Терапия стволовыми клетками при болезни Альцгеймера: обзор экспериментальных моделей и реальности, часть 3

2.3.6|Новая теория баланса

Терапия стволовыми клетками при БА связана с интегративным действием различных механизмов, таких как воспаление, иммунорегуляция, окислительный стресс, апоптоз, аутофагия и ангиогенез (рис. 3).11

Взаимосвязь между иммунной регуляцией и памятью представляет большой интерес. Исследования показывают, что существует тесная связь между иммунной системой и системой памяти.

Иммунная система — это защитная сила нашего организма, которая сопротивляется вторжению и атаке патогенов. Однако когда иммунная система ослабевает, это может привести к развитию многих заболеваний. Было проведено множество исследований, доказывающих, что существует важная связь между иммунной системой и системой памяти.

Иммунная система может поддерживать здоровье организма, играя роль в иммунной регуляции. Иммунная регуляция помогает нам бороться с болезнями, а также способствует здоровью мозга. Мозг очень чувствителен к иммунной регуляции, и когда иммунная система разрушается, это также влияет на здоровье мозга. Однако, когда мы регулируем нашу иммунную систему, чтобы поддерживать здоровье нашего тела, мы также оказываем положительное влияние на память нашего мозга.

Взаимосвязь между иммунной регуляцией и памятью является взаимоусиливающей. Активно регулируя иммунную систему, мы можем уменьшить возникновение заболеваний, а также улучшить память. С другой стороны, когда мы улучшаем нашу память с помощью физических упражнений и поддержания здорового питания, мы также оказываем положительное влияние на нашу иммунную систему. Следовательно, можно сказать, что связь между иммунной регуляцией и памятью взаимозависима.

Короче говоря, поддержание здорового образа жизни и активное регулирование иммунной системы в жизни очень важны для улучшения памяти. Мы всегда должны обращать внимание на свое здоровье и состояние нашей иммунной системы, а также поддерживать свое здоровье, занимаясь спортом и придерживаясь здорового питания. Таким образом, мы можем не только поддерживать здоровье нашего тела, но и укреплять здоровье нашего мозга и улучшать нашу память. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку Cistanche Deserticola также может регулировать баланс нейротрансмиттеров, например, повышая уровень ацетилхолина и факторов роста. Эти вещества очень важны для памяти и обучения. Кроме того, Cistanche Deserticola также может улучшить кровоток и способствовать доставке кислорода, что может гарантировать, что мозг получает достаточное количество питательных веществ и энергии, тем самым повышая жизнеспособность и выносливость мозга.

Нажмите «Знайте добавки для улучшения памяти»

Эти механизмы изменяют региональный гомеостаз в гиппокампе и опосредуют функциональную реконструкцию, устанавливая новый баланс.34 Новая теория баланса затрагивает множество сложных вопросов, таких как гетерогенность и терапевтический эффект стволовых клеток, роль внеклеточных везикул или экзосом, полученных из стволовых клеток, и синаптическая пластичность. опосредовано перекрестными помехами между Т-клетками и микроглией.

3|ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК И ФАКТОРЫ ЕЕ ВЛИЯНИЯ

3.1|Оценка терапевтического эффекта

Стволовые клетки, такие как NSC, BM-MSC, hUCB-MSC, ESC и iPSC, были исследованы на различных моделях животных, подобных AD. Кроме того, hUCB-MSC, hPD-MSC, hBM-MSC и hADSVF тестируются в различных клинических условиях. испытания.

Оценка терапевтической эффективности включает (i) тесты на поведение на животных моделях и (ii) биохимические и патогистологические показатели. Примеры тестов на поведение включают водный лабиринт Морриса, лабиринт Барнса, Y-образный лабиринт, Т-образный лабиринт, нулевой лабиринт, {{3 }}Лабиринт на руках, задание на различительное избегание в плюс-лабиринте, тест с челноком, тест на шаг вниз, тест на открытое поле и избегание темноты.59,81 В клинических исследованиях тяжесть заболевания, связанная с заболеванием, у всех субъектов оценивается на основе симптомов, когнитивных функций, памяти, и качество жизни.

