Превосходство цистатина С над креатинином для ранней диагностики острого повреждения почек при остром лимфобластном лейкозе/лимфобластной лимфоме у детей

Контактное лицо: emily.li@wecistanche.com

Такаси Ямазоэ и др.

Точная заболеваемостьострая почечная недостаточность (ОПП)во время химиотерапии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ)/лимфобластной лимфомы (ЛБЛ) неизвестно. Кроме того, дети, перенесшие рак в детстве, подвержены риску хронического ОПП.почкаболезньпереход. Таким образом, ранняя диагностика ОПП имеет решающее значение. Это исследование было направлено на выяснение частоты ОПП у пациентов, проходящих химиотерапию по поводу педиатрического ОЛЛ/ЛБЛ, и на сравнение полезности расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) на основе сывороточного цистатина С (ЦисС) и креатинина (Кр) в качестве диагностических мер. Были ретроспективно проанализированы данные 16 пациентов с ОЛЛ/ЛБЛ, прошедших в общей сложности 75 курсов химиотерапии. РСКФ на основе CysC и Cr измеряли до и три раза в неделю во время терапии. Для расчета рСКФ использовалось уравнение для японских детей. ОПП был диагностирован, когда рСКФ снизилась более чем на 25 процентов от самого высокого значения рСКФ, полученного в течение последних 2 недель после начала химиотерапии. ОПП классифицировали на основе педиатрической шкалы риска, травмы, неудачи, потери, терминальной стадии почечной недостаточности. У всех больных во время химиотерапии развился ОПП; однако более 90 процентов случаев были легкими и в конечном итоге выздоровели. Не было обнаружено существенных различий в частоте ОПП между рСКФ на основе CysC и Cr (p=0,104). Медиана времени до постановки диагноза ОПП была значительно короче при СКФ на основе CysC, чем при СКФ на основе Cr (8 дней против 17 дней, p < 0,001).="" в="" этом="" исследовании="" у="" всех="" пациентов="" с="" педиатрическим="" олл/лбл="" во="" время="" лечения="" могло="" развиться="" легкое="" опп.="" рскф="" на="" основе="" cysc="" является="" более="" эффективным="" показателем,="" чем="" рскф="" на="" основе="" cr,="" для="" ранней="" диагностики="">

Ключевые слова: острая почечная недостаточность;острый лимфобластный лейкоз; химиотерапия; креатинин; цистатин С

Введение

Острое повреждение почек (ОПП)является одним из серьезных сопутствующих заболеваний, связанных с лечением лейкемии, поскольку увеличивает смертность. При лейкемии у взрослых (острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром высокого риска) у трети пациентов, проходящих химиотерапию, развивается ОПП, и у этих пациентов наблюдается пятикратное увеличение смертности (Lahoti et al., 2010). Однако как у взрослых, так и у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) частота ОПП во время химиотерапии неизвестна, за исключением случаев, связанных с синдромом лизиса опухоли или связанными со специфическими химиотерапевтическими режимами, такими как метотрексат (Perazella, 1999), цисплатин (Pabla and Dong). 2008) и ифосфамид (Ciarimboli et al. 2011).

ОПП является фактором риска развития хронических заболеваний в будущем.почкаболезнь(ХБП), состояние, характеризующееся прогрессирующей потерей почечной функции. Согласно предыдущим отчетам исследования выживших после рака в детстве, распространенность ХБП среди выживших после рака в детстве колеблется от 2,4 до 32 процентов (Kooijmans et al. 2019). Таким образом, ранняя диагностика и лечение ОПП во время химиотерапии ОЛЛ, которые могли бы снизить риск перехода ОПП в ХБП, имеют клиническое значение.

Хотя креатинин сыворотки (Кр) широко используется для диагностики ОПП, на него влияет несколько факторов, кромепочечныйфункция, включаясекс, возраст и мышечная масса (Kellum et al. 2013). Цистатин С (CysC), на который не влияют вышеупомянутые факторы (Laterza et al., 2002), потенциально может быть более подходящим и чувствительным для оценки функции почек у детей (Lankisch et al., 2006; Nakhjavan-Shahraki et al., 2006). др. 2017).

В этом исследовании мы стремились выяснить частоту развития ОПП при педиатрическом ОЛЛ/лимфобластной лимфоме (ЛБЛ) во время химиотерапии и сравнить эффективность расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) на основе CysC с рСКФ на основе хрома в диагностике ОПП во время лечения ALL/LBL.

Цистанхе при повреждении почек

Материалы и методы

Этическое одобрение и согласие на участие

Все процедуры, выполненные в этом исследовании, соответствовали этическим стандартам институционального исследовательского комитета, в котором проводились исследования (Медицинский университет Кансай; № 2019288), а также Хельсинкской декларации 1964 г. и ее более поздним поправкам или сопоставимым этическим стандартам. В данном исследовании авторы не проводили экспериментов на животных.

Участники и сбор образцов

В исследование были включены четырнадцать пациентов с ОЛЛ и два пациента с ЛБЛ в возрасте 2-18 лет, проходивших лечение в педиатрическом отделении больницы Кансайского медицинского университета с февраля 2016 г. по июль 2020 г. Ни у одного участника не было выявлено повышенного уровня Cr или CysC из-за синдрома лизиса опухоли или бластной инфильтрации при постановке диагноза. Пациенты получили в общей сложности 75 курсов химиотерапии. Уровни CysC и Cr в сыворотке измеряли для расчета рСКФ (рСКФ на основе CysC и рСКФ на основе Cr соответственно) (Uemura et al., 2014a, b) до и три раза в неделю во время каждого курса химиотерапии. Было проведено 14 курсов индукции, 12 курсов ранней консолидации, 25 курсов консолидации и 24 курса реиндукции (табл. 1). Эти химиотерапевтические препараты включали циклофосфамид, цитарабин, дазатиниб, даунорубицин, доксорубицин, этопозид, ифосфамид, L-аспарагиназу, меркаптопурин, метотрексат, пирарубицин, винкристин и виндезин. Пациентов лечили в соответствии с протоколом Японской группы по изучению детской лейкемии/лимфомы.

