Журнал токсикологической патологии

АбстрактныйПри долгосрочном тестировании безопасности химических веществ на канцерогенность токсикологу необходимо учитывать ряд сценариев возникновения опухолей почечных канальцев или их предшественников, которые не связаны с канцерогенным действием исследуемого объекта. Ситуации, приводящие к ложноположительным результатам в почках, включают обострениехроническая прогрессирующая нефропатия(CPN) у крыс, спутанностьатипичная гиперплазия канальцев(облигатный предшественникопухоль почечных канальцев) с очагами доброкачественной CPN-связанной пролиферации клеток почечных канальцев, включение спонтанных опухолевых образований, таких как амфофильно-вакуолярная опухоль, в число опухолей исследуемого образца, возможность связи между спонтанными формами дилатации канальцев и образованием опухоли почечных канальцев у мышей, а также предполагаемая предсказательная способность химически индуцированной кариомегалии вызывать канцерогенность почек как у крыс, так и у мышей. Описываются и обсуждаются примеры таких вводящих в заблуждение ситуаций.

Ключевые словаМышь,опухоли почечных канальцев, способы действия, форхлорфенурон,кистозные канальцы.

НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ, ЧТОБЫ ПОЛУЧИТЬ НАТУРАЛЬНЫЙ ОРГАНИЧЕСКИЙ ЭКСТРАКТ ЦИСТАНШИ С 25% ЭХИНАКОЗИДА И 9% АКТЕОЗИДА ДЛЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК

Введение

При долгосрочном тестировании канцерогенности химических веществ, будь то новые фармацевтические препараты, медицинские изделия, промышленные химикаты, агрохимикаты или пищевые добавки/ингредиенты, токсиколог должен учитывать несколько ситуаций, в которых возникают опухоли почечных канальцев или их предшественники, которые не из-за канцерогенного действия испытуемого изделия. Ситуации, которые могут привести к ложноположительным результатам в почках грызунов, включают обострениехроническая прогрессирующая нефропатия(CPN) у крыс; путаницаатипичная гиперплазия канальцев, облигатный предшественник опухоли почечных канальцев с очагами доброкачественной CPN-связанной пролиферации клеток почечных канальцев; включение спонтанных опухолевых образований, таких как амфофильная вакуолярная опухоль, в число опухолей тестируемого образца, включая возможность связи между спонтанными формами дилатации канальцев и образованием опухоли почечных канальцев у мышей; и предполагаемая предсказательная способность химически индуцированной кариомегалии канцерогенности почек как у крыс, так и у мышей.

Единственное заболевание, которое здесь не рассматривается, — это альфа-2у-глобулиновая нефропатия у крыс. Многие разнообразные химические вещества могут вызывать опухоли почечных канальцев за счет индукции повышенной экспрессии и секреции в печени альфа-2u-глобулина, который при связывании с ксенобиотиком накапливается в проксимальных канальцах, вызывая устойчивое повреждение эпителиальных клеток и компенсаторный клеточный обмен. . В этом случае опухоли действительно индуцируются химическим веществом, но механизм, лежащий в основе индукции опухоли почки, а именно нековалентное связывание химического вещества с альфа-2u-глобулином, не применим к людям, поскольку люди не иметь аналогичного белка, с которым может связываться тестируемый образец.

Исследование, которое будет использоваться в качестве справочного материала, представляет собой биоанализ канцерогенности кверцетина на грызунах1, проведенный Национальной токсикологической программой 1992 года 2-год. Кверцетин – это широко распространенный растительный флавонол, который потребляет человек. В этом исследовании наблюдалось небольшое увеличение очагов гиперплазии почечных канальцев и аденом, а также, значительно, единичной карциномы у самцов крыс, получавших высокие дозы. Эти результаты побудили NTP классифицировать кверцетин как обладающий некоторыми признаками канцерогенной активности у крыс-самцов. Это противоречит многочисленным публикациям, исследующим полезные ингибирующие эффекты кверцетина.

1). Обострение хронической прогрессирующей нефропатии.

Хроническая прогрессирующая нефропатияЭто спонтанное заболевание, которое обычно поражает почки крыс. Заболевание начинается в раннем возрасте, вероятно, в течение нескольких месяцев после рождения и идентифицируется как спорадические очаги (рис. 1) базофильных клеток канальцев с заметной базальной мембраной и скученными ядрами2. В частности, у самцов крыс он неуклонно прогрессирует в середине жизни, занимая все большую и большую часть почечной паренхимы, часто вызывая терминальную стадию хронической болезни почек к тому времени, когда крыса стареет. Продвинутая и, в частности, терминальная стадия ХПН может представлять собой фактор риска развития опухолей почечных канальцев с низкой или незначительной частотой. Это было продемонстрировано на контрольных крысах Hard et al3.

На развитие ХПН заметно влияют диета и половые гормоны. Высокое содержание белка в рационе и андрогены способствуют развитию ХПН. По-видимому, у человека не существует строгого аналога CPN ни патологического, ни биологического. Поскольку на ХПН так легко влияют диета и половые гормоны, остается спорным вопрос о том, можно ли считать химическое усиление тяжести спонтанного заболевания побочной реакцией, значимой для оценки риска.

