Является ли пероральный тестостерон новой границей заместительной терапии тестостерономⅡ

Трансдермальная терапия

Трансдермальные формы тестостерона наносятся на кожу, что обеспечивает постоянное высвобождение гормона с более регулярной скоростью по сравнению с инъекционными системами доставки. Гелевые составы, такие как Андрогель или Аксирон, содержат спирт и рекомендуются для нанесения на эпидермис в любой области, кроме мошонки.

Нажмите, чтобы увидеть капсулы cistanche tubulosa для тестостерона

Содержание спирта обеспечивает быстрое растворение геля на коже. Аппликация мошонки противопоказана из-за повышенного уровня 5-альфа-редуктазы, которая впоследствии может способствовать гиперплазии предстательной железы из-за превращения тестостерона в 5-ДГТ [13]. Тестостерон также можно вводить трансдермально с помощью пластыря. Эти пятна имитируют суточный характер высвобождения тестостерона, наблюдаемый в физиологии человека.

Уровень тестостерона достигает пика после применения через 2-6 часов и снижается в течение 24 часов, что требует повторного применения в течение 24 часов. Как и в случае с гелем тестостерона, трансдермальные пластыри можно наносить на любое место на коже, кроме мошонки, ягодиц или костных участков. Рекомендуется регулярно менять место нанесения примерно раз в неделю, чтобы снизить риск неблагоприятной дерматологической реакции.

Уровень тестостерона в сыворотке

Изменения уровня тестостерона в сыворотке крови при приеме добавок тестостерона хорошо изучены во всей доступной литературе, посвященной изучению гипогонадизма. При использовании трансдермальных методов обычно требуется около 4-12 недель для повышения уровня тестостерона в сыворотке до приемлемого диапазона 400-700 нг/дл [14]. В проспективном открытом исследовании J. Rodriguez-Tolra et al. 50 мужчин с гипогонадизмом получали 50 мг геля тестостерона ежедневно. Уровни общего и свободного тестостерона измеряли через 12 и 24 месяца терапии. Базовый уровень общего тестостерона для участников был измерен на уровне (294 ± 104) нг / дл, а свободный тестостерон - (51,9 ± 14,4) пг / мл.

Измерения общего и свободного тестостерона через 12 месяцев составили (555±291) нг/дл и (121,2±83,7) пг/мл соответственно. Через 24 месяца измерения составили (553±250) нг/дл общего тестостерона и (115,4±49,0) пг/мл свободного тестостерона [15]. Ван и др. также провели исследование 222 субъектов, в котором 73 участникам ежедневно давали гель тестостерона 50 мг, 78 участникам давали гель тестостерона 100 мг, а 76 участникам ежедневно давали пластырь тестостерона.

В группе, принимавшей 50 мг/день геля Т, общий уровень тестостерона увеличился с (237 ± 15) нг/дл до (555 ± 34) нг/дл после 180 дней лечения. В группе, принимавшей гель Т 100 мг/день, общий уровень тестостерона увеличился с (248 ± 16) нг/дл до (713 ± 30) нг/дл через 180 дней. Группа с пластырем увеличилась с (237 ± 16) нг/дл в начале исследования до (408 ± 25) нг/дл через 180 дней [16].

Состав тела

В ранее упомянутом исследовании J. Rodriguez-Tolra et al. общая плотность костной массы также измерялась в течение 12 и 24 месяцев в поясничном отделе позвоночника, бедренной кости, вертеле и треугольнике Уорда с использованием DEXA-сканирования. Исследование показало значительное улучшение плотности костной массы во всех измеряемых областях. При приеме 50 мг геля тестостерона в день в поясничном отделе позвоночника (L1-L4) МПК увеличилась на 4,5%, а в вертлуге - на 3,2%.

Также было обнаружено, что С-телопептид уменьшился, что свидетельствует о замедлении разрушения костей [15]. Измерения безжировой массы тела и жировой массы были зарегистрированы Wang et al., в группе, принимавшей гель T 5{5}}мг/день, увеличение безжировой массы тела составило (1,59 ± 0,39) кг. видно через 180 дней. Группа, принимавшая Т-гель 100 мг/день, увеличила вес на (3,03 ± 0,35) кг через 180 дней. В группе с Т-пластырем через 180 дней масса тела изменилась на (0,99 ± 0,38) кг.

Что касается жировой массы тела, то в группе, принимавшей гель Т 50мг/день, наблюдалось снижение на (0,90 ± {{1{0}},32 ) кг, в группе Т-геля 100 мг/день наблюдалось снижение на (1,05 ± 0,22) кг, а в группе Т-пластыря изменений не было (0,01 ± 0,2) кг. Эти результаты были видны через 90 дней и уменьшились в группах с Т-гелем через 180 дней [16].

