Потенциальное влияние природных соединений на регуляцию аутофагии и инсульта

Абстрактный

Инсульт считается основной причиной смерти и неврологической инвалидности, ложащимся тяжелым бременем на отдельных людей и сообщества. На сегодняшний день сложные патологические механизмы инсульта имеют ограниченное эффективное лечение. Аутофагия относится к процессу внутриклеточной деградации, в котором участвуют лизосомы. Аутофагия играет ключевую роль в поддержании клеточного гомеостаза и выживания путем устранения поврежденных или несущественных клеточных компонентов. Растущее количество доказательств поддерживает аутофагию для защиты нейронных клеток от ишемического повреждения. Однако в некоторых случаях активация аутофагии вызывает гибель клеток и усугубляет ишемическое повреждение головного мозга. Разнообразие соединений природного происхождения, таких какцистанхе, регулируют аутофагию и играют нейрозащитную роль против инсульта. В нашей настоящей работе мы рассматриваем последние достижения в области соединений природного происхождения, которые регулируют аутофагию, и обсуждаем их потенциальное применение в терапии инсульта.

1. Введение

Ишемический инсульт характеризуется быстрым снижением кровоснабжения областей головного мозга, что приводит к гибели нейронов, тяжелому неврологическому дефициту, инвалидности и даже смерти. Ишемический инсульт считается одной из ведущих причин неврологических нарушений и смерти во всем мире. На сегодняшний день рекомбинантный тканевый активатор плазминогена (rtPA) является единственным препаратом, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения ишемического инсульта. Однако эта стратегия ограничена временным окном 3-4,5 часа после ишемической атаки и увеличивает риск кровоизлияния в мозг, в результате чего только небольшое количество пациентов (5%) получают пользу от этой стратегии. В дополнение к тромболизису было обнаружено, что многие нейропротекторы, которые эффективны доклинически, неэффективны против инсульта у людей. Это различие может быть связано со сложным механизмом церебральной ишемии. Таким образом, лучшее понимание передовых исследований в области ишемического повреждения нейронов предоставит возможности для разработки новых противоинсультных препаратов.

На фото: Фав Цистанхе

В ишемическом мозге дефицит питательных веществ и кислорода, что может активировать аутофагию, внутриклеточный катаболический механизм через лизосомы. Обычно аутофагия активируется в ответ на голодание, например, дефицит питательных веществ. Таким образом, аутофагия приводит к клиренсу органелл и белков для компенсации голода. Было показано, что аутофагия играет ключевую роль в широком спектре заболеваний человека, включая церебральную ишемию.

Натуральные продукты поступают из разных природных источников. Растущее количество данных подчеркивает полезную роль этих соединений природного происхождения в профилактике и лечении заболеваний человека, включая инсульт. В то время как эпидемиологическое исследование показало прямую связь между диетой, богатой натуральными продуктами, нейропротекцией и снижением риска и тяжести инсульта, мало что известно о роли натуральных продуктов как регуляторов аутофагии при лечении ишемического инсульта. Было установлено, что всегоцистанхе Гликозиды у мышей с перевязкой правой общей сонной артерии повышали активность СОД, ударный индекс, процент площади инфаркта головного мозга, содержание МДА в ткани головного мозга и синтазу оксида азота (синтазу оксида азота) в модели реперфузии церебральной ишемии. Метод линии NOS блокировал среднюю мозговую артерию у крыс для создания очага инфаркта головного мозга, улучшения неврологической симптоматики, повышения активности GSH-Px и СОД в ткани головного мозга и снижения содержания МДА. Он также может снижать содержание глутамата в мозговой ткани крыс SD после реперфузии церебральной ишемии, что может быть связано с увеличением возбуждающей аминокислоты в мозговой ткани. Эти результаты свидетельствуют о том, что суммарные гликозиды цистанхе обладают хорошим защитным эффектом при реперфузионном повреждении при церебральной ишемии.

Рис: Экстракт цистах

2. Аутофагия также регулируется независимо от сигнального пути mTOR.

