Нейропротекция наконец стала реальностью? Магний и водород при субарахноидальном кровоизлиянии

Аневризматическое субарахноидальное кровоизлияние остается смертельным заболеванием, при этом 12% пациентов умирают во время инсульта. гипоперфузия. EBI, однако, не единственная проблема, так как у большого процента также развивается отсроченная церебральная ишемия, которая, как полагают, в основном связана с церебральным вазоспазмом. 2 Было проведено много исследований по последнему и меньше по первому.

Нажмите, чтобы увидеть капсулы cistanche tubulosa для нейропротекции

Магний, обладающий сосудорасширяющим и нейропротекторным действием (в основном за счет ингибирования эксайтотоксичности глутамата), кажется хорошим кандидатом, который может решить обе проблемы, но крупное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3, MASH -2 (Магний для аневризматического субарахноидального кровотечение), не обнаружили положительного влияния внутривенной инфузии сульфата магния, начинающейся в течение первых 4 дней и продолжающейся до 20 дней после госпитализации. ну, это не доступно на сайте, где это может иметь наибольшее значение.

Более высокие дозы могли бы достичь этой цели, но серьезные системные побочные эффекты препятствуют достижению высоких концентраций в сыворотке и, следовательно, в спинномозговой жидкости (ЦСЖ). Альтернативным, но гораздо менее изученным подходом является раннее вмешательство при окислительном стрессе, который играет важную роль в EBI. Водород продемонстрировал антиоксидантные свойства в экспериментальных исследованиях (за счет снижения содержания высокотоксичных форм кислорода и, таким образом, апоптоза нейронов) и обладает высокой способностью к диффузии, достигая не только головного мозга, но и субклеточных компартментов.4

Насколько нам известно, ни одно исследование не рассматривало обе проблемы одновременно у этой популяции пациентов. В этом выпуске журнала Takeuchi et al5 представляют результаты небольшого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования безопасности и эффективности сульфата магния, вводимого в течение 1-14 дней в базальные цистерны в минимальной дозе, необходимой для достижения желаемого уровня магния в организме. КСФ.

В отдельной группе другие пациенты получали инфузию обогащенного водородом раствора глюкозы-электролита внутривенно в дополнение к внутрицистернальному введению магния. Третья группа включала контрольную группу, которой внутрицистернально вводили лактат Рингера и негидрогенизированный раствор глюкозы-электролита внутривенно.

Во всех группах был установлен желудочковый и поясничный спинномозговой дренаж, чтобы обеспечить тщательный мониторинг внутричерепного давления, дренировать гидроцефальную жидкость по мере необходимости и позволить дренировать внутрицистернальный инфузионный раствор после циркуляции вдоль нервной оси. Чтобы быть включенными и в конечном итоге рандомизированными в 3 группы в соотношении 1:1:1, пациенты должны были иметь оценку по шкале Ханта и Косника от 4 до 5, но не могли иметь 4-ю степень по шкале Фишера из-за внутримозгового кровоизлияния или тяжелого отека мозга по данным нейровизуализации.

Из-за опасений по поводу системных эффектов растворов пациенты с дисфункцией сердца или почечной недостаточностью также были исключены. Пациентов необходимо было лечить путем клипирования или скручивания в течение 72 часов после кровоизлияния.

Группы были хорошо сопоставимы в отношении сопутствующих заболеваний и потенциальных факторов риска ухудшения исходов, таких как статус курения и расположение аневризмы. Это исследование, однако, сильно ориентировано на сохранение аневризмы хирургическим путем, так как только одному из 37 включенных пациентов была проведена спиральная терапия, а остальным было проведено хирургическое вмешательство; для обеспечения интрацистернальной инфузии магния у одного пациента, которому пришлось выполнять спирали, цистернальный катетер был введен через надглазничную миникраниотомию с замочной скважиной.

Пациенты, получавшие инфузию магния, имели значительно более высокие уровни магния в спинномозговой жидкости (но не в сыворотке) и значительно реже имели церебральный вазоспазм или отсроченную церебральную ишемию. Кроме того, у пациентов, получавших комбинированную терапию с инфузиями магния и водорода, был более низкий уровень сывороточного малонового диальдегида, маркера окислительного стресса, по сравнению с контрольной группой, а у пациентов, получавших только инфузию магния, был более низкий уровень нейрон-специфической энолазы, маркера нейронального стресса. травмы по сравнению с контролем как в сыворотке, так и в спинномозговой жидкости.

Системных осложнений не было ни при внутрицистернальном введении магния, ни при комбинации с водородом; осложнения со стороны центральной нервной системы (включая менингит, гидроцефалию или повторный разрыв) не различались между 3 группами. Кроме того, через 1-год наблюдения более высокий процент пациентов в 2 лечебных группах достиг хороших или отличных функциональных результатов, что определялось модифицированной шкалой Рэнкина, и более высокая независимость, оцениваемая индексом Бартеля. Конечно, это единственное малообъемное центральное исследование (151 пациент с аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием, пролеченным в течение 4 лет) с очень небольшим числом пациентов в каждой группе вызывает сомнения в отношении внешней валидности.

Континентальные различия в лечении аневризматического субарахноидального кровоизлияния также могут повлиять на результаты: стандартом лечения пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием в Японии и Китае является использование фасудила, ингибитора RhoA/Rho-киназы, который приводит к уменьшению вазоконстрикции, вместо нимодипина как в Европе и Северной Америке. Кроме того, метод лечения, использованный в исследовании, отличается от современной практики эндоваскулярного лечения в западном мире у большого процента пациентов. За исключением одного пациента, пролеченного с помощью койлинга, все остальные 36 пациентов лечились хирургическим путем.

Во время процедуры был установлен цистернальный катетер для инфузии магния, и это могло повлиять на выбор лечения для априорной фиксации аневризмы, даже несмотря на то, что спирализация не была исключением. Установка цистернального катетера у пациентов с койлингом была достигнута путем введения катетера с помощью процедуры, которая редко выполняется в остальном мире. Протокол, выполненный в исследовании, также сложен, включая инфузию и одновременный люмбальный спинномозговой и желудочковый или цистернальный дренаж (который сам по себе может повлиять на исходы путем удаления субарахноидальной крови6), но должен быть в пределах возможностей стандартного отделения нейрореанимации.

Есть также несколько оставшихся без ответа вопросов, основанных на дизайне этого исследования. Какова оптимальная скорость инфузии и минимальная концентрация магния в спинномозговой жидкости, чтобы иметь такие же положительные эффекты? Как долго должна длиться инфузия? Можно ли уменьшить его, чтобы можно было раньше удалить эти катетеры и потенциально снизить риск менингита, который возник у 11% пациентов? Можно ли было вдыхать водород вместо вливания, например, сразу после поступления или даже интубации, чтобы оказать более раннее влияние на EBI? Должны ли мы провести рандомизированное исследование, включающее только водородную группу? Каковы взаимодействия, если таковые имеются, между магнием и водородом? Могут ли положительные эффекты интрацистернального введения магния быть распространены на пациентов с аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием более высокой степени тяжести, у которых может не наблюдаться EBI такой степени тяжести, как при низкой степени? Если имеется необструктивная гидроцефалия и установлен наружный вентрикулярный дренаж, можем ли мы ввести внутрижелудочковую магнезию и пережать дренаж на некоторое время, чтобы дать возможность подняться цистернальным уровням у спиральных пациентов с люмбальным дренажем или без него?

