Переплетены и тонко сбалансированы: морфология, динамика, функция и заболевания эндоплазматической сети. Часть 3

2.2.4. MCS: липидный обмен

Вновь синтезированные липиды должны быть доставлены из субдоменов липидного синтеза ЭР к конечному пункту назначения. Каждая мембраносвязанная органелла имеет специфический липидный состав [107], и поэтому требования к переносу липидов индивидуальны для каждой органеллы.

Липиды — чрезвычайно важный класс биомолекул, которые играют жизненно важную роль во всех аспектах нашей жизни. Помимо своей важной роли в составе клеточных мембран, липиды также тесно связаны с улучшением памяти.

Во-первых, липиды являются одним из важных компонентов нервной системы. Нашему мозгу и нервной системе требуется большое количество липидов для поддержания нормальных биологических функций. Прошлые исследования показали, что содержание липидов тесно связано с улучшением когнитивных способностей мозга, особенно с улучшением памяти.

Во-вторых, липиды играют важную роль в защите и восстановлении клеток головного мозга. Большое количество исследований показало, что у пожилых людей старение и повреждение клеток головного мозга часто приводят к ухудшению памяти. Регулярное потребление продуктов, богатых липидами, или витаминов может помочь защитить и восстановить клетки мозга, тем самым улучшая нашу память.

В целом, липиды неразрывно связаны с памятью. Мы должны регулярно потреблять продукты, богатые липидами, и поддерживать здоровые привычки питания и образ жизни в повседневной жизни, чтобы сохранить свое здоровье и память. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку Cistanche Deserticola также может регулировать баланс нейротрансмиттеров, например, повышая уровень ацетилхолина и факторов роста. Эти вещества очень важны для памяти и обучения. Кроме того, Cistanche Deserticola также может улучшить кровоток и способствовать доставке кислорода, что может гарантировать, что мозг получает достаточное количество питательных веществ и энергии, тем самым повышая жизнеспособность и выносливость мозга.

Нажмите «Знайте добавки для улучшения памяти»

Липидный состав влияет на многие свойства мембраны органеллы, включая ее кривизну и белки, рекрутируемые как на цитоплазматическую поверхность органеллы, так и на трансмембранные белки [108].

Известно, что липиды транспортируются из ЭР в другие органеллы посредством везикулярных и невезикулярных механизмов транспорта, таких как белки-переносчики липидов. Перенос липидов из ЭР в аппарат Гольджи происходит посредством везикулярного механизма, который является частью секреторного пути, и посредством мономолекулярного транспорта липидов, опосредованного белками-переносчиками липидов на границе ЭР-Гольджи.

При везикулярном транспорте мембрана покидает ЭР через ERES (раздел 2.2.2), и те же везикулы/тубулярно-везикулярные кластеры, которые переносят синтезированные ЭР белки из ЭР в аппарат Гольджи, также могут содержать липиды, метаболизирующиеся в ЭР [109]. Эти липиды затем продолжают путь по секреторному пути, чтобы достичь места назначения. Белки-переносчики липидов транспортируют липиды между органеллами, которые не связаны путями везикулярного транспорта [83].

Эти белки-переносчики обогащены в местах контакта мембран между ЭР и плазматической мембраной [110–116], аппаратом Гольджи [117–119] и эндосомами [120–125] (белки-переносчики липидов в MCS ER были недавно рассмотрены в [108] ). Недавно были обнаружены доказательства трехстороннего MCS между ЭР, поздними эндосомами и митохондриями через PDZD8, белок, который обладает липидным переносным доменом и взаимодействует с протрудином, ключевым компонентом подвижности ЭР (раздел 3.1.2), и Rab7. [126]. Предполагается, что этот трехсторонний контакт облегчает перенос липидов между этими тремя органеллами.

Контакты между ER и поздними эндосомами/лизосомами включают заякоренные в ER белки VAP (например, [82,127–129]), и эти взаимодействия чувствительны к статусу питательных веществ [128,129]. Важно отметить, что места контакта между ранними эндосомами и ЭР в условиях низкого холестерина облегчают перенос холестерина из ЭР в мультивезикулярное тело, где это необходимо для управления сортировкой эндосом посредством образования внутрипросветных везикул (ILVs) [120].

