россо К., Маджора М., Отелли Р. и др. (2022)Специфичная для гепатоцитов делеция HIF2 предотвращает канцерогенез печени, связанный с НАСГ, за счет уменьшения пролиферации раковых клеток. Клетка Мол. Гастроэнтерол. Гепатол. 3, 459–482, https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2021.10.002.

15 Ян Ю.М., Ким С.Ю. и Секи Э. (2019)Воспаление и рак печени: молекулярные механизмы и терапевтические цели. Семин. Печень Дис. 39, 26–42, https://doi.org/10.1055/s-0038-1676806

16 Ансти, К.М., Ривз, Х.Л., Коцилити, Э., Говаере, О. и Хайкенвальдер, М. (2019) От НАСГ до ГЦК: текущие концепции и будущие проблемы. Нат. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 16, 411–428, https://doi.org/10.1038/s41575-019-0145-7

17 Хейманн Ф. и Таке Ф. (2016) Иммунология печени – от гомеостаза к заболеванию. Нат. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 13, 88–110, https://doi.org/10.1038/nrgastro.2015.200

18 Портинкаса П., Бонфрате Л., Халил М., Анжелис М., Калабрезе Ф.М., Д'Амато М. и др. (2021)Кишечный барьер и проницаемость в здоровье, ожирении и НАЖБП. Биомедицины 10, 83, https://doi.org/10.3390/biomedicines10010083

19 Хьюи, К.С., Пухальска, П. и Кроуфорд, П.А. (2022) Интеграция вклада митохондриального окислительного метаболизма в липотоксичность и воспаление в патогенезе НАЖБП. Биохим. Биофиз. Акта Мол. Клетка. Биол. Липиды 1867, 159209, https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2022.159209

20 Валлиану Н., Христодулатос Г.С., Карампела И., Цилингирис Д., Магкос Ф., Стратигу Т. и др. (2021)Понимание роли кишечного микробиома и микробных метаболитов при неалкогольной жировой болезни печени: современные данные и перспективы. Биомолекулы 12, 56, https://doi.org/10.3390/biom12010056

21 Пан Ю. и Чжан Х. (2022) Диета и кишечный микробиом при жировой дистрофии печени и связанном с ней раке печени. Дж. Гастроэнтерол. Гепатол. 37, 7–14, https://doi.org/10.1111/jgh.15713

22 Картер Дж. К. и Фридман С. Л. (2022)Имунные взаимодействия звездчатых клеток печени при НАСГ. Передний. Эндокринол. (Лозанна) 13, 867940, https://doi.org/10.3389/fendo.2022.867940

23 Джиндал А., Джагдиш Р.К. и Кумар А. (2022) Регенерация печени при циррозе печени. Дж. Клин. Эксп. Гепатол. 12, 603–616, https://doi.org/10.1016/j.jceh.2021.08.029

24 Танака С., Мияниси К., Кобуне М., Кавано Ю., Хоки Т., Кубо Т. и др. (2013)Увеличенное окислительное повреждение ДНК печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом, у которых развивается гепатоцеллюлярная карцинома. Дж. Гастроэнтерол. 48, 1249–1258, https://doi.org/10.1007/s00535-012-0739-0

25 Рамадори П., Клаг Т., Малек Н.П. и Хайкенвальдер М. (2019) Тромбоциты при хронических заболеваниях печени, от скамьи до постели. JHEP Rep. 1, 448–459, https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2019.10.001

26 Малемир М., Пфистер Д., Галладж С., Шидловска М., Инверсо Д., Коцилити Э. и др. (2019) GPIb тромбоцитов является медиатором и потенциальной интервенционной мишенью при НАСГ и последующем раке печени. Нат. Мед. 25, 641–655, https://doi.org/10.1038/s41591-019-0379-5

27 Кобан Э., Оздоган М., Язичиоглу Г. и Акчит Ф. (2005) Средний объем тромбоцитов у пациентов с ожирением. Межд. Дж. Клин. Практика. 59, 981–982,https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2005.00500.x