В богатой питательными веществами среде беклин 1 связывается с В-клеточной лимфомой 2 (BCL-2), антиапоптотическим белком семейства BCL-2. Во время лишения питательных веществ BCL-2 фосфорилируется Jun N-концевой киназой 1 (JNK1), тем самым отделяясь от беклина 1 и, таким образом, облегчая инициацию аутофагосом. Примечательно, что beclin 1 May также играет роль в созревании аутофагосом. Кроме того, два нижестоящих каскада RAS, а именно путь RASePtdIns3K и RASeRAF-1eERK1/2, являются влиятельными факторами в обратной регуляции аутофагии. Эти сигнальные пути обеспечивают еще один способ обнаружения делеций фактора роста или аминокислот независимо от mTOR.

3. Различные стрессовые факторы могут быть вовлечены в активацию аутофагии ишемических нейронов после ишемического инсульта.

Эти факторы могут включать, помимо прочего, производство активных форм кислорода (АФК), агрегацию неправильно свернутых белков, внутриклеточную перегрузку кальцием, биоэнергетический кризис и резкую потерю аминокислот. Несвернутые белки индуцируют стресс ER, который запускает аутофагию через несколько сигнальных путей. В белковом ответе на стресс ER протеинкиназа R (PKR), подобная ER киназе (PERK), фермент потребности в креатине 1 (IRE1) и активирующий фактор транскрипции 6 (ATF6), действуют как сенсорные белки, которые обычно связываются и ингибируются шапероном ER. регуляторный белок глюкозы (GRP-78) 66. GRP-78 отделяется от этих сенсорных белков во время стресса эндоплазматического ретикулума и взаимодействует с неправильно свернутым белком, тем самым активируя сенсор. В частности, PERK фосфорилирует эукариотический фактор инициации трансляции (eIF2a) во время ишемии и активирует связанные с аутофагией белки, такие как ATG12. Кроме того, ишемия запускает нижестоящие пути TRAF2 и IRE1. После транслокации и расщепления аппарата Гольджи ATF6 активируется и дополнительно индуцирует транскрипцию шаперона ER и других компонентов для деградации белков, критических для ER.

Рис: Защита от церебральной ишемии

В ишемизированных нейронах CaMKK и LKB1 активируются, а AMPK15 фосфорилируется из-за перегрузки кальцием и истощения АТФ. AMPK фосфорилирует Raptor или TSC2, тем самым ингибируя аутофагию, индуцированную путем mTOR. Кроме того, каркасный белок b-arrestin 1, который позволяет Vps34 взаимодействовать с беклином 1, активируется во время церебральной ишемии. Нокаут B-статина 1 повышает уязвимость мышей к ишемическому повреждению головного мозга, что может быть связано с дефицитом аутофагии.

4. Роль аутофагии при церебральной ишемии.

Активация аутофагии была продемонстрирована на нескольких животных моделях церебральной ишемии, хотя роль аутофагии остается спорной. Вклад аутофагии в развитие ишемического инсульта может зависеть от активности аутофагии. Сверхактивированная аутофагия может способствовать гибели нейронов. Аутофагия также была обнаружена в мозге, поврежденном в результате ишемии/реперфузии (И/Р). В модели фокальной церебральной ишемии активация аутофагии наблюдалась на границе повреждения, а лечение ингибитором аутофагии 3-метилладенином значительно уменьшало объем инфаркта даже после 3 часов ишемии. Недавно был выявлен процесс аутофагии митохондрий в ишемизированных нейронах. Цистанхе может защитить от церебральной ишемии и церебральной ишемии-реперфузии. Следовательно, аутофагия оказывает нейропротекторное действие как на моделях ишемии in vitro, так и на моделях ишемии in vivo. Более того, общепризнано, что аутофагия не просто «случайно» выбирает свой груз. Напротив, в ишемическом мозге было идентифицировано несколько типов селективной аутофагии.

