Взгляд на аутосомно-доминантный поликистоз почек из генетических исследований

Абстрактный

Аутосомно-доминантный поликистозболезнь почекявляется наиболее частой моногенной причиной ХПН.Генетические исследованияот пациентов и моделей животных имеют информированную патобиологию заболевания. Решительно поддерживать «пороговую модель», в которой образование кист запускается снижением дозы функционального полицистина ниже критического порога в отдельных эпителиальных клетках канальцев из-за зародышевых и соматических мутаций PKD1 и PKD2, мутаций генов (например, SEC63, SEC61B, GANAB, PRKCSH , DNAJB11, ALG8 и ALG9) в пути биосинтеза белка эндоплазматического ретикулума или соматический мозаицизм.Генетическое тестированиепотенциально может предоставить диагностическую и прогностическую информацию о кистозныхболезнь почек. Однако скрининг мутаций PKD1 сложен из-за его большого размера и сложности, что делает его дорогостоящим и трудоемким.

Кроме того, обычное генетическое тестирование, основанное на секвенировании по Сэнгеру, в настоящее время ограничено в выяснении причин атипичныхполикистоз почектакие как дискордантность внутрисемейных заболеваний, атипичныепочкапаттерны визуализации и несоответствие тяжести заболевания между общим объемом почек и скоростью снижения рСКФ. Кроме того, экологические факторы,генетическиймодификаторы и соматический мозаицизм также вносят свой вклад в вариабельность заболевания, что еще больше ограничивает прогнозирование по классам мутаций у отдельных пациентов. Недавние инновации в области секвенирования нового поколения способны трансформировать и расширить возможности молекулярной диагностики при разумных затратах. Ожидается, что за счет всестороннего скрининга множественных кистозных заболеваний и генов-модификаторов целевая генная панель, полноэкзомное или полногеномное секвенирование повысит диагностическую и прогностическую точность для продвижения персонализированной медицины при аутосомно-доминантном поликистозе почек.

Нажмите, чтобы Cistanche Tubulosa

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ:david.deng@wecistanche.com

Введение

Аутосомно-доминантный поликистоз почек (АДПБП)мультисистемное заболевание, характеризующееся ростом многочисленныхкисты почекувеличение объема почек, приводящее к ХПН у большинства пациентов. Гипертония, макрогематурия, разрыв кисты и инфекция, камни в почках и боль в боку являются частыми почечными осложнениями. В то же время к внепочечным проявлениям относятся кисты печени и поджелудочной железы, аневризмы сосудов, аномалии клапанов сердца, грыжи, дивертикулезы. Оценка распространенностиАДПКДбыло сложным из-за непостоянства пенетрантности в зависимости от возраста и неполного клинического подтверждения в общей популяции. Эпидемиологические исследования клинически подтвержденных случаев АДПБП показали распространенность 2,4–9,0 на 10,000. Напротив, недавнее исследование геномного секвенирования в больших популяциях дало минимальную оценку 1 на 1000. Идентификация PKD1 в 1995 г. и PKD2 в 1996 г. способствовала развитию молекулярной диагностики на основе последовательностей ДНК. С тех пор, благодаря достижениям в технологии секвенирования, наше понимание сложностей генетической основы кистозной болезни почек расширилось. Важные сообщения, лежащие в основе этого обзора, заключаются в том, что не у всех пациентов с множественными кистами почекАДПКДи чтоАДПКДи аутосомно-доминантная поликистозная болезнь печени (ADPLD) представляют собой фенотипический спектр, при этом оба заболевания возникают в результате изменений в функции полицистина. Мы обсуждаем, как генетические исследования повлияли на наше понимание патобиологии АДПБП. Мы также обсуждаем текущие клинические показания для генетического тестирования при подозрении наАДПКДи его развивающаяся роль в выяснении генетических причин атипичныхполикистозная болезнь почек (PKD). Глоссарий терминов, использованных в этом обзоре, представлен во вставке 1.

Генетические исследования информированных механизмов заболевания при АДПБП

Мутации двух генов, PKD1 и PKD2 (которые кодируют два интегральных мембранных белка, полицистин -1 и полицистин -2 [или TRPP2] соответственно), ответственны за большинство генетически разрешенных случаев ADPKD. Polycystin-1 представляет собой большой белок с функциональными особенностями, наводящими на мысль о рецепторе с неизвестной функцией, тогда как polycystin-2 представляет собой неспецифический катионный канал; оба взаимодействуют через свои цитоплазматические хвосты, чтобы модулировать новый сигнальный путь в первичных ресничках. Вариабельная экспрессия заболевания является заметной особенностью АДПБП. Несмотря на то, что наследственный дефект зародышевой линии присутствует во всех клетках, кисты формируются в 5% канальцев, а кистозное расширение локализуется внутри каждого канальца. Эти наблюдения в сочетании с обнаружением соматических мутаций PKD1 или PKD2 в кистах почек и печени у пациентов сАДПКД, привели к гипотезе о рецессивном клеточном механизме цистогенеза, при котором инактивация обеих копий PKD1 или PKD2 в отдельной канальцевой эпителиальной клетке

требуется для инициации образования кисты. Однако эта гипотеза первоначально была поставлена ​​под сомнение из-за низкой доли соматических мутаций PKD1, идентифицированных в кистах пациентов с мутациями PKD1 зародышевой линии, хотя в более ранних исследованиях была проверена только недуплицированная область PKD1. Используя локус-специфическую ПЦР и секвенирование следующего поколения (NGS), в недавнем исследовании был проведен всесторонний скрининг и идентифицированы частные соматические мутации PKD1 и PKD2 в 90 процентах из 128 кист у девяти пациентов, что предоставило наиболее убедительные доказательства в поддержку вышеуказанной гипотезы. Однако полная инактивация обеих копий PKD1 или PKD2 не является необходимой для инициации кисты, поскольку исследования на моделях гипоморфных мутантов у мышей показали развитие кист при низких уровнях (примерно 20 процентов) полицистина-1. В настоящее время «пороговая» модель цистогенеза обеспечивает наилучшее объяснение исследований человека и животных на сегодняшний день. Соответственно, сниженная доза функционального полицистина-1 ниже критического порога (т. е. примерно на 20–30 %) в эпителиальных клетках канальцев из-за зародышевой и соматической мутаций PKD1 или PKD2, типа (т. е. с усечением белка по сравнению с неусечением) мутации, а локальные стохастические факторы, по-видимому, запускают формирование отдельных кист. Однако время также кажется важным: инактивация Pkd1 до 13 дней после рождения на мышиной модели приводила к тяжелой кистозной болезни в течение 3 недель; напротив, инактивация Pkd1 после 14-дневного возраста в той же модели приводила к индолентному течению с развитием кисты только через 5 месяцев. Более того,кистозная болезнь почекв модели поздней индукции усугублялосьтравмы почек, такие как ишемия-реперфузия и канальцевая обструкция из-за отложения кристаллов (также известная как «модель третьего удара»). В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что дополнительные факторы помимо «второго удара» способствуют расширению расширенных канальцев в макроцисты. Интересно, что недавнее исследование мышей с мутацией Pkd1 показало, что локальные факторы, возникающие из отдельных кист, могут способствовать развитию соседних расширенных канальцев в явные кисты в кластерах (также известное как «эффект снежного кома»).

Недавние генетические исследованияидентифицировали новый механизм, с помощью которого мутации в нескольких генах, кодирующих белки, функционирующие в пути биосинтеза белка эндоплазматического ретикулума (ER), вызывают ADPLD путем модулирования дозы полицистина -1 (таблица 1). В частности, транслокационные белки, кодируемые SEC63 и SEC61B, необходимы для проникновения новых белков в ER, тогда как белки, кодируемые ALG8, ALG9 и PMM2, необходимы в ER для N-гликозилирования новых белков. Глюкозидаза II, состоящая из a-субъединицы, кодируемой GANAB, и b-субъединицы, кодируемой PRKCSH, удаляет молекулы глюкозы из зарождающихся белков после контроля качества с помощью цикла кальнексин/калретикулин, прежде чем они экспортируются в комплекс Гольджи (рис. 1). Кроме того, кофактор белка связывания-Ig, кодируемый DNAJB11, действует как шаперон в ER для контроля фолдинга, переноса и деградации белков, включая полицистин -1 и полицистин -2. Мутации любого из вышеперечисленных генов могут снижать функциональную дозу полицистина-1 за счет нарушения его посттрансляционной модификации и проникновения в клеточную мембрану и, таким образом, могут изменять тяжесть кистозной болезни при АДПБП.