Качество жизни

Мы собрали информацию о влиянии трансдермального тестостерона на факторы качества жизни, включая настроение и сексуальную функцию. Согласно мета-анализу, проведенному Pankaj Jain et al., трансдермальная терапия тестостероном была более эффективной, чем пероральные и инъекционные методы, с точки зрения их влияния на эректильную дисфункцию.

Применение трансдермального пластыря дало ответ на уровне 80,9 % по сравнению с 51,3 % при внутримышечной доставке и 53,2 % при пероральном приеме добавок. Авторы просмотрели различные базы данных в поисках 73 статей, посвященных влиянию заместительной терапии тестостероном на эректильную дисфункцию, чтобы стимулировать новые исследования. Было высказано предположение, что это расхождение в показателях ответов может быть связано с размером исследований; в трансдермальном исследовании приняли участие 42 участника, тогда как во внутримышечных исследованиях было гораздо больше участников [17].

В отдельном метаанализе, проведенном Giovanni Corona et al., исследование, проведенное с участием более 700 пациентов с использованием метода трансдермальной доставки, показало значительное улучшение сексуальной функции пациента [18].

Побочные эффекты

Гели тестостерона чаще используются в качестве средств лечения гипогонадизма из-за их простоты использования и предпочтений пациентов. Однако их использование вызывает серьезные опасения. Ван и др. обнаружили, что раздражение кожи было зарегистрировано у 5,5% субъектов, получавших гель тестостерона, и у 66% субъектов в группе с пластырем тестостерона [16].

Кроме того, важно отметить, что женщины и дети должны избегать контакта с одеждой или кожей, на которых могут быть остатки геля, из-за побочных эффектов, таких как преждевременное половое созревание, вызванное вторичным переносом. Кавендер и др. провела тематическое исследование, в котором такой инцидент произошел с 10-месячным мальчиком. У пациента развилось преждевременное половое созревание из-за передачи тестостерона от отца пациента, который проходил лечение гипогонадизма с использованием местного геля.

Симптомы пациента исчезли после того, как лечение его отца было изменено на буккальный метод [19]. В другом тематическом исследовании, проведенном Браше и Хайнрихсом, было обнаружено, что у 5-летнего пациента развилось центральное преждевременное половое созревание после длительного воздействия тестостерона посредством вторичного межличностного переноса из геля тестостерона, что было определено тестом на ГнРГ. Вторичное облучение пациента началось еще во время его внутриутробного развития [20].

При рассмотрении трансдермальных гелей возникает серьезная озабоченность по поводу переноса через контакт, который может привести к вирилизации, особенно у детей [21]. Некоторые трансдермальные гели не позволяют пациенту мыть место нанесения в течение нескольких часов, что увеличивает вероятность переноса [22]. В ранее упомянутом Wang et al. не было отмечено существенных изменений в функциональных пробах печени. исследование, сравнивающее использование Т-геля 50 мг, 100 мг и Т-пластыря; однако измеренные уровни ПСА на протяжении всего лечения показали значительные изменения.

В исследовании отмечено значительное увеличение среднего уровня ПСА в сыворотке в группе, принимавшей 100 мг геля Т, по сравнению с (0,89±0.{{12} }8) нг/мл при первоначальном измерении в день 0 до (1,19±0,12) нг/мл в день 9{{20}}}. Группа 50 мг/день продемонстрировала исходный уровень ПСА (0,88±0,08) нг/мл, который увеличился до (1,19±0,12) нг/мл. В группе с Т-пластырем не было отмечено значительных изменений уровней ПСА; исходные уровни были измерены как (0,89±0,10) нг/мл, а на 90-й день уровни ПСА составили (0,88±0,09) нг/мл [16].

Оральная терапия

Андрогены традиционно нельзя назначать перорально из-за плохой биодоступности из-за экстенсивного метаболизма первого прохождения через печень [23]. Единственным препаратом сложного эфира тестостерона, доступным для приема внутрь, является ундеканоат тестостерона. Наибольшее всасывание ундеканоата тестостерона происходит при одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров.