Биохимические и патогистологические изменения тройной трансгенной модели A PP/PS/tau информативны для оценки сопутствующих патологий амилоида и тау, которые связаны с патомеханизмом болезни Альцгеймера.82

Патофизиологические изменения А и тау в мозге человека происходят до появления симптомов БА. Высокие уровни A 42, t-tau и p-tau наблюдаются в периферических нейрогенных экзосомах и спинномозговой жидкости, что является убедительным доказательством диагноза AD.83,84.

3.2|Выбор моделей животных

Многие модели на животных с болезнью Альцгеймера имитируют патологические характеристики амилоидоза, такие как инъекции белков А (например, А 1-42, А 1-40, А 25-35) и трансгенные модели.85– 88

К преимуществам инъекционного метода относятся высокая вероятность успеха, хорошая стабильность, быстрота и возможность использования различных видов животных. Однако этот метод неизбежно вызывает механическое повреждение ткани головного мозга во время процесса инъекции, что приводит к непредсказуемому повреждению. Используя генетическую модификацию APP, PS1, PS2 и APOE4, избыточно вырабатываемые белки A откладываются в мозге, вызывая когнитивную дисфункцию.

Следует отметить, что патологии конечной стадии амилоида и тау у 3× трансгенных мышей с БА аналогичны таковым при спорадической БА, но комплексное исследование A PP, амилоида и тау выявляет ключевые различия в биохимических и патологических характеристиках.82 Гиперфосфорилированный тау экспрессируется вместе с A PP/A с раннего возраста, тогда как обильные внеклеточные амилоидные бляшки и парные спиральные нити наблюдаются на поздней стадии.82

Трансгенные модели полезны для оценки А-протеопатии, но не модели спорадической болезни Альцгеймера, поскольку они плохо отражают патогенез заболевания человека. Кроме того, модели животных с болезнью Альцгеймера могут быть созданы и другими методами, такими как внутрибрюшинная инъекция d-галактозы, прямая инъекция скополамина для повреждения холинергических нейронов, повреждение гиппокампа, опосредованное гамма-ножом, и т. д.89–92

Интересно, что А, вырабатываемый в печени, также может вызывать нейродегенерацию, что является еще одной потенциальной причиной болезни Альцгеймера.93 Таким образом, понимание преимуществ и ограничений моделей, подобных БА, поможет выбрать подходящую модель, которая лучше соответствует спорадическому БА у человека.82 Поскольку очень успешные результаты в

модели на животных могут отражать лишь ограниченные аспекты патологии человека при БА, а успехи клинических исследований АД очень скудны.88,94.

3.3|Для оптимизации типов стволовых клеток

Терапия стволовыми клетками может улучшить когнитивный дефицит, как продемонстрировали различные модели животных с болезнью Альцгеймера.11,42 До сих пор нет выводов относительно сравнения терапевтической эффективности с использованием различных стволовых клеток. У каждого типа клеток есть свои слабости или ограничения. Например, ESC и hUCB-MSC имеют этические и иммуногенные проблемы. Аутологичные НСК, полученные при биопсии головного мозга, могут столкнуться с неприемлемым отношением и техническими проблемами.

Относительно, BM-MSCs, по-видимому, имеют определенные преимущества, но они все еще осложнены различными проблемами, такими как гетерогенность, низкая жизнеспособность и плохая зона повреждения хоминга. Согласно имеющимся данным, терапевтическая эффективность стволовых клеток изменяется из-за (i) жизнеспособности и гетерогенности, (ii) прекондиционирования и (iii) манипуляций с генами. Число пассажей культивируемых МСК оказывает существенное влияние на плюрипотентность. 

Мышиные BM-MSC могут сохранять функциональную морфологию и мультипотентное состояние в 4-м поколении.95,96 Экспрессия CD29, CD44 и CD90 на мембране крысиных BM-MSC постепенно увеличивается с увеличением числа пассажей, достигая пика после {{8} } поколений.97,98 Обычно считается, что BM-MSC перед 7 пассажами обладают высокой жизнеспособностью и пригодны для терапии стволовыми клетками.

Жизнеспособность МСК можно повысить посредством предварительного кондиционирования, генетической модификации и системы культивирования. Стволовые клетки, предварительно кондиционированные диметилоксалилглицином, могут повысить терапевтическую эффективность моделей животных, индуцированных А.73 Другие методы предварительной обработки, такие как гипоксия, липополисахарид (ЛПС), воспалительные цитокины, витамин Е, электромагнитная стимуляция и низкоинтенсивные лазеры, также могут улучшить жизнеспособность и иммуномодулирующий эффект стволовые клетки.79,99Мезенхимальные стволовые клетки можно модифицировать посредством генных манипуляций для повышения терапевтической эффективности.

