Старение клеток мозга, вызванное ионизирующим излучением, и возможные молекулярные механизмы, лежащие в основе. Часть 4.

3.5. Воспаление
Воспаление – это защитная реакция организма. Хроническое воспаление связано с возникновением и/или прогрессированием различных заболеваний, таких как возрастные поражения и нейродегенеративные заболевания [177,178].

Воспаление — это естественная реакция организма на борьбу с патогенами и травмами, но длительное хроническое воспаление может иметь негативные последствия для здоровья. Обычно считается, что воспаление связано только с физическими заболеваниями, но недавние исследования показали, что воспаление может быть связано и с человеческой памятью.

Большое количество исследований показало, что хроническое воспаление оказывает большое влияние на мозг, приводя к гибели нейронов, структурным повреждениям мозга и упадку синапсов. И все это связано со снижением памяти и когнитивных функций. Поэтому людям необходимо уделять внимание контролю воспалительной реакции организма, чтобы улучшить свою память и когнитивные способности.

Взаимосвязь между воспалением и памятью можно анализировать со многих аспектов. Во-первых, воспаление приводит к гибели нейронов, что влияет на формирование и сохранение воспоминаний. Во-вторых, воспаление может привести к сокращению синапсов, тем самым снижая способность передавать и получать воспоминания. В-третьих, воспаление влияет на нейрогенез и процессы формирования у взрослых, тем самым влияя на общую функцию мозга и когнитивные способности.

Чтобы избежать последствий хронического воспаления, мы можем принять некоторые эффективные меры. Во-первых, поддерживайте здоровый образ жизни, включая сбалансированное питание, достаточный сон и умеренные физические нагрузки. Кроме того, избегайте табачной и алкогольной зависимости, поскольку эти вещества могут усилить воспалительную реакцию в организме. Наконец, мы также можем выбрать натуральные продукты и травы с противовоспалительным действием, такие как рыбий жир, куркума, кунжут и т. д., которые помогут нам контролировать воспалительную реакцию.

В целом воспаление тесно связано с памятью и когнитивными способностями человека. Нам необходимо осознавать опасность воспаления и вести здоровый образ жизни, чтобы улучшить свое здоровье и качество жизни. При правильном питании и образе жизни мы можем уменьшить воспалительную реакцию организма и сохранить здоровое тело и ясный ум. Видно, что нам необходимо улучшить память, а цистанхе пустынный может значительно улучшить память, потому что цистанхе пустынный — это традиционное китайское лекарственное средство, обладающее множеством уникальных эффектов, одним из которых является улучшение памяти. Эффективность Cistanche Deserticola обусловлена ​​множеством содержащихся в нем активных ингредиентов, включая дубильную кислоту, полисахариды, флавоноидные гликозиды и т. д. Эти ингредиенты могут способствовать здоровью мозга различными способами.

Нажмите «Знать кратковременную память», как ее улучшить.

ИР индуцирует активацию микроглии и высвобождение воспалительных цитокинов и хемокинов. Воспаление является общей характеристикой старения микроглии и играет жизненно важную роль в радиационно-индуцированном повреждении головного мозга [179] и связанных со старением заболеваниях [55].

Как упоминалось ранее, радиационное воздействие часто приводит к аномальной активации микроглии, заставляя эти клетки постоянно вырабатывать нейротоксические цитокины, уровни которых увеличиваются с увеличением дозы радиации [4]. Передача сигналов DDR также может быть опосредована паракринными/системными механизмами, которые формируют системную среду путем регуляции восстановления тканей и иммунных ответов.

Sустойчивые сигналы повреждения ДНК (теломереаттриция) могут заставлять DDR отправлять внеклеточные сигналы и индуцировать SASP [180–182]. Сигнальный путь DDR/SASP регулирует несколько биоактивных провоспалительных медиаторов, таких как ферменты, разрушающие матрикс интерлейкин-хемокинового фактора роста, и АФК [183]. Более того, провоспалительная транскрипция NF-kB и воспалительная сома являются основными факторами, которые создают секретома, что дополнительно подчеркивает функциональный вклад этого пути в ответ на повреждение тканей [184–186].

Транскрипция NF-kB запускает продукцию нескольких воспалительных свойств SASP, таких как IL-6, IL-1 и TNF-, которые являются жизненно важными вегетативными клеточными модуляторами старения [187,188]. Кроме того, однократная доза 10-Гр-облучения может повысить уровни IL-6 и IL-8 в эндотелиальных клетках человека in vitro [189].

Кроме того, повышение уровня медиаторов воспаления TNF-, IL-6 и IL-10 наблюдается с увеличением доз радиации и возраста среди выживших после атомных бомб [190]. И ИР, и воспаление связаны с повышение уровня АФК в тканях. В модели ишемии конечностей у мышей было обнаружено, что острое облучение дозой 2 Гр способствует рекрутированию тучных клеток и реваскуляризации тканей [191].

Высокие дозы облучения брюшной полости крыс приводят к рекрутированию нейтрофилов в облученную ткань [192]. Активируемая радиацией микроглия экспрессирует индуцибельную NO-синтазу и генерирует большие количества NO, что приводит к окислительному повреждению тоннейронов. Кроме того, микроглиальные толл-подобные рецепторы (TLR) участвуют в нейровоспалении, способствуя тем самым развитию возрастных заболеваний головного мозга [193].

Хроническое воспаление может привести к избыточному производству АФК и РНС, что приводит к повреждению ДНК и заболеванию. Постоянное присутствие АФК и РНС в микроокружении может привести к дальнейшему развитию хронического воспаления, вызывая окислительное повреждение ДНК и путей репарации ДНК, что в дальнейшем приводит к старению и возрастным заболеваниям.

В моделях возрастных нейродегенеративных заболеваний экспериментальная активация микроглиальных TLR может усугублять дегенерацию нейронов, а фармакологическое ингибирование активации микроглии демонстрирует нейропротекторные эффекты [194].

Помимо активации микроглии, воспалению также может способствовать радиационно-индуцированное укорочение теломер. Короткие концы теломер индуцируют реакции восстановления повреждений ДНК, что приводит к выработке NF-kB, ключевого регулятора воспалительных компонентов, таких как воспалительные nod-подобные рецепторы 3, и секреции воспалительных цитокинов в головном мозге [195].

3.6. Аутофагия

ИР может вызвать повреждение макромолекул (в основном ДНК) и индукцию стресса эндоплазматического ретикулума (ЭР), оба из которых могут вызвать аутофагию. [196]. Среди ключевых молекул, активируемых во время радиационного воздействия, ген индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) и оксид азота (NO) участвуют в радиационно-индуцированной аутофагии и апоптозе [197,198].

Активация промотора iNOS увеличит выработку NO, что приведет к индукции аутофагии, опосредованной нитрованием белка. Активация промотора iNOS связана с тем, что он содержит несколько мотивов транскрипционных факторов, таких как NF-κB и Kruppel-likefactor 6 (KLF6). [197]. Вызванный радиацией окислительный стресс не только вызывает повреждение ДНК, но также вызывает стресс ЭР, нарушение функции митохондрий и неправильное сворачивание белков.

Было показано, что большинство этих факторов вызывают аутофагию [199,200]. Известно, что радиационно-индуцированная митохондриальная дисфункция и биогенез связаны с митохондриальной аутофагией [201].

В условиях обширного повреждения митохондрий клетка подвергается митофагии для устранения поврежденных и дисфункциональных митохондрий. Радиация вызывает различные реакции, включая аутофагию и старение. Обычно считается, что аутофагия и старение могут способствовать выживанию клеток.

Однако доклинические исследования показали, что аутофагия иногда может иметь противоположные эффекты, такие как цитотоксичность или другие незащитные эффекты [202]. Свободные аминокислоты, высвобождаемые лизосомами во время старения, поддерживают выработку воспалительных цитокинов, синтезирующих SASP [203]. Регуляция аутофагии является основным связующим звеном между старением, возрастными заболеваниями и нейродегенеративными заболеваниями.

В процессе старения и нейродегенерации регуляция аутофагии будет иметь ступенчатые дефекты, приводящие к накоплению поврежденных органелл и белковых агрегатов, влияющих на клеточный метаболизм и гомеостаз, тем самым усугубляя дисфункцию, связанную с аутофагией, и образуя порочный круг, который в конечном итоге приводит к повреждению тонусов нейронов и повреждению клеток. смерть. [204].

Нарушение аутофагии в нейронах способствует агрегации токсичных белков и поврежденных органелл, связанных с нейродегенеративными заболеваниями [205]. Возраст является жизненно важным фактором риска многих нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и таупатия [206].

С течением времени зависимое от возраста снижение аутофагии и соответствующее снижение белкового метаболизма и накопление белковой токсичности вместе способствуют развитию и/или прогрессированию заболевания. Поскольку постмитотические нейроны не могут устранять белково-токсические повреждения в дочерних клетках во время митоза, они более восприимчивы к возрастной белковой токсичности [207].

Нарушение аутофагии в глиальных клетках, которые играют решающую гомеостатическую роль в центральной нервной системе, может влиять на аутофагическую активность в нейронах [208]. В целом эти факторы могут взаимодействовать и способствовать дегенерации специфических нейронов при различных нейродегенеративных заболеваниях, что позволяет предположить, что терапевтические подходы, специфичные для нейрональной популяции, могут быть оправданы [204].

4. Выводы и направления будущих исследований.

Текущие экспериментальные исследования мозга животных показывают, что радиация вызывает старение нервных стволовых клеток; зрелые и незрелые нейроны; глиальные клетки, включая астроциты, микроглию и олигодендроциты; и эндотелиальные клетки сосудов головного мозга.

В совокупности эти эффекты приводят к старению мозга, что приводит к когнитивным нарушениям и развитию связанных со старением заболеваний головного мозга у людей, подвергшихся воздействию радиации, например, у выживших после аварии на Чернобыльской АЭС или у людей, получающих лучевую терапию.

На молекулярном уровне радиационно-индуцированный окислительный стресс и нейровоспаление могут запускать различные пути передачи сигнала, что приводит к укорочению теломер в клетках головного мозга и, в конечном итоге, к старению мозга.

Наше нынешнее понимание старения мозга, вызванного радиацией, остается весьма ограниченным. -Доза радиации влияет на старение мозга и молекулярные механизмы, лежащие в основе этого процесса.

Кроме того, большинство исследований старения мозга, связанных с радиацией, включают высокие дозы радиации, и лишь немногие исследования изучали чувствительность каждого типа клеток ЦНС и их предшественников к радиации и радиационно-индуцированному старению. Стареющие клетки считаются эффективными объектами лечения, поскольку они накапливаются в результате старения и других факторов. экзогенные эффекты.

Сенотерапевтические препараты, новый класс лекарств, могут избирательно убивать стареющие клетки (сенолитики) или подавлять их болезнетворные фенотипы (сеноморфики/сеностатики). С 2015 года было идентифицировано и исследовано в ходе клинических испытаний несколько сенолитиков.

Доклинические данные показывают, что сенолитики облегчают связанные с заболеванием последствия во многих органах, улучшают физическую функцию и устойчивость, а также подавляют все причины смертности, даже среди пожилых пациентов [209]. Кроме того, новые лекарства могут задержать рецидив заболевания у пациента. Точная оценка реакции на лучевую терапию может дать возможность повысить чувствительность раковых клеток к лучевой терапии, одновременно уменьшая повреждение нормальных тканей [202].

Уже было показано, что многие сенолитики эффективны, поскольку они опосредуют активацию или инактивацию окислительно-восстановительных центров. Следовательно, АФК-зависимые пути, которые специфически опосредуют апоптоз стареющих клеток, могут представлять собой новые профилактические/терапевтические цели для повышения эффективности лечения. По мере деления клеток происходит укорочение теломер — процесс, связанный со старением клеток.

Следовательно, хотя сенолитики временно облегчают клеточное старение и его вредные последствия, они потенциально могут вызвать ускоренное старение и связанную с ним дисфункцию [210]. Лекарства, направленные на связанную со старением митохондриальную дисфункцию или специально воздействующие на митохондриальные АФК, также могут вызывать изменения в SASP и последующие негативные результаты.

Однако требуется дальнейшее выяснение сложных механизмов, посредством которых редокс-регулируемые сигнальные пути или митохондрии влияют на SASP. Необходимо отметить, что усиление антиоксидантной активности также может привести к тяжелым побочным эффектам. Только жесткий контроль окислительно-восстановительного гомеостаза может в конечном итоге обеспечить эффективную терапию на основе ксеноморфов [211].

Следовательно, мы предлагаем, чтобы будущие исследования были сосредоточены на следующих областях: (1) влияние низких доз ИР на старение различных типов клеток; (2) радиочувствительность различных предшественников и дифференцированных клеток головного мозга к радиационно-индуцированному старению; (3) эпидемиология старения мозга у пациентов, подвергающихся частой лучевой диагностике и лучевой терапии заболеваний головного мозга; и (4) применение различных подходов -омики для понимания молекулярных механизмов, лежащих в основе старения мозга, вызванного низкими дозами радиации. Эта информация может существенно помочь в разработке защитных и терапевтических подходов против радиационно-индуцированного старения мозга и других связанных с ним неврологических и нейропсихологических расстройств. .

Вклад авторов: Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование: Настоящее исследование было поддержано Фондом естественных наук провинции Хубэй (грант № 2017CFB786), Проектом научных исследований в области здравоохранения и планирования семьи провинции Хубэй (грант № WJ2016Y10), Проектом Бюро науки и технологий Цзинчжоу (грант №. 2017-93), Фонд аспирантуры Центра медицинских наук, Университета Янцзы (200201), Национальная программа обучения инновациям и предпринимательству для студентов колледжей (грант № 202010489017) и Национальный исследовательский фонд Сингапура для Сингапурских ядерных исследований и Инициатива безопасности (TFR).

Заявление о доступности данных: обмен данными не применяется к этой статье, поскольку в ходе настоящего исследования не создавались и не анализировались наборы данных.

Конфликты интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Рекомендации

1. Мартин, Л.Г. Политика старения населения в Восточной Азии и США. Наука 1991, 251, 527–531. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

2. Маклин, Эй Джей; Ле Кутер, Д.Г. Биология старения и гериатрическая клиническая фармакология. Фармакол. Ред. 2004, 56, 163–184. [Перекрестная ссылка][PubMed]

3. Крицилис, М.; Ризу, СВ; Куцудаки, Пенсильвания; Евангелу, К.; Горгулис, В.Г.; Пападопулос, Д. Старение, клеточное старение и нейродегенеративные заболевания. Межд. Дж. Мол. наук. 2018, 19. [CrossRef]

4. Плювинаж, СП; Висс-Корей, Т. Системные факторы как медиаторы гомеостаза мозга, старения и нейродегенерации. Нат. Преподобный Неврология. 2020, 21, 93–102. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

5. Александр, Г.Э.; Райан, Л.; Бауэрс, Д.; Фостер, TC; Бизон, Дж.Л.; Гельдмахер, Д.С.; Глиски Е.Л. Характеристика когнитивного старения нелюдей со связью с моделями животных. Передний. Старение нейробиологов. 2012, 4, 21. [CrossRef]

6. Мендонка, Г.В.; Пезарат-Коррейя, П.; Ваз, младший; Сильва, Л.; Хеффернан, К.С. Влияние старения на выносливость и нервно-мышечную физическую работоспособность: роль сосудистого старения. Спорт Мед. 2017, 47, 583–598. [Перекрестная ссылка]

7. Лопес-Отин, К.; Бласко, Массачусетс; Партридж, Л.; Серрано, М.; Кремер, Г. Признаки старения. Cell 2013, 153, 1194–1217. [Перекрестная ссылка]

8. Бюлер, Х. Митохондриальная и аутофагическая регуляция взрослого нейрогенеза в здоровом и больном мозге. Межд. Дж. Мол. Sci.2021, 22. [CrossRef] [PubMed]

9. Джо, Д.; Ким, Британская Колумбия; Чо, штат Калифорния; Сонг, Дж. Церебральный эффект аммиака при старении мозга: разрушение гематоэнцефалического барьера, митохондриальная дисфункция и нейровоспаление. Дж. Клин. Мед. 2021, 10. [CrossRef]

10. Алипер А.М.; Боздаганян, М.Э.; Орехов, П.С.; Жаворонков А.; Осипов А.Н. Репликативное и радиационное старение: сравнение профилей экспрессии генов. Старение 2019, 11, 2378–2387. [Перекрестная ссылка]

For more information:1950477648nn@gmail.com