Это происходит из-за «гидрофобного сложного эфира с длинной алифатической цепью», который «способствует предпочтительной абсорбции хиломикронами, попадающими в желудочно-кишечные лимфатические сосуды и в значительной степени минуя метаболизм первого прохождения через печень». Несмотря на добавление сложного эфира, многократные режимы высоких суточных доз 160 мг или 240 мг считаются наиболее эффективными из-за переменной и непостоянной биодоступности ундеканоата и короткой продолжительности действия [24]. После компиляции исследований, которые были проведены в отношении пероральной терапии тестостероном, были определены следующие результаты:

Сывороточный тестостерон

Уровни В простом слепом исследовании, проведенном Zhang et al., 160 мужчин в возрасте не менее 50 лет имели общий утренний уровень тестостерона в сыворотке < 230 нг/дл или утренний уровень свободного тестостерона<64.9 pg/mL. If the serum total morning testosterone level was between 230 and 345 ng/dL, participants were placed in either a treatment or placebo group. The treatment group received 120-160 mg of testosterone undecanoate (TU) orally daily, based on serum testosterone levels, while the placebo group received vitamin e/c capsules. 

Исследователи обнаружили, что концентрации общего тестостерона в сыворотке до и после вмешательства составляли (23±21) нг/л и (395±34) нг/дл соответственно, а концентрации свободного тестостерона до и после вмешательства составляли (3). 0.0±5,0) пг/мл и (62,1±9,0) пг/мл [25]. Средние концентрации общего тестостерона в сыворотке и концентрации свободного тестостерона у всех пациентов через шесть месяцев наблюдения оставались в пределах референтного диапазона для взрослых мужчин и были значительно выше соответствующих исходных уровней [25].

Парк и др. провели аналогичное исследование с пероральным введением ундеканоата тестостерона в одиночном слепом плацебо-контролируемом исследовании 33 участникам с гипогонадизмом. Пациентов отбирали по тому же критерию, что и в вышеуказанном исследовании; 27 человек получали 80 мг ундеканоата тестостерона два раза в день, а шестеро получали плацебо. Что касается уровня общего тестостерона в сыворотке, то после трех месяцев терапии наблюдалось увеличение с (260±130) нг/дл до (400±180) нг/дл, что считалось статистически значимым [26].

В недавнем открытом исследовании, проведенном Swerdloff et al., 221 пациент мужского пола в возрасте 18-65 лет с постоянным уровнем общего тестостерона в сыворотке крови<300 ng/dL and a history of hypogonadism-like signs or symptoms were randomly assigned to either an oral testosterone undecanoate group or a 2% topical testosterone solution group. 

Группа перорального приема ундеканоата тестостерона начала исследование с дозы 237 мг ундеканоата тестостерона два раза в день перед завтраком и ужином, чтобы обеспечить интервал 12-часов. Основываясь на средних уровнях тестостерона, измеренных на 21-й и 56-й дни исследования, дозы можно было изменить до 316 мг, а затем до 396 мг или уменьшить до 198 мг и 158 мг ундеканоата тестостерона.

В конце 105-дневного исследования у 87,3% пациентов группы перорального тестостерона ундеканоата уровень тестостерона в сыворотке крови составлял 489±128 нг/дл [27]. Из этих результатов можно с уверенностью заключить, что в отношении уровней тестостерона в сыворотке пероральное введение ундеканоата тестостерона является эффективным методом доведения пациентов с гипогонадизмом до терапевтических физиологических уровней.

Состав тела

Хорошо известны изменения минеральной плотности костей, массы скелетных мышц и жировой массы при приеме пероральной терапии тестостероном. Булу и др. обнаружили, что пероральный прием ундеканоата тестостерона значительно увеличивает минеральную плотность костей в поясничном отделе позвоночника (L1-L4) и вертлуге при дозе 160 мг/сут по сравнению с плацебо. Через 12 мес терапии в поясничном отделе позвоночника произошли (1,68 ± 3,35) процентные изменения, в вертлуге — (1,37 ± 4,00) процентные изменения.

Они также сообщили о дозозависимом ответе как на мышечную, так и на жировую массу тела; 160 мг/день перорального приема ТУ привели к увеличению безжировой массы тела на 1,3 кг, а 240 мг/день – к увеличению на 1,7 кг. Жировая масса тела уменьшилась на 1,4 и 1,2 кг после 12 месяцев лечения пероральными ТУ в дозах 160 и 240 мг/сут соответственно [28]. Исследование, проведенное Виттертом и соавт. подчеркнул эффективность орального тестостерона на составе тела.

После шести месяцев терапии, состоящей из 160мг/день перорального ТУ, безжировая масса тела уменьшилась на (0,91 ± 0,03) кг в группе плацебо и увеличилась на (1,04 ± 0,07) кг в группе тестостерона. Масса жира увеличилась на (0,85 ± 0,19) кг в группе плацебо и уменьшилась на (0,2 ± 0,1) кг в группе тестостерона [29].