Принимая во внимание все эти опасения, по-прежнему обнадеживают данные, подтверждающие безопасность и демонстрирующие реальную возможность нейропротекции при внутрицистернальном введении магния и многообещающем дополнительном эффекте внутривенного введения водорода. Авторы смогли продемонстрировать соответствующий уровень магния в спинномозговой жидкости без эквивалентного системного повышения. Системных осложнений повышенного содержания магния не было, что могло помешать в предыдущих исследованиях оценить эффективность его нейропротекции.

Эти данные свидетельствуют о необходимости более крупного, многоцентрового и международного исследования, которое сможет скорректировать различия в лечении, такие как фасудил по сравнению с нимодипином, или подходы, такие как интрацистернальное вливание по сравнению с внутрижелудочковым. Будет важно увидеть, есть ли взаимодействие с нимодипином, и оправдан ли этот инвазивный протокол у пациентов, которые в противном случае получают менее инвазивное эндоваскулярное лечение своих аневризм или имеют более низкие баллы по шкале Ханта и Косника и спазм сосудов в более позднее время.

Нейропротекторный эффект цистанхе

Цистанхе — это растительный экстракт, известный своими нейропротекторными свойствами, и считается, что его механизм действия включает антиоксидантные, противовоспалительные и антиапоптотические эффекты. Существует несколько соответствующих тестов и случаев применения, связанных с нейропротекторными эффектами Цистанхе, в том числе:

1. Исследования in vitro. Исследования in vitro показали, что экстракт цистанхе защищает нейроны от повреждений, вызванных стрессом, уменьшая окислительный стресс и воспаление.

2. Исследования на животных. Исследования на животных показали, что Цистанхе может защищать от повреждения нейронов, вызванного церебральной ишемией, черепно-мозговой травмой и воздействием нейротоксинов.

3. Исследования на людях. Имеются ограниченные клинические данные о нейропротекторных эффектах Цистанхе у людей, но некоторые исследования показали, что он может улучшать когнитивные функции и уменьшать возрастное ухудшение памяти.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1 Хуанг Дж., Ван Гелдер Дж.М. Вероятность внезапной смерти от разрыва внутричерепных аневризм: метаанализ. Нейрохирургия. 2002;51:1101–1105. doi: 10.1097/00006123-200211000-00001

2. де Оливейра Маноэль А.Л., Гоффи А., Маротта Т.Р., Швейцер Т.А., Абрахамсон С., Макдональд Р.Л. Реанимация при субарахноидальном кровоизлиянии низкой степени тяжести. Критический уход. 2016;20:21. дои: 10.1186/с13054-016-1193-9

3. Дорхаут Меес С.М., Алгра А., Вандертоп В.П., ван Коотен Ф., Куйстен Х.А., Бойтен Дж., ван Остенбрюгге Р.Дж., Аль-Шахи Салман Р., Лавадос П.М., Ринкель Г.Дж. и др.; MASH-2 Исследовательская группа. Магний при аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии (MASH-2): рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет. 2012; 380:44–49. DOI 10.1016/S0140-6736(12)60724-7

4. Диксон Б.Дж., Танг Дж., Чжан Дж.Х. Эволюция молекулярного водорода: заслуживающая внимания потенциальная терапия, имеющая клиническое значение. Мед Газ Res. 2013;3:10. дои: 10.1186/2045-9912-3-10

5. Takeuchi S, Kumagai K, Toyooka T, Otani N, Wada K, Mori K. Внутривенная водородная терапия с интрацистернальным вливанием сульфата магния при тяжелом аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии. Гладить. 2020

6. Хенги Д., Лирш Дж., Туровски Б., Йонг М., Штайгер Х.Дж. Влияние люмбовентрикулярного лаважа и одновременной терапии низкочастотными движениями головы после тяжелого субарахноидального кровоизлияния: результаты одноцентрового проспективного исследования II фазы. Дж Нейрохирург. 2008; 108:1192–1199. дои: 10.3171/JNS/2008/108/6/1192

Колум Ф. Амори, доктор медицины, магистр здравоохранения; Панайотис Н. Варелас, доктор медицинских наук