Нажмите здесь, чтобы узнать больше о преимуществах Cistanche

5. Вывод

Роль аутофагии при церебральной ишемии до сих пор остается спорной. Из-за недостатка знаний в этой области отсутствуют клинические испытания, связанные с регуляцией аутофагии при лечении инсульта. Однако считается, что аутофагия является эндогенной стратегией защиты нейронального ответа на ишемию. Стоит отметить, что некоторые природные соединения действуют как нейропротекторы, по крайней мере, частично за счет регуляции аутофагии. Важно отметить, что нельзя исключать, что другие механизмы, такие как антиокислительные и антиапоптозные, также могут в значительной степени способствовать потенциальному нейропротективному действию этих природных соединений. Использование природных соединений может заложить основу для новых фармакологических подходов к лечению инсульта. Например, эхинозид в цистанхе может снижать количество экспрессии апоптотических нервных клеток в гиппокампе крыс с моделью очаговой церебральной ишемии, установленной методом окклюзии средней мозговой артерии (MCAO), и этот механизм может быть связан с антиапоптотическим эффектом. Эхинозид может также снижать содержание NE, 5-HT, DOPAC, DA, HVA и 5-гидроксииндолуксусной кислоты (HIAA) во внеклеточной жидкости полосатого тела у крыс с церебральной ишемией, и его механизм может быть связан с к увеличению моноаминовых трансмиттеров после церебральной ишемии. Эти результаты свидетельствуют о том, что эхинозид оказывает защитное действие на ткань головного мозга крыс с церебральной ишемией. Учитывая нейропротекторное действие этих соединений на другие неврологические заболевания, их потенциальное влияние на инсульт было бы многообещающим и, безусловно, требует дальнейшего изучения.

Рекомендации

1. Го Чж., Ли Ф., Ван В.З. Механизмы ишемического инсульта головного мозга и потенциальные защитные вмешательства. Neurosci Bull 2009;25: 139e52.

2. Дойл К.П., Саймон Р.П., Стензел-Пур М.П. Механизмы ишемического поражения головного мозга. Нейрофармакология 2008;55:310e8.

3. Фейгин В.Л., Норрвинг Б., Менса Г.А. Глобальное бремя инсульта. Цирк рез. 2017; 120:439e48.

4. Доннан Г.А., Фишер М., Маклеод М., Дэвис С.М. Гладить. Ланцет 2008; 371:1612e23.

5. Gladstone DJ, Black SE, Хаким А.М. К мудрости после неудачи: уроки нейропротекторных исследований при инсульте и новые терапевтические направления. Инсульт 2002; 33:2123e36.

6. Исследователи Калифорнийского реестра пациентов с острым инсультом (CASPR). Приоритизация вмешательств для улучшения показателей тромболизиса при ишемическом инсульте. Неврология 2005;64:654e9.

7. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Levine B, Green DR, Kroemer G. Фармакологическая модуляция аутофагии: терапевтический потенциал и сохраняющиеся препятствия. Nat Rev Drug Discov 2017; 16:487e511.

8. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Blomgren K, Kroemer G. Аутофагия при остром повреждении головного мозга. Nat Rev Neurosci 2016;17:467e84.

9. Шэн Р., Чжан Л.С., Хань Р., Лю С.К., Гао Б., Цинь Ч.Х. Активация аутофагии связана с нейропротекцией в крысиной модели фокальной церебральной ишемии прекондиционирования. Аутофагия 2010; 6:482e94.

10. Ван П., Гуань Ю.Ф., Ду Х., Чжай К.В., Су Д.Ф., Мяо С.И. Индукция аутофагии способствует нейропротекции никотинамидфосфорибозилтрансферазы при церебральной ишемии. Аутофагия 2012; 8: 77e87.

11. Zhang X, Yan H, Yuan Y, Gao J, Shen Z, Cheng Y и др. Аутофагия, индуцированная церебральной ишемией или реперфузией, защищает от повреждения нейронов за счет митохондриального клиренса. Аутофагия 2013; 9:1321e33.