Кроме того, контакты ранних эндосом с ЭР также способствуют образованию ILV, обеспечивая сайты, где локализованная в ЭР протеинтирозинфосфатаза 1B дефосфорилирует эндоцитированные рецепторы активного фактора роста, такие как рецептор эпидермального фактора роста, который необходим для сортировки EGFR в ILV [130] . Возможно, именно поэтому подвижные ранние эндосомы останавливаются в канальцах ER [74].

Двунаправленный перенос холестерина также происходит при контактах между ЭР и поздними эндосомами/лизосомами (обзор в [86, 131]), и эти сайты включают несколько белков, участвующих в рекрутировании моторов микротрубочек (см. ниже). Пероксисомы и ЭР должны обмениваться липидами. поскольку синтез некоторых липидов, например эфирных фосфолипидов, начинается в пероксисомах, но завершается в ЭР [132,133].

Белок-переносчик липидов VPS13D был обнаружен как в контактах ЭР-пероксисома, так и в контактах ЭР-митохондрии, где он взаимодействует с Миро [134], а другой, VPS13A, был обнаружен в контактах ЭР-митохондрии [124], и этот транспорт липидов важен для биогенеза пероксисом [135]. Недавно был обнаружен механизм, участвующий в создании ER-пероксисомных MCS [136], и есть некоторые доказательства транспорта невезикулярного ER в пероксисомальные липиды [137].

Аналогичным образом, фосфатидилсерин должен переноситься из ЭР, где он синтезируется, в митохондрии, где он превращается в фосфатидилэтаноламин [138–140]. Было показано, что этот перенос липидов происходит даже без цитозольных белков обмена фосфолипидов или небольших везикул [139,140] и, следовательно, вероятно, происходит через белки-переносчики липидов в MCSs ER-митохондрий. ERMES (структура взаимодействия ER-митохондрий), белковый комплекс, обнаруженный в дрожжей был предложен как связующий комплекс между двумя органеллами [141–144].

Этот комплекс может также переносить липиды в местах контакта посредством транспортных белков, таких как Lam6/Ltc1. Lam6 взаимодействует с митохондриальными белками Tom70 и Tom71 на уровне ER-митохондриального MCS и, как известно, переносит стерины in vitro [145–147]. Аналогичным образом, PDZD8 может выполнять аналогичную роль [126]. Эти невезикулярные пути являются важным механизмом транспорта липидов.

Действительно, было обнаружено, что скорость переноса липидов из ЭР на плазматическую мембрану существенно не снижается при блокировке везикулярных путей [148–151], что указывает на то, что только невезикулярный транспорт может поддерживать необходимый перенос липидов на плазматическую мембрану.

Поскольку MCSs между ER и др. органеллами, особенно плазматической мембраной, митохондриями и эндосомами [73-78], преимущественно формируются в канальцевой сети ER, эти данные позволяют предположить, что перенос липидов происходит преимущественно в канальцевом ER.

2.2.5. MCS: контроль кальция

Другой важной функцией ЭР является секвестрация и высвобождение ионов кальция. Са2+ — важная сигнальная молекула, концентрация которой влияет не только на функцию ЭР, но и на широкий спектр других путей, включая митохондриальный метаболизм и апоптоз [152–154].

Белки-шапероны внутри ЭР, такие как кальнексин [155], кальретикулин [156] и протеиндисульфидизомераза [157], среди прочих, связываются с Ca2+, и их функция в качестве шаперонов при сворачивании белка зависит от концентрации ионов кальция. в отделении скорой помощи [158,159]. Накопление неправильно свернутых белков приводит к стрессу ER и активирует ответ развернутого белка (UPR), который может либо восстанавливать гомеостаз ER, либо индуцировать апоптоз, в зависимости от клеточных обстоятельств (обзор в [160]). Следовательно, регулирование концентрации Ca2+ необходимо для нормальной функции клеток.

Ионы кальция высвобождаются из ЭР трансмембранными рецепторами, в первую очередь терианодиновым рецептором (RyR) и инозитол-1,4,5-трифосфатным рецептором (IP3R), в ответ на внутриклеточные сигналы.

Митохондрии расположены в позициях, близких к IP3Rs [161,162] и захватывают ионы Ca2+ при их высвобождении. Ионы кальция необходимы для митохондриального метаболизма, включая производство АТФ и восстановление пиридиннуклеотидов [152,153]. Для переноса Ca2+ образуется комплекс между ER-резидентом IP3R и потенциал-зависимым анионным каналом 1 (VDAC1) в внешняя митохондриальная мембрана [161,163,164].Grp75, цитозольный белок, образует связь между каналами, облегчая перенос Ca2+ в митохондрии [165].

