Интраназальный инсулин при болезни Альцгеймера. Часть 3.

Существует некоторая экспериментальная поддержка предположения о том, что резистентность мозга к инсулину может способствовать развитию БА независимо от системных нарушений передачи сигналов инсулина (как при диабете 2 типа) [например, 92, 167–169].

Диабет – серьезное метаболическое заболевание, вызывающее различные неблагоприятные воздействия на органы по всему телу. Одним из них является влияние на функции мозга, в том числе на память.

Однако диабет не обязательно означает, что он приведет к потере памяти или амнезии. Контроль уровня сахара в крови и поддержание здорового образа жизни могут помочь предотвратить это состояние.

Поддержание здорового уровня сахара в крови может помочь предотвратить повреждение памяти, укрепляя здоровье клеток мозга. Когда уровень сахара в крови не контролируется должным образом, большое количество сахара накапливается в тканях мозга и кровеносных сосудах, что приводит к окислительному стрессу, нейровоспалению и даже гибели клеток, вызывая у людей плохую память.

Помимо контроля уровня сахара в крови, поддержание здорового образа жизни также является важным способом предотвращения ухудшения памяти. Многие исследования показали, что умеренная физическая активность, сбалансированное питание, поддержание хорошего режима сна и отказ от нездорового образа жизни, такого как табакокурение и алкоголь, могут предотвратить повреждение памяти диабетом.

Подводя итог, можно сказать, что хотя диабет может оказывать неблагоприятное воздействие на память, существует множество способов защитить и улучшить память. Пока диабетики контролируют уровень сахара в крови и ведут здоровый образ жизни, у них также может быть хорошая память. Мы считаем, что каждый может предотвратить и справиться с неблагоприятными последствиями диабета посредством здорового образа жизни. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку Cistanche Deserticola также может регулировать баланс нейротрансмиттеров, например, повышая уровень ацетилхолина и факторов роста. Эти вещества очень важны для памяти и обучения. Кроме того, Cistanche Deserticola может также улучшить кровоток и способствовать доставке кислорода, что может гарантировать, что мозг получает достаточное количество питательных веществ и энергии, тем самым повышая жизнеспособность и выносливость мозга.

Нажмите «Узнай 10 способов улучшить память»

Посмертный анализ головного мозга пациентов с БА показал снижение экспрессии информационной РНК и белка инсулина и рецепторов инсулина, а также инсулиноподобного фактора роста-1 и инсулиноподобного фактора роста-2, а также признаки снижения нижележащего уровня. механизмы передачи сигналов инсулина, которые были связаны с маркерами заболевания AD [167]. Такие изменения могут вызывать негативные последствия для восстановления нейронов, прорастания и дифференцировки дендритов [170] и нарушать пластичность нейронов за счет пагубного воздействия на глутаматергические и холинергические пути [137, 171].

В последующем и очень сложном анализе посмертных тканей гиппокампа пожилых людей с БА или без него, без диабета в анамнезе, были обнаружены признаки нарушения регуляции сигнальных путей инсулина [168]: в новой парадигме стимуляции ex vivo сигнальные каскады инсулина были сильно нарушены в ткани гиппокампа пациентов по сравнению с контрольной группой, соответствующей по возрасту и полу, и эти нарушения были отрицательно связаны с показателями когнитивных функций и памяти.

Последующий посмертный анализ передачи сигналов инсулина в коре средней лобной извилины у 150 человек (средний возраст на момент смерти: 87 лет, 48% женщин) не выявил различий между людьми с диабетом и без него в фосфорилировании IRS1 (pS307IRS1/общий IRS1) и фосфорилировании Akt. (pT308Akt1/всего Akt1); последнее было в значительной степени связано с совокупной оценкой патологии AD [172].

(В отличие от предыдущих результатов той же группы [168] в этом образце не было обнаружено связи фосфорилирования серина IRS1 с когнитивной патологией AD.) Концентрация инсулина в спинномозговой жидкости пациентов с AD, по-видимому, является нерешенной проблемой, как показывают некоторые сообщения. указывают на повышенные[173] или, наоборот, пониженные уровни [174, 175], тогда как другие данные указывают на нормальные концентрации [176, 177]; Соответствующий вклад потенциальных нарушений продукции инсулина в ЦНС является интригующим, хотя и спорным вопросом [9, 11, 86, 103].

Ухудшение клиренса и деградации А из-за резистентности к инсулину обсуждается как механизм, который увеличивает риск БА [178] и может улучшаться при введении инсулина [179–181]. У мышей 3×TgAD, модели AD на грызунах, инсулин IN по сравнению с введением плацебо в течение 2 месяцев улучшал показатели кратковременной памяти (пространственное обучение в тесте водного лабиринта Морриса и распознавание новых объектов), улучшал депрессивно-подобное поведение (оценивалось по хвосту). тест на подвешивание и принудительное плавание), а также снижение маркеров патологии заболевания, т. е. фосфорилирования тау в гиппокампе и лобной коре, а также концентрации в гиппокампе олигомеров А и 3-нитротирозина [182].

Эти данные расширяют предыдущие наблюдения в экспериментах на животных (например, [83, 183]). Предполагается также, что на резистентность к брейнсулину влияют генетические факторы в дополнение к апоЕ ɛ4 и помимо него. Например, у лиц с полиморфизмом rs8050136 гена FTO, а также у носителей полиморфизма Gly972Arg IRS1 наблюдается снижение цереброкортикального ответа на внутривенный инсулин [184, 185].

4.3 Эффективность и безопасность интраназального инсулина АД

На данный момент только одно исследование представило прямые доказательства поглощения инсулина в спинномозговой жидкости после введения ИН у людей [54].

Хотя исследования на животных убедительно подтверждают предположение о том, что вещества, вводимые ИН (включая инсулин), легко транспортируются в мозговой отдел [59], дальнейшее экспериментальное подтверждение биодоступности инсулина ИН, не в последнюю очередь, у пациентов с АД и связанными с ним расстройствами, а также у пожилых людей, было бы желанным доказательством эффективности доставки инсулина ИН.

Тем не менее, соответствующие эксперименты с другими пептидами, такими как окситоцин [186], подтверждают возможность введения ИН-пептида. Учитывая отсутствие влияния на первичные показатели исходов в недавнем многоцентровом клиническом исследовании фазы II/III ИН-инсулина при MCI и AD [145], доступные в настоящее время устройства для доставки ИН-лекарств могут выиграть от дальнейшей оптимизации [187].

Устройство, использованное в этом исследовании и использующее жидкий гидрофторалкановый пропеллент для введения дозированной дозы инсулина через кончик носа и достигающее очень высоких показателей приверженности лечению, ранее не тестировалось на пациентах с АД, но доказало свою эффективность в экспериментах на животных [59]. В этом контексте следует отметить, что СМЖ увеличивается после ИН введения инсулина [54] и множество функциональных эффектов [62–65, 69, 72, 81, 114, 128, 188] у людей наблюдались в экспериментах с использованием простого спрея. распылитель для инициации транспорта инсулина из носа в мозг. (Несмотря на фармакокинетические соображения, то же самое можно сказать и об ИН-окситоцине [189]).

Таким образом, кажется, стоит задуматься, необходимы ли устройства доставки, включающие в себя более совершенные, но, возможно, менее надежные или надежные аппаратные или электронные компоненты, для достижения успешного усвоения мозгом гормонов, вводимых ИН. Хотя целенаправленное воздействие на верхнюю треть полости носа для оптимального достижения обонятельного эпителия, безусловно, является стоящей идеей [59], функциональные МРТ-оценки регионарного мозгового кровотока подтверждают эффективность базовых назальных спреев [190].

Однако, учитывая, что пожилой возраст [191] и когнитивные нарушения, включая болезнь Альцгеймера [192], связаны с нарушениями обоняния, которые могут усугубляться атрофией носовой мембраны и обструкцией носа, усилия по улучшению биодоступности интраназально вводимых препаратов оправданы.

Опираясь, например, на использование наночастиц-носителей [193], проникающих в клетку пептидов [194], фокусированного ультразвука [195] и других усилителей абсорбции [196], они дали многообещающие результаты и можно ожидать, что они улучшат назальное поглощение инсулина при сохранении профиля безопасности и низкой системной экспозиции, связанной с приемом ИН.

Лечение инсулином не увеличивало концентрацию инсулина в спинномозговой жидкости независимо от устройства для введения в исследовании фазы II/III, но измерения проводились в отдельные моменты времени во время исходного уровня и через 12 месяцев введения; авторы приходят к выводу, что прямые (полученные с помощью СМЖ или визуализации) доказательства способности устройства ИН воздействовать на ЦНС лучше всего собирать до его использования в клинических испытаниях [145].

В качестве примечания стоит упомянуть об одной особенности инсулина ИН. Во всех экспериментах на здоровых участниках и клинических когортах, описанных здесь, использовались составы инсулина (например, Новолин Р, Хумулин Р, Левемир), которые содержат м-крезол (мета-крезол), вспомогательное вещество с отчетливым запахом каменноугольной смолы, который очень заметен (а иногда и очень выражен). сообщается, что это неприятно) во время использования ИН.