Рисунок 1.|Схематическое изображение созревания эндоплазматического ретикулума и N-гликозилирования зарождающегося полицистина -1 (PC -1) и полицистина -2 (PC -2). Мутации в PKD1 и PKD2 вызывают аутосомно-доминантную поликистозную болезнь почек (АДПБП); мутации в SEC61B, SEC63, ALG8, GANAB и PRKCSH вызывают аутосомно-доминантное поликистозное заболевание печени; мутации в PKHD1 вызывают аутосомно-рецессивный поликистоз почек; а мутации в ALG9 и GANAB вызывают атипичную ADPKD. Все состояния имеют фенотипическое перекрытие и включают некоторую степень кист почек и печени, и они связаны с изменениями в функциональной дозировке зрелого комплекса PC-1/PC-2.

Механизмы, с помощью которых сниженная передача сигналов polycystin в первичных ресничках эпителиальных клеток канальцев приводит к кистозной болезни, остаются не до конца изученными. Было показано, что экспериментальные методы лечения, направленные на повышение уровня цАМФ, активацию мишени рапамицинового комплекса 1 (mTORC1) у млекопитающих и снижение передачи сигналов 5'-АМФ-активируемой протеинкиназы, замедляют прогрессирование кистозной болезни (рис. 2). Толваптан, антагонист рецептора вазопрессина 2, успешно замедляет прогрессирование ADPKD у людей за счет снижения передачи сигналов цАМФ. Интересно, что недавнее исследование мышиных моделей PKD показало, что удаление первичных ресничек путем инактивации цилиарного гена (либо Kif3, либо Ift20) приводит к легкому заболеванию, тогда как инактивация либо Pkd1, либо Pkd2 приводит к тяжелому заболеванию. Неожиданно удаление первичных ресничек в дополнение к инактивации Pkd1 или Pkd2 в этих моделях привело к ослаблениюболезнь почекпо сравнению с инактивацией только Pkd1 или Pkd2. Взятые вместе, эти данные подразумевают существование еще не идентифицированного сигнального пути, основанного на ресничках, который взаимодействует с полицистиновым комплексом, чтобы модулировать тяжесть кистозной болезни, и потеря функции ресничек, по-видимому, является защитной в контексте ADPKD.

Эволюция технологий скрининга мутаций в ADPKD

Скрининг мутации PKD1 был затруднен из-за ее большого размера, сложности и высокого содержания GC. Ген включает 46 экзонов и кодирует транскрипт размером 12 912-bp, охватывающий геномную область 50-kb. Его первые 33 экзона продублированы в шести псевдогенах с примерно 98-процентной идентичностью последовательности ДНК. Высокий уровень идентичности последовательности ДНК с псевдогенами создает возможность как для ложноположительных, так и для отрицательных вызовов генотипа, потому что мутация псевдогена может быть неправильно названа присутствующей в PKD1, а мутация PKD1 может быть пропущена, если сигнал подавляется нормальной последовательностью. в псевдогенах при использовании анализа захвата ДНК. В первом протоколе комплексного скрининга мутаций PKD1 использовались редкие несоответствия между дуплицированной областью PKD1 и ее псевдогенами для создания локус-специфических шаблонов для последующих вложенных реакций секвенирования. Для создания 1-специфических ампликонов PKD из дуплицированной области требуется пять ПЦР дальнего действия, за которыми следуют 65 вложенных ПЦР для скрининга всего гена. Этот протокол обеспечивает надежную защиту от ложной амплификации генома из псевдогенов PKD1 и обеспечивает высокий уровень диагностики примерно 80-90% в выбранных клинических когортах, но он трудоемкий и дорогостоящий.

Рисунок 2.|Взгляд на патобиологию ADPKD из генетических исследований человека и животных. AMPK, 5'-AMP-активируемая протеинкиназа; ER, эндоплазматический ретикулум; ERK, киназа, регулируемая внеклеточным сигналом; JAK-STAT, янус-киназа-преобразователь сигнала и активатор сигнального пути транскрипции; mTOR, мишень рапамицина у млекопитающих.

Последующий протокол генерировал ампликоны ПЦР, специфичные для локуса дальнего действия, для обоих генов (т. е. восемь для PKD1 и шесть для PKD2) и мультиплексировал их из образцов отдельных пациентов в виде библиотек со штрих-кодом для высокопроизводительного секвенирования. Этот последний подход значительно снижает лабораторную нагрузку и затраты и в настоящее время используется несколькими исследовательскими лабораториями; тем не менее, он по-прежнему требует значительных технических знаний. Совсем недавно для скрининга мутаций PKD1 и PKD2 было применено целевое секвенирование экзома с помощью индивидуальных генных панелей с использованием захвата ДНК или секвенирования всего генома с многообещающими результатами и точностью 0,95% для ранее разрешенных случаев; однако требуется сложный биоинформатический анализ.