Химическое лечение может усугубить развитие ХПН, увеличивая скорость прогрессирования тяжести заболевания 3 . Поскольку при тяжелом обострении ХПН увеличивается число крыс с ХПН на очень поздней или конечной стадии, это обострение прогрессирования заболевания сопровождается дальнейшим повышенным риском развития аденомы почечных канальцев. Традиционно в незначительном увеличении числа опухолей почечных канальцев винят тестируемый химикат, но при этом не учитываются потенциальные свойства тестируемого агента, усугубляющие CPN. Если в ходе исследования тяжесть ХПН увеличивается до частых случаев терминальной стадии ХПН, а частота опухолей почечных канальцев от незначительной до низкой, то следует рассмотреть способ действия, включающий обострение ХПН.

Повторное исследование поражений почек в исследовании NTP-кверцетина, проведенное автором, включая оценку CPN у каждой крысы по специализированной шкале 0-8, где 8-я степень соответствовала терминальной стадии почек, связало очаги гиперплазии и аденомы с Обострение ХПН.

Другим аспектом терминальной стадии ХПН, который часто неправильно понимают, является так называемая гиперплазия переходных клеток слизистой оболочки сосочка, иногда называемая уротелиальной гиперплазией. Это поражение является следствием ХПН тяжелой степени и не является прямым результатом введения исследуемого препарата. В Souza et al.4 мы рассмотрели это поражение и обратили внимание на тот факт, что выстилка сосочка не является уротелием, а само поражение не является гиперплазией. Поражение, по-видимому, начинается с везикулярного выпячивания слизистой оболочки сосочка (рис. 2), и мы полагаем, что более точной номенклатурой будет «везикулярное изменение слизистой оболочки сосочка»4. Важно признать, что это поражение наблюдается только при поздней стадии ХПН.

2). Дискриминация предшественников опухолей от пролиферации доброкачественных клеток канальцев CPN

По опыту этого консультанта, некоторые долгосрочные исследования довольно часто были сбиты с толку из-за невозможности различить предопухолевые и доброкачественные типы пролиферации клеток почечных канальцев. Например, в серии технических отчетов Национальной токсикологической программы использовался один термин «гиперплазия», который включает в себя простую гиперплазию канальцев (рис. 1), доброкачественный тип пролиферации клеток канальцев и атипичную гиперплазию канальцев5, которая является предопухолевой и облигатной. предшественник аденомы почечных канальцев (рис. 3). Эта проблема особенно очевидна в исследованиях, где часты случаи CPN на поздней стадии и терминальной стадии, поскольку примеры неопухолевой пролиферации клеток канальцев с вводящей в заблуждение яркой морфологией часто встречаются в почках крыс с поздней стадией CPN6.

Почки крыс с терминальной стадией ХПН имеют очень мало нормальной паренхимы. Большая часть кортикальной ткани состоит из полосок сократившегося атрофического эпителия, чередующихся с более крупными клиньями расширенных канальцев, заполненных цилиндрами эозинофильного гиалинового материала. Эта картина особенно заметна на поверхности почки. Пути расширенных канальцев приводят к тому, что почка конечной стадии CPN крысы становится больше, чем нормальная почка крысы, что является основным отличием оттерминальная стадия почкиу людей7. Почки терминальной стадии у людей сморщены и меньше нормальных человеческих почек.

Небольшие ярко выраженные эпителиальные пролиферации в пораженных CPN канальцах коры и внешней полосе наружного мозгового слоя, затрагивающие проксимальные канальцы, могут быть обычным явлением в почках крыс с терминальной стадией CPN. Эти поражения представляют собой диагностическую проблему для исследователей-патологов, связанную с дифференциацией поражений на пути к развитию опухоли, то есть атипичной гиперплазии канальцев. Однако серийные срезы показывают, что такие CPN-связанные пролиферации клеток канальцев не являются предопухолевыми, а исчезают в виде атрофических канальцев6. Флоридные пролиферативные поражения CPN, как правило, состоят из маленьких, мягких клеток без ядрышковых выступов, окруженных заметным утолщением базальной мембраны (рис. 4). Окружение поражения ослабленными фибробластами (что подразумевает расширение поражения) отсутствует8. Пролиферативные поражения CPN также могут иметь форму слегка расширенных канальцев со умеренной многоклеточной выстилкой канальцев в частях поперечно срезанных канальцев. В пораженных канальцах обычно наблюдается некоторая десквамация клеток. Во многих случаях поражение представляет собой точку, где канальцы превращаются в извилину, где клетки канальцев имеют тенденцию скапливаться и накапливаться. Серийные срезы почки на терминальной стадии ХПН показывают, что эти различные аномальные пролиферативные поражения включают в себя канальцы, претерпевающие атрофические изменения6. Можно предположить, что эти поражения представляют собой попытки отказавшей почки сохранить часть эпителия канальцев и, возможно, сохранить некоторую функцию почек. Некоторые из очагов гиперплазии в исследовании NTP-кверцетина представляли собой CPN-связанную пролиферацию клеток канальцев и, следовательно, не имели отношения к включению в результаты неоплазии/пренеоплазии.

3). Включение опухолей спонтанного происхождения в окончательный подсчет опухолей

Целью проведения 2-летних биоанализов является определение долгосрочной безопасности исследуемого образца, в частности, исключение возможности воздействия на человека агентов с канцерогенной активностью. При этом также важно избегать включения любых новообразований спонтанного происхождения в окончательный подсчет опухолей, что приведет к получению неточного числа, поскольку будут включены опухоли, не связанные с химическим лечением. Соответственно, внимание обращается на фенотипически специфическую опухоль у крыс и предрасположенность к образованию кистозных канальцев, с которой автор столкнулся у мышей CD-1.

Служба поддержки Wecistanche - крупнейшего экспортера цистаншей в Китае:

Электронная почта:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Телефон:+86 15292862950

Магазин для получения дополнительных технических характеристик:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop