Старение клеток мозга, вызванное ионизирующим излучением, и потенциальные молекулярные механизмы, лежащие в основе. Часть 2

2. Радиационное старение разных типов клеток мозга

Понимание того, как ИР влияет на старение мозга, начинается с выяснения его влияния на отдельные типы клеток ЦНС. Клетки ЦНС подразделяются на две категории: глиальные клетки, включая микроглию, астроциты и олигодендроциты, и нейроны [45].

Центральная нервная система является важной частью человеческого тела и играет жизненно важную роль в нашем мышлении и действиях. В то же время центральная нервная система также тесно связана с нашей памятью.

Центральная нервная система включает головной и спинной мозг и является «командным центром» человеческого организма. Наша мыслительная деятельность, восприятие, движения и т. д. — все берет начало в центральной нервной системе. При этом центральная нервная система отвечает за передачу информации другим органам и поддержание слаженной работы всего организма. Поэтому нормальная функция центральной нервной системы очень важна.

Центральная нервная система играет очень важную роль, когда мы что-то запоминаем. Наш мозг формирует сложные нейронные сети посредством ряда нейронных связей, которые могут передавать и хранить информацию между собой. В то же время способность памяти также связана со здоровьем нашей нервной системы.

Исследования показывают, что существует тесная связь между здоровьем центральной нервной системы и памятью. Дегенерация и повреждение нейронов могут повлиять на нашу способность думать и запоминать. Когда наша нервная система повреждена, это может привести к таким проблемам, как потеря памяти и когнитивные нарушения. Поэтому очень важно поддерживать здоровье центральной нервной системы, защитить которое можно с помощью физических упражнений, ведения правильного образа жизни и своевременного лечения неврологических заболеваний.

В то же время ученые в ходе исследований обнаружили, что нашу способность памяти можно улучшить с помощью специальных тренировок и упражнений. Эти тренировки способствуют связям и передаче информации между нейронами, тем самым улучшая нашу память. Непрерывные тренировки и упражнения могут помочь нам добиться лучших результатов в освоении новых знаний и запоминании сложной информации.

Короче говоря, центральная нервная система является важной частью нас и тесно связана с нашим мышлением и действиями. В то же время поддержание здоровья центральной нервной системы может помочь нам улучшить память и улучшить когнитивные способности. Мы должны принять активные меры для защиты и улучшения функции центральной нервной системы, тем самым улучшая наши способности к обучению и памяти. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Cistanche Deserticola может значительно улучшить память, поскольку Cistanche Deserticola обладает антиоксидантным, противовоспалительным и омолаживающим действием, что может помочь уменьшить окислительные и воспалительные реакции в мозге, тем самым защищая здоровье нервной системы. Кроме того, Cistanche Deserticola может также способствовать росту и восстановлению нервных клеток, тем самым улучшая связь и функцию нейронных сетей. Эти эффекты могут помочь улучшить память, скорость обучения и мышления, а также предотвратить развитие когнитивной дисфункции и нейродегенеративных заболеваний.

Нажмите, чтобы узнать, как улучшить работу мозга

Эндотелиальные клетки сосудов головного мозга также тесно связаны с мозгом; они приводят к формированию гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и важны для поддержания целостности ЦНС [46].

Доказано, что ИР вызывает старение всех этих типов клеток, особенно микроглии, астроцитов, эндотелиальных клеток сосудов головного мозга и нейронов (таблица 2). Кумулятивные эффекты старения этих клеток могут привести к старению мозга, связанным с ним неврологическим и нейропсихологическим расстройствам и сокращению продолжительности жизни [40].

2.1. Микроглия

Микроглия представляет собой фагоциты желточного мешка, расположенные в ЦНС [51]. Эти клетки участвуют в иммунных реакциях и поддержании гомеостаза мозга. Микроглия также реагирует на изменения в тканевой среде, активируя различные рецепторы клеточной поверхности и продуцируя множество секретируемых факторов [52]. Таким образом, этот класс глиальных клеток пострадал от множества неврологических заболеваний.

В нормальных физиологических условиях в мозге существует баланс между про- и противовоспалительными медиаторами [53]. Однако при старении мозга наблюдается сдвиг в сторону провоспалительного состояния. Интересно, что этот сдвиг наблюдается и после радиационного воздействия [54].

Таким образом, радиационно-индуцированное нейровоспаление может быть потенциальным фактором, способствующим развитию старения мозга и когнитивных нарушений [55]. Хотя активация микроглии необходима для защиты от посторонних веществ, за пределами определенного порога такая активация может быть разрушительной. Активированная микроглия проявляет нейротоксический фенотип и может вызывать повреждение и гибель нейронов.