Класс мутаций предсказывает среднюю тяжесть заболевания почек при АДПБП

Скрининг мутаций пациентов с АДПБП с клиническими признаками высокого риска прогрессирования сообщает, что 75 процентов случаев несут мутации PKD1, примерно 15 процентов несут мутации PKD2, и по крайней мере в 10 процентах случаев мутация не обнаружена. Напротив, скрининг мутаций у пациентов с установленным нормальным или почти нормальнымфункция почексообщили, что 60 процентов случаев несли мутации PKD1, 25 процентов несли мутации PKD2, а в 15 процентах мутация не была обнаружена. Более 1250 мутаций PKD1 и 200 мутаций PKD2 были заархивированы в поликистозе Майо.База данных болезней почек, и ни одна мутация не составляет 0,2 процента случаев. Многочисленные исследования подтвердили сильную корреляцию между классом мутаций и тяжестью заболевания почек: в среднем мутации PKD1 с укорочением белка (то есть сдвиг рамки считывания, нонсенс, мутации канонического сайта сплайсинга и большие делеции) связаны с наиболее тяжелым заболеванием (средний возраст ESKD: 50–55 лет), за которыми следуют мутации без усечения PKD1 (т. е. миссенс- и внутрирамочные вставки/делеции) и мутации PKD2 (средний возраст ESKD: примерно 75–80 лет). Тем не менее, значительная изменчивость заболевания в семьях пораженных родственников с одной и той же мутацией основного эффекта хорошо задокументирована и убедительно свидетельствует о модифицирующем эффекте. Кроме того, в отсутствие надежного анализа in vitro существует неопределенность в отношении определения патогенности вариантов без усечения. Американский колледж медицинских генетиков разработал рекомендации по интерпретации редких вариантов последовательностей, которые включают оценку частоты аллелей в популяционных базах данных, присутствие в качестве патогенных в базах данных заболеваний, функциональную характеристику in vitro или in vivo, биоинформационную оценку и косегрегацию с болезнью. при множественных пораженных или отсутствии у здоровых членов семьи. Затем о вариантах сообщают как о «патогенных», «вероятно патогенных», «вариантах с неопределенной значимостью» или «доброкачественных». Однако кумулятивная популяционная частота «вероятно патогенных» вариантов поликистозной болезни почек 1 и поликистозной болезни 2 превышает эпидемиологические оценки распространенности АДПБП, что ставит под сомнение пенетрантность некоторых из этих вариантов.

Генетические причины поликистозных болезней помимо поликистозных болезней 1 и 2

Несмотря на всесторонний скрининг, у 10-15% пациентов с подозрением на АДПБП не обнаруживается мутация ни в поликистозной болезни почек 1, ни в поликистозных кишках 2. С помощью полноэкзомного секвенирования были идентифицированы мутации в нескольких дополнительных генах редких кистозных заболеваний у пациентов, которые изначально были помечены как «мутации не обнаружены». Как описано выше, было показано, что множественные гены (например, ALG8, ALG9, GANAB, PRKCSH, SEC61B и SEC63), кодирующие белки, которые функционируют в пути биосинтеза ER, вызывают ADPLD и клиническую картину, которая совпадает с ADPKD. Аутосомно-рецессивные мутации в PMM2 вызывают разрушительное педиатрическое мультисистемное расстройство, но было идентифицировано, что редкая промоторная мутация, снижающая экспрессию PMM2, вызывает гиперинсулинемическую гипогликемию в детстве и поликистоз почек в пятнадцати семьях. Было показано, что мутации в DNAJB11 вызывают атипичную поликистозную болезнь почек с небольшими кистами почек, малым или нормальным размером почек и поздней почечной недостаточностью, связанной с атрофией канальцев и интерстициальным фиброзом — клиническими признаками обоих заболеваний.АДПКДиаутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек (ADTKD). Это несоответствие размера почки функции очень необычно для ADPKD, но также наблюдается при ADPLD, связанном с мутациями ALG9.