28 Алхури Н., Кистангари Г., Кэмпбелл К., Лопес Р., Зейн Н.Н. и Фельдштейн А.Е. (2012) Средний объем тромбоцитов как маркер повышенного сердечно-сосудистого риска у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Гепатология 55, 331, https://doi.org/10.1002/hep.24721

29 Браун, Г.Т. и Макинтайр, Т.М. (2011)Передача сигналов липополисахаридом без ядра: киназные каскады стимулируют выделение тромбоцитами провоспалительных микрочастиц, богатых IL-1 -. Дж. Иммунол. 186, 5489–5496, https://doi.org/10.4049/jimmunol.1001623

30 Хейнен Х. и ван дер Слюйс П. (2015) Секреторное поведение тромбоцитов: столь же разнообразно, как и гранулы… или нет? Дж. Тромб. Гемост. 13, 2141–2151, https://doi.org/10.1111/jth.13147

31 Таус Ф., Менегузи А., Кастелли М. и Минуз П. (2019) Внеклеточные везикулы тромбоцитарного происхождения как мишень антиагрегантов. Каковы доказательства? Передний. Фармакол. 10, 1256,Источник://doi.org/10.3389/fphar.2019.01256

32 Лаубли Х. и Борсиг Л. (2010) Селектины способствуют метастазированию опухоли. Семин. Рак Биол. 20, 169–177, https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2010.04.005

33 Сутти, С. и Альбано, Э. (2020) Адаптивный иммунитет: новый игрок в прогрессировании НАЖБП. Нат. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 17, 81–92, https://doi.org/10.1038/s41575-019-0210-2

34 Йех, ММ, и Брант, Э.М. (2014) Патологические особенности жировой болезни печени. Гастроэнтерология 147, 754–764, https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.07.056

35 Бруззи, С., Сутти, С., Джудичи, Г., Бурлоне, М.Э., Рамават, Н.Н., Тоскани, А. и др. (2018) Реакция B2-лимфоцитов на антигены, вызванные окислительным стрессом, способствует развитию неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Свободный Радик. Биол. Мед. 124, 249–259, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.06.015

36 Рамадори П., Кам С. и Хайкенвальдер М. (2022) Т-клетки: друзья и враги в патогенезе НАСГ и гепатокарциногенезе. Гепатология 75, 1038–1049, https://doi.org/10.1002/hep.32336.

37 Барроу Ф., Хан С., Фредриксон Г., Ван Х., Дитше К., Партибан П. и др. (2021)Управляемая микробиотой активация внутрипеченочных В-клеток усугубляет НАСГ посредством врожденной и адаптивной передачи сигналов. Гепатология 74, 704–722,https://doi.org/10.1002/hep.31755

38 Хьюби, Т. и Готье, Э.Л. (2022)Иммунно-клеточно-опосредованные особенности неалкогольного стеатогепатита. Нат. Преподобный Иммунол. 22, 429–443, https://doi.org/10.1038/s41577-021-00639-3

39 Кинан, Б.П., Фонг, Л. и Келли, Р.К. (2019) Иммунотерапия гепатоцеллюлярной карциномы: сложный интерфейс между воспалением, фиброзом и иммунным ответом. Дж. Иммунотер. Рак 7, 267, https://doi.org/10.1186/s40425-019-0749-z

40 Ван Х., Чжан Х., Ван Ю., Браун З.Дж., Ся Ю., Хуан З. и др. (2021)Взаимодействие регуляторных Т-клеток и внеклеточных ловушек нейтрофилов способствует канцерогенезу при неалкогольном стеатогепатите. Дж. Гепатол. 75, 1271–1283, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.07.032

41 Пфистер Д., Нуньес Н.Г., Пиньол Р., Говер О., Пинтер М., Шидловска М. и др. (2021) НАСГ ограничивает противоопухолевый надзор при ГЦК, получающем иммунотерапию. Природа 592, 450–456, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03362-0

42 Шустер С., Кабрера Д., Аррезе М. и Фельдштейн А.Е. (2018) Запуск и разрешение воспаления при НАСГ. Нат. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 15, 349–364, https://doi.org/10.1038/s41575-018-0009-6

43 Кренкель О. и Таке Ф. (2017)Макрофаги при неалкогольной жировой болезни печени: ролевая модель патогенного иммунометаболизма. Семин. Печень Дис. 37, 189–197, https://doi.org/10.1055/s-0037-1604480