Этот фенотип участвует в различных нейродегенеративных заболеваниях, радиационно-индуцированных повреждениях головного мозга и старении мозга [47,56]. Некоторые особенности этого нейротоксического фенотипа напоминают признаки старения. В микроглии старых мышей активируются провоспалительные цитокины, такие как IL-6, IL-1 и фактор некроза опухоли- (TNF-) [57]. ], а теломеры кажутся укороченными [58].

Эти факторы также активируются в мышиных моделях ускоренного старения [59]. Кроме того, микроглия, аномально активированная радиацией, постоянно продуцирует нейротоксические цитокины, включая IL-1, TNF и IL-6 [60].

Более того, в этих клетках наблюдаются повышенные уровни активных форм кислорода (АФК), вызывающие окислительный стресс и последующее повреждение ДНК [61]. Более того, in vitro хронически активированная микроглия демонстрирует множественные признаки старения, что приводит к активности SA- -Gal, метахроматической формирование очага и остановка роста [62]. Хроническое старение считается движущей силой возрастной дисфункции тканей.

Исследования показывают, что SA- -Gal и p16INK4a, ключевые маркеры старения, активируются в микроглии, обработанной облучением. Кроме того, эти маркеры продолжают экспрессироваться даже через месяц после облучения. Стареющие клетки часто секретируют большое количество цитокинов и матриксных металлопротеиназ (ММП) и демонстрируют устойчивые окислительные и генотоксические повреждения, что в конечном итоге приводит к тканевым нарушениям и старению [63].

ИР приводит к прогрессирующему повреждению ДНК; более того, последующая индукция окислительного стресса может вызвать старение нормальных клеток [64]. Исследования показали, что ИР может вызывать старение микроглии [65], характеризующееся воспалением, РДР и метаболическими изменениями [66]. Облученная микроглия участвует в патологии радиационно-индуцированных повреждений головного мозга [56] и заболеваний, связанных со старением [48].

2.2. Астроциты

Астроциты, одни из наиболее распространенных клеток головного мозга, ранее считались нефункциональными клетками, обеспечивающими упаковку мозговых сетей. Тем не менее, недавние исследования продемонстрировали их функциональную роль в нескольких процессах.

Предыдущие исследования показали, что микроглия и астроциты взаимодействуют друг с другом, и известно, что астроциты участвуют в иммунной активности [67]. Астроциты обеспечивают осмотический баланс и, следовательно, способствуют поддержанию гомеостаза ЦНС [68].

Они также обеспечивают метаболическую поддержку тоннейронов [69] и помогают в создании и поддержании ГЭБ [70]. Астроциты способствуют нейронной связи и участвуют в восстановлении нейротрансмиттеров. 

Они также помогают защитить мозг от травм, инфекций и нейродегенерации, тем самым поддерживая его здоровье и функцию [71]. С возрастом количество астроцитов, экспрессирующих p16INK4a и MMP3 (протеазу, тесно связанную с фенотипом секреции, связанной со старением), увеличивается [72]. Первичные астроциты, выделенные из тканей головного мозга человека, после множественных пассажей приобретают характеристики, связанные со старением [48].

Между прочим, также было обнаружено, что воздействие ИК индуцирует секреторный фенотип, связанный со старением (SASP), и старение облученных астроцитов человека, вероятно, из-за чрезмерного накопления повреждений ДНК [73]. На мышиной модели радиационно-индуцированного повреждения головного мозга в гиппокампе наблюдались изменения в экспрессии мРНК TNF- и IL-1 и связанных с ними сигнальных путей.

Также было обнаружено, что высвобождение провоспалительных цитокинов и ингибирование гиппокампанейрогенеза могут быть связаны с активацией микроглии и могут играть решающую роль при радиационно-индуцированном повреждении головного мозга [74]. Кроме того, в облученных астроцитах наблюдалось увеличение экспрессии маркеров старения p16INK4a и p21, размера клеток и числа многоядерных клеток [75].

Напротив, они показали снижение количества клеток и экспрессии глиального фибриллярного кислого белка (GFAP), что также наблюдается во время старения [76]. В целом эти результаты позволяют предположить, что облученные астроциты не только способствуют нейровоспалению, но и способствуют радиационно-индуцированному ускорению старения мозга.

2.3. Эндотелиальные клетки мозга

Радиационное старение также наблюдается в эндотелиальных клетках микрососудистых сосудов головного мозга [49]. Белки клеточной поверхности эндотелиальных клеток головного мозга связываются как с кровью, так и с мозгом.