Поэтому в экспериментах с перекрестным дизайном [например, 63–65, 114, 128] представляется обязательным вводить раствор разбавителя/носителя в условиях плацебо, чтобы предотвратить преждевременное раскрытие слепых данных. Хотя эта мера предосторожности может показаться менее актуальной для параллельных исследований, в которых участникам подвергали только один курс лечения [например, 70, 136, 138, 139, 143], вполне возможно, что интенсивный запах растворов инсулина вызывает более сильные эффекты ожидания, чем плацебо без запаха, с потенциальным последствия для когнитивных результатов (возможно, даже в соответствующих исследованиях на животных).

В недавнем исследовании фазы II/III этот потенциальный фактор, искажающий результаты, был исключен с помощью разбавителя плацебо [145]. Основная эффективность улучшения функции памяти путем усиления передачи сигналов инсулина в головном мозге путем ИН-доставки инсулина у здоровых участников, а также у лиц с MCI или AD была продемонстрировано в исследованиях, обсуждавшихся выше. Хотя неоднократно обнаруживались признаки модулирующего действия апоЕ-ε4 на нейрофункциональное влияние ИН-инсулина у пациентов с БА ([134, 135, 138, 139]; см. выше), а эксперименты на животных намекают на потенциально лежащие в основе механизмы [197], необходимы систематические исследования на людях для выяснения значимости апоЕ-ε4 в ответе на инсулин [198], а также роли метаболизма глюкозы в мозге.

Эксперименты с использованием ФДГ-ПЭТ у взрослых среднего возраста с риском развития БА выявили связь между системной резистентностью к инсулину и более низким метаболизмом глюкозы в левой височной медиальной доле, что предсказывало ухудшение функционирования немедленной и отсроченной памяти, но не взаимодействовало со статусом апоЕ-ε4; однако у носителей одного или двух аллелей ε4 наблюдается снижение глобального метаболизма глюкозы [199].

Мыши, несущие вариант апоЕ ɛ4, по сравнению с контрольной группой, несущей аллель ɛ2, которая, как предполагается, является защитной, демонстрируют сниженный транспорт глюкозы ГЭБ [200], что позволяет предположить, что более высокий риск БА у носителей апоЕ ɛ4 может частично быть обусловлен снижением транспорта глюкозы в мозг. [201]. На фоне этих и связанных с ними сообщений о нарушении метаболизма глюкозы в мозге при БА ([например, [202, 203]) можно предположить, что инсулин-индуцированное улучшение когнитивных функций у пациентов с нарушениями памяти, которое происходит в течение нескольких минут, по крайней мере частично, происходит за счет увеличения внутримозговой метаболизм глюкозы.

Однако, учитывая, что отсутствие апоЕ ɛ4, по-видимому, является предпосылкой когнитивного воздействия инсулина ИН, вероятны дополнительные глюкозо-независимые механизмы; также утверждалось, что повышенное поглощение глюкозы может опосредовать острые эффекты инсулина ИН, тогда как для индукции улучшения синаптической пластичности может потребоваться длительное лечение [204]. В недавнем анализе образцов плазмы, полученных до и после 4 месяцев ИН-инсулина по сравнению с введением физиологического раствора участникам с MCI [205], были отражены благоприятные когнитивные результаты (ADAS-Cog) в ответ на 20-МЕ дозы ИН-инсулина [143] изменениями в нейрональных внеклеточных везикулярных биомаркерах резистентности к инсулину (pS312-IRS-1, pY-IRS-1), которые, как известно, повышаются у пациентов с диабетом 2 типа или AD и обсуждаются как легкодоступный маркер инсулинорезистентности мозга [25].

Этот результат, который, по-видимому, был ограничен лицами, не являющимися носителями апоЕ ε4, предполагает вовлечение нейронального инсулинового каскада. БА, включавшая 19 исследований, опубликованных до января 2018 года, показала, что противодиабетическое лечение в целом улучшает когнитивные функции[206]. Таким образом, подходы к преодолению инсулинорезистентности ЦНС могут, например, использовать инсулино-сенсибилизирующее действие глюкагоноподобного пептида-1 [207] или метформина, который обычно назначают при диабете 2 типа [208].

Метформин улучшал память и снижал концентрации А, гиперфосфорилированного тау и активировал микроглию на моделях мышей с AD наряду с признаками улучшения передачи сигналов инсулина в мозге [209, 210]. На фоне многообещающего влияния метформина на характеристики памяти у лиц с MCI, но без диабета [211] продолжается исследование фазы II (NCT04098666) у пациентов с MCI или AD.