Качество жизни

Кроме того, мы обнаружили, что такие факторы качества жизни, как сексуальная функция, настроение и психическое состояние, хорошо задокументированы при пероральной терапии. В том же исследовании Park et al. обнаружили, что лечение ундеканоатом тестостерона значительно улучшило сексуальную дисфункцию по сравнению с исходным уровнем и плацебо.

Участники группы лечения сообщили о повышении либидо, уменьшении эректильной дисфункции и уменьшении затруднений с эякуляцией. Аналогичным образом, с точки зрения настроения и психического состояния, группа лечения в среднем сообщила о значительном снижении нервозности или депрессии, повышении аппетита и улучшении памяти и концентрации [26]. Точно так же исследование, проведенное Haren et al. о влиянии введения ундеканоата тестостерона в течение 12 месяцев на пожилых мужчин с гипогонадизмом выявлено значительное улучшение качества жизни; группа лечения сообщила об уменьшении грусти/угрюмости и улучшении силы эрекции [30].

В исследовании, проведенном Swerdloff и соавт., у пациентов, включенных в группу пероральной терапии, было отмечено значительное снижение негативного настроения и значительное повышение позитивного настроения, сексуального влечения, еженедельной сексуальной активности (с партнером и без него) и сексуальной активности. энергии с партнером [27]. Общее качество жизни улучшилось у пациентов мужского пола в нескольких исследованиях.

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты добавок тестостерона широко изучались, но были разные данные о пероральном приеме тестостерона. Тестостерон для перорального приема можно приготовить разными способами, чтобы обеспечить надежную системную абсорбцию. Метилтестостерон, 17-алкилированный тестостерон, всасывается через портальную систему и может вызывать гепатотоксичность.

Однако ундеканоат тестостерона представляет собой неалкилированный эфир тестостерона, всасывающийся через лимфатическую систему кишечника и минуя портальную систему, что практически не вызывает гепатотоксичности. Парк и др. зафиксировали нормальные уровни АСТ и АЛТ при использовании ТУ, показывающие отсутствие какого-либо нежелательного воздействия на печень, что считается очень хорошо переносимым методом.

Выводы

Наше исследование показало, что обсуждаемые методы имеют почти одинаковую эффективность в повышении уровня тестостерона в сыворотке до физиологических и терапевтических эугонадных уровней. Они также продемонстрировали схожую эффективность в улучшении состава тела и качества жизни по показателям настроения и сексуальной функции. Следовательно, рецепт каждого модальности основывается на профиле каждого побочного эффекта.

Основной жалобой пациентов, принимающих внутримышечно тестостероновую терапию, является боль в месте инъекции, что приводит к снижению приверженности пациента лечению. Трансдермальная терапия тестостероном, такая как гели и пластыри, позволяет избежать этой проблемы с болью в месте инъекции и даже имеет то преимущество, что сокращает количество посещений клиники, которые должен сделать пациент; однако они влекут за собой другие потенциально серьезные последствия и побочные эффекты.

Пероральный ундеканоат тестостерона был признан эквивалентной альтернативой гелевой терапии во всем мире, в том числе в Европе; мы обнаружили, что пероральный ундеканоат тестостерона имеет минимальные побочные эффекты, которые можно подавить, изменив дозировку. Простота использования при выборе гелей или пероральных препаратов обеспечивает более высокую приверженность пациентов.

Однако, по сравнению с пероральными препаратами, гели обладают риском межличностной передачи тестостерона, как отмечалось в различных тематических исследованиях, и повышения уровня ПСА, не наблюдаемого при пероральном лечении. Основываясь на недавнем одобрении FDA, мы считаем, что необходимо провести дополнительные исследования относительно перорального применения тестостерона для лечения гипогонадизма в США из-за его равной эффективности по сравнению с другими методами, простоты использования, что приводит к повышению приверженности пациентов, и его мягкого действия. профиль побочных эффектов.

Механизм Цистанхе усиливает действие тестостерона

Было обнаружено, что цистанхе повышает уровень тестостерона несколькими способами. Во-первых, он содержит соединения, известные как эхинакозид и актеозид, которые, как было показано, усиливают выработку лютеинизирующего гормона (ЛГ) в гипофизе. ЛГ стимулирует клетки Лейдига в яичках к выработке тестостерона. Цистанхе также содержит полисахариды и фенилэтаноидные гликозиды, обладающие антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Это может помочь уменьшить окислительный стресс и воспаление в яичках, которые могут нарушать выработку тестостерона. Кроме того, было обнаружено, что цистанхе увеличивает экспрессию генов, участвующих в синтезе тестостерона, и снижает активность ферментов, расщепляющих тестостерон, таких как {{1} }альфа-редуктаза. В целом считается, что комбинация этих механизмов способствует эффекту Цистанхе, повышающему уровень тестостерона.