Таким образом, эти клетки участвуют в передаче и трансдукции сигналов через ГЭБ. Воздействие ИК может вызвать преждевременную дегенерацию эндотелиальных клеток и истончение кровеносных сосудов головного мозга, что приводит к временной потере контекстуального обучения, прерыванию рабочей памяти, постепенным нарушениям пространственного обучения и повышенному риску деменции [77].

Исследования как на культуре клеток, так и на живых животных показали, что радиация способствует индуцированному стрессом фенотипу, подобному прогерии, в эндотелиальных клетках [78–80]. Исследования эндотелиальных клеток микрососудистых сосудов головного мозга крыс, подвергшихся гамма-облучению, показали, что эндотелиальные клетки церебральных сосудов более радиочувствительны, чем микроглия и нейроны. Также было обнаружено, что облучение разрушает образование клонов и пролиферативную способность эндотелиальных клеток сосудов головного мозга, которые необходимы для внутричерепного ангиогенеза.

Было также обнаружено, что церебральные микрососудистые повреждения, вызванные гамма-облучением, способствуют ускоренному старению здоровых тканей и приводят к прогрессирующему снижению когнитивных функций у детей.<50% of tumor patients receiving radiotherapy [81]. In addition, acute γ-irradiation leads to increased production of ROS in cerebral vascular endothelial cells, causing premature aging [82]. 

Одновременно IR может также индуцировать экспрессию p16INK4a, основного фактора остановки клеточного цикла во время старения эндотелиальных клеток сосудов головного мозга, что приводит к постоянной остановке клеточного цикла [83,84]. Такое облучение также увеличивает долю SA- -Gal-положительных эндотелиальных клеток сосудов головного мозга [3].

Подобно астроцитам, эндотелиальные клетки сосудов головного мозга также экспрессируют IR-индуцированный SASP, включая усиление продукции провоспалительных молекул, цитокинов, хемокинов, факторов роста и ММП [85]. Следовательно, радиационно-индуцированный SASP может способствовать нейровоспалению и вызывать повреждение нейронов, изменяя микроокружение эндотелиальных клеток [86].

Недавно Ремес и др. изучили эпидемиологию цереброваскулярных заболеваний у детей, перенесших опухоль головного мозга в отдаленном возрасте, через 20 лет после окончания лучевой терапии.

Они обнаружили, что частота ишемического инфаркта, микрокровоизлияний и лакунарного инфаркта в этой популяции была аналогична или выше, чем в общей популяции старше 70 лет [87]. Такие клинические данные подтверждают гипотезу о том, что радиация вызывает ускоренное старение цереброваскулярной системы.

2.4. Нейроны

Нейроны являются основной структурной и функциональной единицей нервной системы. Они взаимодействуют с другими функциональными клетками мозга и влияют друг на друга. Старение микроглии оказывает глубокое влияние на активность нейронов и когнитивные функции во время естественного старения [88].

В исследовании влияния возраста на реакцию на радиацию было замечено, что, хотя число незрелых нейронов у старых крыс не уменьшалось непрерывно после облучения всего мозга, воспалительная реакция была сильнее, чем у более молодых крыс.

Таким образом, эта реакция может иметь больший вклад в развитие радиационно-индуцированных когнитивных нарушений у пожилых людей [50]. продукт клеточного дыхания [88]. Эти клетки чрезвычайно уязвимы к повреждениям ДНК, вызванным генотоксичными веществами, такими как окислительный стресс и ИР.

Когда происходит повреждение ДНК, активируются мощные механизмы репарации ДНК, чтобы ограничить накопление окислительного повреждения [89]. Однако накопление невосстановленной ДНК может вызвать старение и ряд нейродегенеративных заболеваний [90]. Хроническое низкодозное облучение может вызвать мозговое разрушение и снизить плотность нейронов [34].

В исследованиях на мышах было показано, что облучение высокой дозой снижает активность супероксиддисмутазы и увеличивает количество свободных радикалов, что может быть связано со старением [91].

У мышей через несколько часов после облучения всего тела (100 мГр) наблюдаются изменения уровня экспрессии молекул и сетей, участвующих в когнитивных функциях, старении, болезни Альцгеймера и нервно-психических заболеваниях [35,36].

Тан и др. изучали экспрессию H2AX в мозге мышей, подвергшихся радиационному воздействию в разные послеродовые дни. Они предположили, что стойкое радиационно-индуцированное повреждение ДНК через 120 дней и 15 месяцев после облучения в раннем возрасте мышей может быть связано со старением мозга и сокращением продолжительности жизни [92].