При трансплантации BM-МСК, сверхэкспрессирующих VEGF, мышам APP/PS1 накопление амилоидных отложений снижается, что может значительно улучшить когнитивные нарушения при БА на средней и поздней стадиях БА у мышей.70 Трансплантация МСК, экспрессирующих антиснесемиR-937, снижает отложение белков А, стимулирует секрецию BDNF и улучшает поведенческие нарушения, как было продемонстрировано тестом социального распознавания и заданием на дискриминационное избегание в крестообразном лабиринте на мышах APP/PS1.74

3,4|Оптимизировать способы доставки

Как упоминалось выше, распространенные методы доставки стволовых клеток включают внутривенный, интрагиппокампальный, интрацеребровентрикулярный и интраназальный. Каждый метод имеет свои преимущества и недостатки. Иногда способ доставки является ключевым фактором в определении терапевтической эффективности трансплантированных стволовых клеток. Например, для достижения удовлетворительного результата необходимо неоднократно пересаживать стволовые клетки.

Было продемонстрировано, что повторная трансплантация более эффективна, чем однократная схема лечения на модели крыс.81,100В клиническом исследовании NCT03117738 аутологичные МСК, полученные из жировой ткани (AdMSC), будут переливаться внутривенно 9 раз с интервалом в 2-недели. При клиническом применении пациентам нецелесообразно получать множественные инъекции интрагиппокампальным или интрацеребровентрикулярным способом.

4|ПЕРСПЕКТИВА И ВЫЗОВ

4.1|Биобезопасность стволовых клеток

Трансплантированные стволовые клетки могут изменить свой фенотип и функцию после имплантации в различные ткани. Ранние исследования показали, что трансплантация ЭСК может индуцировать образование тератомы in vivo.

Кроме того, сообщалось о опухолеобразовании, связанном с аутологичной эффективностью. Интересно, что экзосомы, полученные из стволовых клеток (SC-Exos), действуют как бесклеточные медиаторы для межклеточного обмена информацией.29,76,101 Интрацеребровентрикулярная инъекция SC-Exos может уменьшить количество А-бляшек и тау-клубков, улучшая когнитивные функции у трансгенных мышей APP/PS1. 101 Терапевтические преимущества стволовых клеток и SC-Exos будут определены посредством параллельных сравнительных исследований в будущем.

4.2|Стандартизация культуры стволовых клеток

Независимо от тканевого происхождения стволовых клеток, указание числа пассажей представляет собой важный параметр, прежде чем можно будет использовать преимущества стволовых клеток с большей безопасностью. До сих пор не существует стандартизированного протокола культивирования стволовых клеток. Например, в некоторых исследованиях BM-MSC трансплантировались в пассажи 1-2, но другие исследования использовали BM-MSC в пассажи 4-6 или пассажи 7-10.63,102 Это может объяснить, почему терапевтические эффекты столь непостоянны. Помимо типа стволовых клеток, на терапевтическую эффективность влияют и другие факторы, такие как концентрация клеток, вид реципиентов и способы доставки. Таким образом, крайне важно стандартизировать протокол терапии стволовыми клетками.

4.3|Дальнейшая оценка доставки стволовых клеток

Обычные методы доставки в доклинических исследованиях включают стереотаксическую инъекцию в мозг и внутривенную инъекцию в периферическую вену. Стереотаксическая инъекция в мозг — травматичная процедура, обычно однократная. Таким образом, его клиническое применение и терапевтический эффект ограничены. Многократные инъекции через периферические вены также могут в определенной степени улучшить когнитивные способности моделей, подобных AD, но оптимизация этого метода требует дальнейшей оценки. Недавно назальное введение было использовано для доставки стволовых клеток, которые могут облегчить когнитивные нарушения у мышей с болезнью Альцгеймера.58 Однако это новый альтернативный метод, эффективность и стабильность которого еще предстоит определить в будущих исследованиях.