44 Иоанну, Г.Н., Хей, В.Г., Торнинг, Д. и Савард, К. (2013) Кристаллы холестерина в печени и короноподобные структуры отличают НАСГ от простого стеатоза. Дж. Липид Рез. 54, 1326–1334, https://doi.org/10.1194/jlr.M034876

45 Сюн X., Куанг Х., Ансари С., Лю Т., Гонг Дж., Ван С. и др. (2019)Картина межклеточных перекрестных помех в здоровой печени и печени с НАСГ, выявленная с помощью анализа генов секретома одной клетки. Мол. Клетка. 75, 644.e5–660.e5, https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.07.028

46 Даемен С., Гайнуллина А., Калуготла Г., Хе Л., Чан ММ, Билс Дж.В. и др. (2021)Динамические сдвиги в составе резидентных и рекрутированных макрофагов влияют на ремоделирование тканей при НАСГ. Номер ячейки 34, 108626,Источник://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108626

47 Сейдман Дж.С., Траутман Т.Д., Сакаи М., Гола А., Спанн Н.Дж., Беннетт Х. и др. (2020)Специфическое для ниши перепрограммирование эпигенетических ландшафтов стимулирует разнообразие миелоидных клеток при неалкогольном стеатогепатите. Иммунитет 52, 1057.e7–1074.e7, https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.04.001

48 Рамачандран П., Доби Р., Уилсон-Канамори Дж.Р., Дора Э.Ф., Хендерсон БЭП, Луу НТ и др. (2019)Устранение фиброзной ниши цирроза печени человека на одноклеточном уровне. Природа 575, 512–518, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1631-3

49 Ито М., Като Х., Суганами Т., Конума К., Марумото Ю., Тераи С. и др. (2013)Коронкообразная структура печени: уникальная гистологическая особенность неалкогольного стеатогепатита у мышей и людей. PLoS ONE 8, e82163, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0082163

50 Иоанну, Г.Н., Субраманиан, С., Чейт, А., Хей, В.Г., Йе, ММ, Фаррелл, Г.К. и др. (2017)Кристаллизация холестерина в липидных каплях гепатоцитов и ее роль в мышином НАСГ. Дж. Липид Рез. 58, 1067–1079, https://doi.org/10.1194/jlr.M072454

51 Ли Х., Чжоу Ю., Ван Х., Чжан М., Цю П., Чжан М. и др. (2020)Перекрестные помехи между макрофагами печени и окружающими клетками при неалкогольном стеатогепатите. Передний. Иммунол. 11, 1169, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01169

52 Заки, MYW, Махди, А.К., Патман, Г.Л., Уайтхед, А., Маурисио, Дж.П., Маккейн, М.В. и др. (2021) Ключевые особенности окружающей среды, способствующей развитию рака печени при отсутствии цирроза печени. наук. Представитель 11, 16727, https://doi.org/10.1038/s41598-021-96076-2

53 Бенечет, А.П. и Ианнаконе, М. (2017) Детерминанты динамики эффекторных CD8+ Т-клеток печени. Дж. Гепатол. 66, 228–233, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.07.011

54 Чжоу Л., Ван М., Го Х., Хоу Дж., Чжан Ю., Ли М. и др. (2022) Комплексный анализ подчеркивает иммуносупрессивную роль макрофагов TREM2+ при гепатоцеллюлярной карциноме. Передний. Иммунол. 13, 848367, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.848367

55 Эспарса-Бакер А., Лабиано И., Шариф О., Агирре-Лизасо А., Окли Ф., Родригес П.М. и др. (2021) TREM-2 защищает печень от гепатоцеллюлярной карциномы посредством многофакторных защитных механизмов. Гут 70, 1345–1361, https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-319227

56 Коэльо И., Дуарте Н., Баррос А., Маседо М.П. и Пенья-Гонк¸ Алвес К. (2021) Трем-2 способствует появлению восстановительных макрофагов и эндотелиальных клеток во время восстановления после печеночной недостаточности. повреждение тканей. Передний. Иммунол. 11, 616044, https://doi.org