12. Вэнь Ю.Д., Шэн Р., Чжан Л.С., Хань Р., Чжан С., Чжан С.Д. и соавт. Повреждение нейронов в модели перманентной очаговой ишемии головного мозга у крыс связано с активацией аутофагических и лизосомальных путей. Аутофагия 2008;4:762e9.

13. Адхами Ф., Ляо Г., Морозов Ю.М., Шломер А., Шмиторст В.Дж., Лоренц Дж.Н. и соавт. Церебральная ишемия-гипоксия вызывает внутрисосудистую коагуляцию и аутофагию. Ам Дж. Патол 2006; 169:566e83.

14. Xing S, Zhang Y, Li J, Zhang J, Li Y, Dang C, et al. Нокдаун Beclin 1 ингибирует активацию аутофагии и предотвращает вторичное нейродегенеративное повреждение в ипсилатеральном таламусе после очагового церебрального инфаркта. Аутофагия 2012; 8:63e76.

15. Габриэль Б., Кост А., Каспровска Д. Нейрональная аутофагия при церебральной анемии — потенциальная мишень для нейропротекторных стратегий? Phar macol Rep 2012;64:1e15.

16. Zhang X, Yuan Y, Jiang L, Zhang J, Gao J, Shen Z и другие. Стресс эндоплазматического ретикулума, вызванный туникамицином и тапсигаргином, защищает от преходящего ишемического повреждения головного мозга: вовлечения PARK2-зависимой митофагии. Автофагия 2014; 10:1801e13.

17. Пападакис М., Хэдли Г., Ксилури М., Хойт Л.С., Нагель С., Макменамин М.М. и соавт. Tsc1 (гамартин) обеспечивает нейропротекцию против ишемии, индуцируя аутофагию. Nat Med 2013;19:351e7.

18. Ван П., Сюй Т.И., Гуань Ю.Ф., Тянь В.В., Виоллет Б., Руй Ю.К. и др. Никотинамидфосфорибозилтрансфераза защищает от ишемического инсульта посредством SIRT1-зависимого пути, активируемого аденозинмонофосфаткиназой. Энн Нейрол 2011; 69:360e74.

19. Shen Z, Zheng Y, Wu J, Chen Y, Wu X, Zhou Y и др. PARK2--зависимая митофагия, индуцированная кислотным посткондиционированием, защищает от фокальной церебральной ишемии и расширяет реперфузионное окно. Аутофагия 2017; 13:473e85.

20. Ван П., Шао Б.З., Дэн З., Чен С., Юэ З., Мяо С.И. Аутофагия при ишемическом инсульте. Prog Neurobiol 2018; 163e164:98e117.

21. Левин Б., Пакер М., Кодоньо П. Разработка индукторов аутофагии в клинической медицине. J Clin Invest 2015; 125:14e24.

22. Сунтар И., Суреда А., Белвал Т., Санчес Сильва А., Вакка Р.А., Тевари Д. и соавт. Натуральные продукты, PGC-1a и мышечная дистрофия Дюшенна. Acta Pharm Sin B 2020;10:734e45.

23. Насри Х., Барадаран А., Ширзад Х., Рафифиян-Копаи М. Новые концепции нутрицевтиков как альтернативы фармацевтическим препаратам. Int J Prev Med 2014; 5:1487e99.

24. Sewell RDE, Rafifieian-Kopaei M. История и взлеты и падения использования растительных лекарственных средств. J HerbMed Pharmacol 2014;3:1e3.

25. Ашафак М., Раза С.С., Хан М.М., Ахмад А., Джавед Х., Ахмад М.Е. и др. Гидрат катехина улучшает окислительно-восстановительный дисбаланс и ограничивает воспалительную реакцию при очаговой церебральной ишемии. Neurochem Res 2012;37:1747e60.

26. Дикич И., Элазар З. Механизм и медицинские последствия аутофагии млекопитающих. Nat Rev Mol Cell Biol 2018;19:349e64.

27. Ю Л, Чен Ю, Туз С.А. Путь аутофагии: клеточные и молекулярные механизмы. Аутофагия 2018;14:207e15.