Хотя первоначальные исследования также давали хорошие надежды на использование агониста рецептора, активирующего пролифератор пероксисом, росиглитазона [212], последующие клинические исследования не показали улучшения основных конечных точек при БА [213]. Более того, недавнее многоцентровое исследование пиоглитазона на здоровых участниках в возрасте 65 лет и старше с высоким генотипически обусловленным риском развития когнитивных нарушений вследствие БА было досрочно прекращено из-за отсутствия эффективности (NCT01931566 [214]). Следует также отметить, что изменение образа жизни с целью улучшения пищевых привычек [215] и повышения физической активности [216] обещает улучшить когнитивные нарушения и БА, возможно, за счет улучшения передачи сигналов инсулина в мозге.

Профиль безопасности ИН-инсулина систематически анализировался [58] (дополнительные сообщения см. в [132, 217]). В 38 исследованиях острого ИН-инсулина, в которых приняли участие 1092 участника, не было зарегистрировано нежелательных явлений или случаев гипогликемии. В восемнадцати исследованиях использовалось долгосрочное введение, продолжительностью от 21 дня до 9,7 лет, в общей сложности 832 участника.

Единственный симптоматический случай гипогликемии в этих исследованиях был зарегистрирован после применения спрея плацебо [218]. Был сделан вывод, что раздражение слизистой оболочки носа является наиболее часто встречающимся побочным эффектом и что ИН способ введения инсулина безопасен и хорошо переносится как при остром, так и при хроническом применении. Эти результаты были подтверждены соответствующими метаанализами [206] и самым последним исследованием инсулина IN [145], в котором не было обнаружено признаков клинически значимых нежелательных явлений в результате ежедневного введения 40 МЕ инсулина с помощью двух разных устройств введения.

5 Заключительные замечания

Следует упомянуть некоторые предостережения. Принимая во внимание гиперинсулинемию, которая сопровождает периферическую инсулинорезистентность, можно утверждать, что (относительное) снижение уровня СМЖ-инсулина, наблюдаемое у лиц с ожирением [36] и, в некоторых экспериментах, у пациентов с БА [174, 175], представляет собой защитный механизм, ограничивающий гиперинсулинемию ЦНС и потенциально пагубные последствия клеточной резистентности к инсулину в путях ЦНС.

Это спекулятивное предположение согласуется с наблюдениями о дозозависимых эффектах введения ИН-инсулина на функцию памяти, обсуждавшихся выше. Острое введение ИН-инсулина лицам с AD улучшило запоминание вербальной памяти при более низких (20 МЕ), но не более высоких дозах (до 60 МЕ); у носителей аллеля апоЕ ε4 было обнаружено, что более высокие дозы даже ухудшают качество памяти [135]. Было обнаружено, что острая умеренная эугликемическая гиперинсулинемия у здоровых людей увеличивает маркеры воспаления ЦНС и образования А [144], оба из которых увеличивают риск развития когнитивных нарушений.

Однако было обнаружено, что провоспалительные эффекты in vitro на глиальные клетки исчезают при более высоких концентрациях инсулина [219], а ИН-инсулин уменьшает нейровоспаление и объем гиппокампа в крысиной модели черепно-мозговой травмы [28] (см. [220, 221] для обсуждения передача сигналов инсулина и воспалительные процессы при нейродегенеративных заболеваниях). Предположение о том, что гиперинсулинемия ЦНС может способствовать резистентности мозга к инсулину, подтверждается экспериментами in vitro, показывающими, что длительное (4–24 часа) воздействие на клетки гипоталамуса высоких концентраций инсулина инактивирует и деградирует инсулиновые рецепторы и IRS.-1 [222].

Таким образом, на фоне результатов последних крупных исследований [145] будет крайне важно выяснить, можно ли подтвердить положительные эффекты острого и длительного ИН-инсулина и в конечном итоге использовать его в клинических условиях, или же экзогенный инсулин роды подразумевают риск «индуцированной инсулинорезистентности мозга». Более того, остается много открытых вопросов относительно механизмов, лежащих в основе, и последствий нарушения передачи сигналов инсулина в головном мозге при когнитивных и метаболических расстройствах.