Соматический мозаицизм является еще одной важной причиной ADPKD у пациентов без обнаруженной мутации. Мозаицизм относится к наличию двух генетически различных клеточных популяций у одного человека в результате соматической мутации во время эмбриогенеза. В зависимости от типа клеток и стадии развития, когда происходит мутация, могут возникать три клинических синдрома: мозаицизм зародышевой линии, затрагивающий только зародышевые клетки; соматический мозаицизм, вовлекающий только клетки тела; и гонадный и соматический мозаицизм, вовлекающий как зародышевые, так и соматические клетки. Наличие de novo поликистозной болезни почек с атипичными паттернами визуализации почек (т. е. асимметричными, односторонними, односторонними паттернами) является клиническим признаком, подозрительным на соматический мозаицизм. Диагностика мозаицизма затруднена из-за вариабельного вовлечения пораженных клеток, что приводит к низкому соотношению сигнал-шум мутации, и его часто пропускают при секвенировании по Сэнгеру. Однако примерно в 10 процентах генетически неразрешенных случаев из трех клинически подтвержденных когорт был обнаружен соматический мозаицизм с помощью NGS. Все идентифицированные соматические мутации были обнаружены в PKD1, секвенированном из ДНК периферической крови, с вариантными аллельными фракциями от 5 до 20 процентов. Будущие исследования с использованием «молекулярного штрих-кодирования» матричной ДНК из разных тканей (например, слизистой оболочки щеки и эпителия мочевыводящих путей) могут повысить уровень обнаружения мозаичных случаев с еще более низкими вариативными аллельными фракциями (т. е. 2 процента прочтений).

Текущие показания для генетического тестирования в ADPKD

Для большинства лиц из группы риска с положительным семейным анамнезом диагноз АДПБП может быть подтвержден ультразвуковым исследованием или магнитно-резонансной томографией с использованием хорошо проверенных возрастных критериев, основанных на количестве кист почек (таблица 2). Тем не менее, исключение заболевания с полной уверенностью может оказаться невозможным у лиц из группы риска моложе 40 лет с помощью ультразвука. Напротив, с более высоким разрешением для обнаружения небольших кист магнитно-резонансная томография может использоваться для исключения заболевания с высокой степенью достоверности. Клиническийгенетическое тестированиедляАДПКДв настоящее время показано в случаях, когда есть сомнения относительно диагноза (т. е. отсутствие семейного анамнеза или сомнительные данные визуализации) или когда есть необходимость в исключении болезни с высокой степенью достоверности в раннем возрасте, например, в случае обследования для потенциальный живой донор почки или пренатальная и преимплантационная генетическая диагностика (табл. 3). Раннее исключение ADPKD у субъекта из группы риска может быть выполнено путем генетического тестирования на конкретную семейную мутацию. Мы не рекомендуем проводить скрининг несовершеннолетних с риском АДПБП помимо мониторинга АД, потому что в этой популяции отсутствует модифицирующее заболевание лечение, а получение диагноза в предсимптоматическом состоянии может вызвать психологический стресс. Все субъекты, проходящие генетическое тестирование на ADPKD, должны быть проинформированы о возможных последствиях генетического тестирования, которые варьируются от страны к стране, и должны получить консультацию генетического консультанта до и после тестирования.

Развитие показаний для генетического тестирования при АДПБП

Достижения в NGS готовы произвести революцию в генетическом тестировании при ADPKD, обеспечив одновременный скрининг мутаций множественных кистозных заболеваний и потенциальных генов-модификаторов с высокой точностью и разумными затратами (28). Таким образом, мы ожидаем, что несколько новых показаний появятся с развитием методологий высокопроизводительного секвенирования, нацеленных на атипичные формы поликистозных болезней (рис. 3, таблица 3); они включают (1) раннее и тяжелое заболевание, (2) выраженную внутрисемейную вариабельность заболевания, (3) отсутствие явного семейного анамнеза, (4) атипичноевизуализация почеки (5) синдромальное проявление. Кумулятивная распространенность этих атипичных сценариев может достигать одной трети пациентов с АДПБП. Мы предлагаем, чтобы пациенты или семьи, демонстрирующие один из этих сценариев, были направлены в специализированные центры для дальнейшего тестирования.