Радиационно-индуцированный окислительный стресс и воспаление предотвращают нейрогенез в субгранулярной зоне и вызывают старение сборки гранулярных клеток, что приводит к когнитивным нарушениям [93–95].

3. Влияние радиационного старения мозга

С увеличением продолжительности жизни благодаря улучшению медицинского вмешательства стало крайне важно понять преимущества радиационной защиты среди пожилых людей. Усиление воспаления, потеря окислительно-восстановительного баланса, продолжающееся изнашивание теломер, снижение эффективности DDR, митохондриальная дисфункция и аутофагия — все это изменения, которые происходят во время старения и могут негативно повлиять на целостность генома (рис. 1).

Кроме того, поскольку радиация может усугубить эти изменения, важно понимать механизмы, связанные с последствиями радиационного воздействия и старением мозга. Радиационно-индуцированные АФК могут напрямую вызывать разрыв дыхательной цепи митохондрий и молекулярный разложение воды, вызывая дисфункцию дыхательной цепи и снижение антиоксидантной способности.

НАДФН-оксидаза представляет собой семейство многосубъединичных комплексных ферментов, которые активируют превращение кислорода в супероксид-анионы (O2-) с НАДФН в качестве источника электронов и существуют в васкулярно-эндотелиальных клетках. Кроме того, циклооксигеназы-2 (COX-2) и 5-липоксигеназа (5-LPO) катализируют продукцию простагландина H2 (PGH2) и образование АФК в ходе метаболизма арахидоновой кислоты.

Клетки, подвергшиеся воздействию ИК, могут быть разрушены непосредственно вторичными электронами и/или косвенно АФК, что приводит к DSB [18], за которым следует DDR [19,20,96–100]. Начало этой реакции обычно не превышает нескольких минут после повреждения ДНК.

Поврежденная ДНК рекрутируется сложной сетью реакций, которая зависит от поврежденных клеток. Реакция клетки зависит от типа повреждения ДНК и факторов окружающей среды.

Например, ответ через временную активацию контрольных точек клеточного цикла и восстановление ДНК, а именно выживание клеток. [101]. DSB обычно репарируются с помощью подверженных ошибкам негомологичных терминальных соединений, которые координируются ДНК-зависимыми протеинкиназами. Гомологичная рекомбинация осуществляется только во время фаз S или G2 клеточного цикла [101].

Невосстановленные и/или неправильно восстановленные DSB могут привести к нестабильности генома и гибели клеток или старению клеток (необратимому состоянию остановки клеточного цикла) [19,102]. Радиационное воздействие напрямую изменяет митохондриальную ДНК, особенно частую делеционную мутацию. ИР также косвенно изменяет митохондриальную дисфункцию за счет производства АФК, что приводит к нарушению цепи переноса электронов, и увеличивает выработку антиоксидантных ферментов посредством фактора 2, связанного с ядерным фактором E2- (Nrf2) [103].

Клетки вступают в старение с укороченными теломерами, а короткие теломеры повышают чувствительность клеток к радиации, при этом человеческие клетки, чувствительные к радиации, имеют более короткие теломеры, чем нормальные клетки [104]. Лица с короткими теломерами имеют более высокую частоту радиационных повреждений, чем люди с длинными теломерами [105]. Механизм поддержания теломер прямо или косвенно связан с повреждением ДНК [106]. Укорочение теломер является важным признаком старения.

В нормальных условиях ядерный фактор κB (NF-κB) связывается с ингибирующим белком (IKB), образуя белковый комплекс и оставаясь сонным. Однако когда клетки подвергаются воздействию ИК, активность НАДФН-оксидазы и другие реакции окислительного стресса увеличиваются, перенос митохондриальных электронов нарушается и происходит быстро.

АФК представляют собой сверхгенерируемые реакции окислительного стресса, а IL-1 и TNF продуцируются воспалительными клетками для связи с рецептором IL-1 и рецептором TNF соответственно, что, в свою очередь, активирует нижестоящую передачу сигналов NF-κB и приводит к транскрипция генов, связанных с воспалением.

Активированный NFκB индуцирует экспрессию ЦОГ-2 и 5-LPO, что приводит к выработке АФК, что формирует петлю положительной обратной связи, усиливающую воспаление и окислительный стресс. Внутриклеточные АФК напрямую стимулируют NF-κB, что может усиливать экспрессию цитокинов, включая IL-1 и TNF. Эти цитокины усиливают воспаление, привлекая лейкоциты и активируя NF-κB.

For more information:1950477648nn@gamil.com