Они касаются взаимосвязи между БА и диабетом, концентрацией инсулина в мозге, факторов, которые опосредуют когнитивные нарушения при метаболических расстройствах, и, что немаловажно, вопроса о том, может ли нейродегенерация при БА негативно влиять на контроль ЦНС системного энергетического метаболизма и способствовать системной резистентности к инсулину [{ {0}}]. Что касается использования инсулина IN для предотвращения или противодействия нейродегенеративным расстройствам, будущие исследования могут быть сосредоточены на нескольких нерешенных важных проблемах:

Учитывая, что (долгосрочное) введение инсулина в одиночку может быть связано с постепенным снижением чувствительности ЦНС к инсулину, может ли его комбинация с сенсибилизаторами инсулина, такими как метформин, быть более эффективной в усилении когнитивных функций? Следует ли вводить ИН-инсулин после достижения улучшения чувствительности к инсулину (ЦНС) у пациентов с когнитивными нарушениями и сопутствующими метаболическими заболеваниями с помощью традиционных средств, таких как изменение образа жизни, чтобы можно было сохранить полученные в результате улучшения функций мозга?

Какие способы доставки и устройства оптимально подходят для доставки инсулина и других препаратов из носа в мозг, особенно в клинических условиях? Какие усилители абсорбции лучше всего подходят для максимального проникновения инсулина ИН в мозг и какие дозы, схемы дозирования, формы инсулина или аналоги инсулина необходимы для оптимизации эффекта памяти?

В какой степени механизмы, связанные с обонянием и сенсорным восприятием, способствуют улучшению памяти после введения инсулина ИН? Модулируют ли связанные со сном, циркадные нейрофизиологические и нейроэндокринные процессы, а также психонейроэндокринные факторы, связанные со стрессом, воздействие ИН-инсулина (клинически) значимым образом?

Зависит ли когнитивная (а также метаболическая) реакция на ИН-инсулин от возраста и пола, и если да, то как будущие подходы к лечению, основанные на ИН-инсулине, могут быть адаптированы к индивидуальным потребностям пациентов?
В целом, хотя основная часть экспериментальных работ, изложенных в этом обзоре, подчеркивает эффективность ИН-инсулина в улучшении функции памяти, еще предстоит проделать определенную работу, чтобы избежать ошибок и реализовать потенциал ИН-инсулина при болезни Альцгеймера.

Декларации

Финансирование Финансирование открытого доступа организовано и организовано ProjektDEAL. Эта работа была поддержана грантами Федерального министерства образования и исследований Германии (BMBF) Немецкого центра исследований диабета (DZD eV; 01GI0925).

Конфликты интересов/конкурирующие интересы Манфред Халльшмид получил гонорары и/или компенсацию путевых расходов от компаний «Берингер Ингельхайм», Германия, «Лилли», Великобритания, и «Ново Нордиск», Дания. Эти связи не повлияли на подготовку статьи.

Одобрение этики не применимо.

Согласие на участие Не применимо.

Согласие на публикацию Не применимо.

Наличие данных и материалов Не применимо.

Наличие кода Не применимо.

Вклад авторов М.Х. провел поиск литературы, задумал, подготовил и отредактировал работу.

Открытый доступ. Эта статья распространяется под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License, которая разрешает любое некоммерческое использование, совместное использование, адаптацию, распространение и воспроизведение на любом носителе и в любом формате при условии, что вы отдаете должное авторству оригинала. автор(ы) и источник, укажите ссылку на лицензию Creative Commons и укажите, были ли внесены изменения. Изображения или другие сторонние материалы в этой статье включены в лицензию CreativeCommons, если иное не указано в кредитной линии материала. Если материал не включен в лицензию Creative Commons, содержащуюся в статье, и предполагаемое использование не разрешено законодательством или превышает разрешенное использование, вам необходимо будет получить разрешение непосредственно от владельца авторских прав.

Рекомендации

1. Принс М., Вимо А., Герше М., Али Г.К., Ву Ю.Т., Прина М. Всемирный доклад о болезни Альцгеймера, 2015 г.: глобальное воздействие деменции. Alzheimer's Dis Int. 2015. https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2015.pdf. По состоянию на 23 ноября 2020 г.

2. Ву Ю.Т., Бейзер А.С., Бретелер М.М.Б., Фратильони Л., Хелмер С., Хендри Х.К. и др. Изменение распространенности и заболеваемости деменцией с течением времени: современные данные. Nat Rev Neurol.2017;13:327–39.

3. Вимо А., Герше М., Али Г.К., Ву Ю.Т., Прина А.М., Винблад Б. и др. Мировые затраты на деменцию в 2015 году и сравнение с 2010 годом. Деменция при болезни Альцгеймера. 2017;13:1–7.4. Шелтенс П., Бленноу К., Бретелер ММБ, де Струпер Б., Фризони Г.Б., Саллоуэй С. и др. Болезнь Альцгеймера. Ланцет.2016;388:505–17.

5. Хавранкова Дж., Рот Дж., Браунштейн М. Рецепторы инсулина широко распространены в центральной нервной системе крыс. Природа.1978;272:827–9.

For more information:1950477648nn@gmail.com