(1) Раннее и тяжелое заболевание

Тяжелая поликистозная болезнь почек, проявляющаяся внутриутробно или в раннем детстве, является хорошо описанной клинической единицей. Например, смежная делеция PKD1 и TSC2 является редким синдромом, связанным с увеличением кистозных почек, переменными признаками комплекса туберозного склероза (TSC) и, как правило, с тХПН в подростковом возрасте. Более поздние исследования продемонстрировали генетическую сложность, лежащую в основе некоторых из этих тяжелых случаев. , включая компаундную гетерозиготность (например, из-за одной мутации PKD1 с укорочением белка в транс со второй мутацией PKD1 без усечения) или дигенное заболевание (например, из-за одной мутации PKD1 и второй мутации в другом гене кистозного заболевания, таком как PKD2, COL4A1 или HNF1B). Считается, что гомозиготные мутации PKD1 или PKD2 с потерей функции являются эмбрионально летальными для человека. Хотя и редко, выявление семей с билинейной АДПБП имеет важное значение для генетического консультирования. Хотя это можно предположить из семейного анамнеза, это часто не так, потому что у одного больного родителя может быть легкая форма ADPKD (т. е. из-за неусеченной мутации PKD1 или PKD2). Клинические признаки потенциального билинейного заболевания при АДПБП могут включать выраженныеболезнь почекнесоответствие между членами семьи и высокий коэффициент сегрегации болезни, затрагивающий примерно 75 процентов детей в больших родословных, в отличие от 50 процентов, ожидаемых при аутосомно-доминантном заболевании, из-за двух независимо сегрегирующих мутаций.

Рисунок 3.|Клинические сценарии атипичных проявлений АДПБП и возможные генетические объяснения.

(2) Выраженная внутрисемейная изменчивость заболевания

Отмеченоболезнь почекнесоответствие (т. е. по общему объему почек или рСКФ с поправкой на возраст) у пораженной пары родственников встречается относительно часто, затрагивая не менее 12 процентов семей с АДПБП и может быть результатом совпадения второгоболезнь почек(например, диабет или ГН) у более тяжело пораженного члена или наличие необычной генетической основы (например, соматический мозаицизм или генетические модификаторы, включая дигенное заболевание, как обсуждалось выше). Сообщалось о дигенном или биаллельном заболевании, связанном с различными генными или аллельными эффектами у пациентов с АДПБП, и это убедительно подтверждает «пороговую модель» цистогенеза, в которой клеточная функциональная доза полицистина обратно коррелирует с тяжестью заболевания (рис. 4). Кроме того, сопутствующие заболевания (такие как гипертония и ожирение) и факторы окружающей среды (такие как курение и потребление воды) также могут способствовать диссонансу заболеваний в семьях.

（3）Нет очевидного семейного анамнеза

До 28 процентов пациентов с подозрением на АДПБП сообщают об отсутствии явного семейного анамнеза. В этих условиях может быть показано генетическое тестирование, а дифференциальный диагноз необходимо расширить, включив в него другие генетические и негенетические причины кистозных заболеваний.болезнь почек, особенно в случаях с атипичными или синдромальными признаками. Другие дифференциальные диагнозы включают мутацию de novo, отсутствие медицинских записей родителей, соматический или зародышевый мозаицизм или легкую АДПБП, не распознанную у больного родителя. В случае подозрения на соматический мозаицизм скрининг с высокой глубиной считывания также может быть полезен для устранения генетической причины.

Рисунок 4.|Влияние дигенного заболевания на функциональную дозу полицистина и тяжесть кистозной болезни. л.с., гипоморфный вариант.

(4) Атипичная визуализация почек

Атипичные паттерны визуализации почек (например, класс визуализации 2 по клинике Майо) присутствуют у 16% пациентов с подозрением на АДПБП. Пациенты без семейного анамнеза АДПБП с односторонней, асимметричной, сегментарной или односторонней кистозной болезнью подозревают соматический мозаицизм. Напротив, пациенты с положительным семейным анамнезом и атипичной визуализацией почек, как правило, демонстрируют легкую кистозную болезнь, связанную с неусекающимися мутациями PKD1 или PKD2. Пациенты с умеренной или выраженной почечной недостаточностью, но визуализация почек, показывающая легкую кистозную болезнь без увеличения почки, должны вызвать подозрение на второйболезнь почек, такие как диабетическая нефропатия, ГН или другое кистозное заболевание. В этом случае дифференциальный диагноз должен также включать поликистозную болезнь почек из-за мутаций в DNAJB11 или ALG9, заболевание тонкой базальной мембраны (из-за гетерозиготной мутации COL4A3 или COL4A4) или заболевание почек апоL1 у чернокожего пациента с протеинурией.