4.4|Перспективы терапии стволовыми клетками

Аутологичные стволовые клетки являются наиболее часто используемым типом клеток благодаря легкости выделения и внутривенной трансплантации, без иммуногенных и этических проблем.103 Тем не менее, необходимо решить некоторые проблемы, такие как долгосрочная безопасность, оптимальный источник клеток и процедура доставки, реакция донора клетки к патогенному микроокружению БА и механизмы действия (рис. 3). Тем не менее, стволовые клетки на протяжении десятилетий использовались для лечения животных моделей, подобных БА, и накопление большого количества исследовательских данных заложило основу для клиническое исследование АД. Ожидается, что терапия стволовыми клетками станет хорошим кандидатом для лечения БА и других неврологических заболеваний.

5|КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ

Терапия стволовыми клетками при БА несет в себе огромные перспективы, но все еще находится в стадии разработки. Теперь доклинические исследования демонстрируют подтверждение концепции и раскрывают основные терапевтические механизмы. Терапия стволовыми клетками прошла клинические испытания. Накопление данных исследований заложило основу для будущего клинического лечения пациентов с АД. Возможно, синергию различных методов можно использовать в терапевтической стратегии, включающей модификацию клеток, манипуляции с генами и фармакологическое вмешательство. Что касается эффективности терапии стволовыми клетками у пациентов с AD, потребуется больше времени, чтобы сделать выводы.

БЛАГОДАРНОСТИ

Эта работа была поддержана грантом Национального фонда естественных наук Китая (81941012), инициативой CAMS для инновационной медицины Китая (2021-I2 M-1-034) и Национальным ключевым проектом исследований и разработок (2017YFA0105200).

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы этого обзора являются членами редакционной коллегии AMEM, но были исключены из процесса рецензирования и всех редакционных решений, связанных с публикацией этой статьи.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Цзя Л., Ду Ю, Чу Л. и др. Распространенность, факторы риска и лечение деменции и легких когнитивных нарушений у взрослых в возрасте 60 лет и старше в Китае: поперечное исследование. Lancet Public Health.2020;5(12):e661-e671. doi:10.1016/S2468-2667(20)30185-7

2. Мастерс С.Л., Бейтман Р., Бленноу К., Роу К.С., Сперлинг Р.А., Каммингс Дж.Л. Болезнь Альцгеймера. Nat Rev Dis Prim. 2015;1:15056.doi:10.1038/nrdp.2015.56

3. Лейн К.А., Харди Дж., Шотт Дж.М. Болезнь Альцгеймера. Eur J Neurol.2018;25(1):59-70. doi:10.1111/ene.13439

4. Ларсон Э.Б., Шадлен М.Ф., Ван Л. и др. Выживаемость после первоначального диагноза болезни Альцгеймера. Энн, интерн, мед. 2004;140(7):501-509.doi:10.7326/0003-4819-140-7-200404060-00008

5. Бош Д., Николл ДЖАР. Приглашенный обзор - Понимание причины и следствия в патофизиологии болезни Альцгеймера: значение для клинических испытаний. Нейропатол Аппл Нейробиол. 2020;46(7):623-640. дои:10.1111/nan.12642

6. Шеппард О., Коулман М. Болезнь Альцгеймера: этиология, невропатология и патогенез. В: Хуан X, изд. Болезнь Альцгеймера: открытие лекарств [Интернет]. Публикации Экзона; 2020:1-21.doi:10.36255/exon публикации. Болезнь Альцгеймера.2020.ч1

7. Гай Р., Нагараджан К., Арора М., Гровер П., Али Н., Капур Г. Современные стратегии и новые подходы к лечению болезни Альцгеймера. Цели применения лекарств при расстройствах нейронов ЦНС. 2020;19(9):676-690.doi:10.2174/1871527319666200717091513

8. Александр Г.К., Эмерсон С., Кессельхайм А.С. Оценка адуканумаба при болезни Альцгеймера: научные данные и нормативный обзор эффективности, безопасности и бесполезности. JAMA.2021;325(17):1717-1718. дои:10.1001/jama.2021.3854

9. Лонг Дж.М., Хольцман Д.М. Болезнь Альцгеймера: обновленная информация о патобиологии и стратегиях лечения. Клетка. 2019;179(2):312-339.doi:10.1016/j.cell.2019.09.001

For more information:1950477648nn@gmail.com