Митофузин 2 также участвует как в связывании ЭР с митохондриями, так и в поглощении кальция митохондриями [105], хотя существуют некоторые споры относительно его точной роли (обзор в [166]). MCS между ЭР и митохондриями, которые в основном возникают в тубулярном ЭР, очевидно, имеют большое значение для гомеостаза ионов кальция [85]. IP3R также опосредуют перенос кальция в лизосомы в ER-лизосомных MCS [167].

При истощении ионов кальция в ЭР необходим приток Ca2+ из внеклеточных источников для восполнения люменальной концентрации Ca2+. Транспорт Ca2+ в клетку осуществляется при сотрудничестве STIM1 и Orai1.

После истощения запасов кальция ER-резидентный белок STIM1 [168] и кальциевый канал плазматической мембраны Orai1 [169] рекрутируются в ER-PM MCSs [170], где они образуют комплекс [171]. Orai1 представляет собой кальциевый канал, активируемый высвобождением кальция (CRAC), который открывается при взаимодействии со STIM1 [172]. Этот процесс притока Ca2+ известен как депонированный вход кальция (SOCE).

Ca2+, поступающий в клетку, затем транспортируется в ЭР с помощью насосов АТФазы сарко/эндоплазматического ретикулума Ca2+ (SERCA). Эти насосы расходуют АТФ для транспортировки ионов кальция против градиента концентрации Ca2+ в ЭР, пополняя просветные запасы кальция [173–175].

Из работы, суммированной здесь, становится очевидным, что MCSs с митохондриями и плазматической мембраной ответственны за высвобождение ионов кальция из ЭР и приток из внеклеточной области соответственно. STIM1 также играет важную роль в динамике ER, связывая канальцы ER с растущими микротрубочками с образованием комплексов прикрепления кончика (TACs), как описано в Разделе 3.1.3.

2.2.6. MCS: контроль деления и синтеза мембран

Интересным аспектом функции MCS является то, что в некоторых случаях они действуют как горячие точки, образуя деление или слияние мембран органелл, связанных с ER. Например, деление митохондрий происходит в точках, где они контактируют с канальцами ЭР и сжимаются до того, как будет обогащен белок деления Drp1 [38,73].

Drp1 всегда накапливается на контактах ER-ER-митохондрий или рядом с ними. Интересно, что недавно было показано, что Drp1 способствует образованию канальцев ER и локализуется на всех канальцах ER на низких уровнях, а также является генерирующим сайтом для взаимодействия митохондрий и ER и деления митохондрий [42]. Однако эта роль в создании канальцев ЭР не требует активности ГТФазы Drp10s, которая необходима для деления митохондрий [42].

Также было показано, что слияние митохондрий происходит чаще, когда митохондрии прикреплены к ЭР [38]. Как упоминалось выше, ЭР также образует контакты с ранними эндосомами, которые также могут быть местом деления эндосом [176].

Одна изоформа белков, разрывающих микротрубочки, пастин локализуется на мембране ЭР и взаимодействует с ранним эндосомальным белком ESCRT IST1 в контактах ЭР-ранние эндосомы, вызывая деление и сортировку эндосомальных канальцев. Нарушение этого взаимодействия привело к неправильной сортировке лизосомальных ферментов и лизосомальным дефектам, что, вероятно, является основной причиной того, почему мутации спастина вызывают наследственную спастическую параплегию [177].

Недавно было показано, что другой белок ER, ретикулон 3L, рекрутируется в сайты контакта ER с эндосомами с помощью Rab9 и способствует созреванию и сортировке эндосом [178], вероятно, объясняя, почему созревание эндосом коррелирует с усиленными взаимодействиями с ER [75]. Будет интересно определить, являются ли это одними и теми же путями или разными.

Более 90% поздних эндосом/лизосом связаны с ER [38,179] и 80% событий деления эндосом происходят, когда они связаны с ER [176]. Ретромер управляет сортировкой и рециркуляцией материала из поздней эндосомы в аппарат Гольджи, а разрыв трубочек ретромера происходит в точках контакта с ЭР и требует мембранного белка ЭР, TMCC1, который накапливается в местах контакта ЭР с эндосомой, теактин-связывающего белка. коронин 1 [179] и комплекс WASH [127] и его интерактор — струмпелин [177].

For more information:1950477648nn@gmail.com