(5) Синдромное представление

В таблице 1 представлен список генов, мутации которых могут приводить к кистозным заболеваниям почек. Следует отметить, что синдромальные проявления при этих расстройствах часто могут дать ключ к разгадке.

к их диагнозу. Например, аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь почек может проявляться в молодом возрасте с врожденным фиброзом печени или синдромом Кароли. Наличие гамартом в органах-мишенях обычно позволяет однозначно диагностировать ТСК. Однако дифференциация TSC (включая синдром делеции смежных генов PKD1-TSC2) от ADPKD может быть затруднена при наличии соматического мозаицизма. Дополнительные кистозныезаболевания почекследует рассматривать не связанные с увеличением почек, например, вызванные мутациями в DNAJB11 или ALG9. ADTKD включает несколько расстройств, которые характеризуются прогрессирующей ХБП, связанной с низкосортной протеинурией и мягким анализом мочи. Маленькие кисты почек могут развиваться на поздних стадиях клинического течения, и дополнительные клинические признаки могут помочь дифференцировать эти состояния. Например, наличие подагры и гиперурикемии наводит на мысль о ADTKD, связанной с мутациями уромодулина, тогда как наличие диабета в зрелом возрасте у молодых и/или пороков мочеполового тракта свидетельствует о ADTKD, связанной с мутациями HNF1B. Другие редкие формы поликистозных болезней с характерными синдромальными признаками включают болезнь фон Хиппеля-Линдау; нефронофтиз; Х-сцепленный доминантный орофациодигитальний синдром; наследственная ангиопатия, нефропатия, аневризмы и синдром мышечных судорог; и гиперинсулинемическая гипогликемия с поликистозом почек. Ожидается, что путем всестороннего скрининга списка известных и потенциальных генов кистозной болезни генетическое тестирование с высокопроизводительным секвенированием повысит точность диагностики у пациентов с кистозной болезнью почек.

Генетические исследования пациентов и моделей животных предоставили информацию о патобиологии заболевания при АДПБП. Теперь мы понимаем, что снижение функциональной дозы полицистина ниже критического порога посредством как генетических, так и негенетических механизмов вызывает образование кист в отдельных эпителиальных клетках канальцев. Однако точные молекулярные механизмы, лежащие в основе роста кист и прогрессирования заболевания, остаются неполными. Ожидается, что генетическое тестирование на основе NGS повысит точность диагностики кистозной болезни почек, а также может предоставить прогностическую информацию для ADPKD. Традиционное генетическое тестирование, основанное на секвенировании по Сэнгеру, ограничено в выяснении причин атипичной поликистозной болезни почек, проявляющейся в клинических сценариях, таких как внутрисемейная дискордантность заболевания, атипичные модели визуализации почек, дискордантная тяжесть заболевания между снижением рСКФ и общим объемом почки, а также другая синдромальная кистозная почка. болезнь. Инновации в высокопроизводительном секвенировании трансформируют и расширят возможности молекулярной диагностики при АДПБП. Ожидается, что благодаря всестороннему скринингу множественных кистозных заболеваний и генов-модификаторов, а также улучшенному выявлению соматического мозаицизма целевая генная панель, полноэкзомное или полногеномное секвенирование повысит диагностическую и прогностическую точность для продвижения персонализированной медицины при АДПБП.

Раскрытие информации

MB Lanktree получил компенсацию за участие в качестве спикера и члена консультативного совета Otsuka Pharmaceuticals. Он также получил гранты от Фонда почек Канады во время проведения исследования. Y. Pei получил компенсацию за участие в консультативных советах Otsuka, Reata Pharmaceuticals и Sanofi-Genzyme. Всем остальным авторам нечего раскрывать.

Финансирование

Эта работа была частично поддержана грантом Канадского института исследований в области здравоохранения для программы исследований, ориентированных на пациента, в рамках сетевой программы Can-SOLVE CKD при хронических заболеваниях почек. М.Б. Ланктри является новым исследователем в программе основного образования и национальной подготовки ученых-исследователей почек (KRESCENT), финансируемой Канадскими институтами исследований в области здравоохранения, Фондом почек Канады и Канадским обществом нефрологов.

БОЛЕЕ БОЛЬШЕ Информация:david.deng@wecistanche.com