Оценка ОПП

ОПП диагностировали, когда рСКФ снижалась на 25 и более процентов по сравнению с самым высоким значением рСКФ, полученным в течение последних 2 недель после начала химиотерапии. ОПП классифицировали на основе педиатрической шкалы риска, травмы, отказа, утраты, терминальной стадии почечной недостаточности (pRIFLE) (Akcan-Arikan et al., 2007), как показано в таблице 2, хотя снижение диуреза в данном исследовании не применялось. исследование. ОПП диагностировали с использованием рСКФ на основе CysC и Cr независимо друг от друга, и диагнозы сравнивали по частоте возникновения ОПП, тяжести и количеству дней до постановки диагноза ОПП с начала каждого курса лечения.

Долгосрочное наблюдение

Для оценки долгосрочных почечных исходов, таких как развитие ХБП, до марта 2021 г. отслеживали рСКФ на основе CysC с анализами мочи и крови. ХБП оценивали, прежде всего, с помощьюПочкаБолезнь: Определение улучшения глобальных результатов (KDIGO): либо низкая рСКФ (рСКФ < 90 мл/мин/1,73 м2), либо протеинурия (белок больше или равен 1 плюс по тесту мочи) (Болезнь почек: Улучшение глобальных результатов (KDIGO) Рабочая группа CKD, 2013 г.)

Статистические методы

Данные о поле, возрасте, типе лейкемии, риске, количестве курсов, дозировке и продолжительности лечения были извлечены из медицинских карт. Для анализа данных использовались U-критерий Манна-Уитни или критерий хи-квадрат, и p < 0.05="" считалось="" значимым.="" для="" проверки="" результатов="" был="" проведен="" постфактум="" анализ="" мощности="" с="" уровнем="" значимости="" 0,05="" с="" использованием="" g*power="" версии="" 3.1.9.4="" (университет="" генриха="" гейне,="" дюссельдорф,="" германия)="" (faul="" et="" al.="">

Таблица 1. Клинические характеристики пациентов и частота острыхпочкарана(АКИ)

я, индукция; EC, ранняя консолидация; С, консолидация; R, реиндукция; ОЛЛ, острый лимфобластный лейкоз; Ph, филадельфийская хромосома; ОПП, острыйпочкарана; ИМТ, индекс массы тела; Кр, креатинин; CysC, цистатин C; IQR, межквартильный размах; LBL, лимфобластная лимфома. *Количество эпизодов ОПП, диагностированных с помощью eGFR на основе CysC; † Количество эпизодов ОПП, диагностированных с помощью рСКФ на основе Cr; ‡Количество эпизодов ОПП, диагностированных как по рСКФ на основе CysC, так и по рСКФ на основе Cr.

Таблица 2. Детская шкала риска, травмы, отказа, потери, терминальной стадии заболевания почек (pRIFLE)

рСКФ, расчетная скорость клубочковой фильтрации. Адаптировано из «Аккан-Арикан, А., Заппителли, М., Лофтис, Л.Л., Уошберн, К.К., Джефферсон, Л.С. и Гольдштейн, С.Л. (2007) Модифицированные критерии RIFLE у детей в критическом состоянии с острымпочкарана. Kidney Int., 71, 1028-1035." с разрешения Международного общества нефрологов.

Полученные результаты

Частота возникновения и тяжесть ОПП

Обследовано 16 человек, прошедших в общей сложности 75 курсов химиотерапии. Из них 12 были мужчинами, средний возраст составил 9,4 года с межквартильным размахом (IQR) от 7,2 до 13,1 года. Медиана роста составила 132,5 см (МКР от 117,8 до 153,4 см), а медиана массы тела — 28,7 кг (МКР от 19,1 до 42,4 кг). Индекс массы тела составил 16,3 (МКР от 15,7 до 18,4) кг/м2. Средние Z-показатели роста и веса, основанные на японских стандартах роста (Isojima et al. 2{{30}}16), составили -0,3 (IQR, -1,{{36) }} до 0,5) и -0,6 (IQR, от -1,1 до 0,3) соответственно (таблица 1).

Как показано в Таблице 3, у всех 16 пациентов во время химиотерапии развился ОПП (частота 100 процента) и в конечном итоге они выздоровели. В течение 75 курсов ОПП был диагностирован на 58 курсах с помощью eGFR на основе CysC (77 процентов: «Риск» 72 процента, «Травма» 4,0 процента, «Неудача» 1,3 процента, «Потеря» 0 процентов) и в 49 курсах по eGFR на основе Cr (65 процентов: «Риск» 61 процент, «Травма» 2,7 процента, «Неудача» 1,3 процента, «Потеря» 0 процентов). ОПП был диагностирован в 42 курсах как по eGFR на основе CysC, так и по eGFR на основе Cr (56 процентов), хотя ни у одного из них не развился синдром лизиса опухоли во время химиотерапии.

Поскольку глюкокортикоиды могут влиять на уровни CysC в сыворотке (Bardi et al., 2010; Nakamura et al., 2018; Cimerman et al., 2000), частоту ОПП, основанную на рСКФ, основанную на CysC, сравнивали со статусом терапии глюкокортикоидами. Достоверных различий в частоте ОПП не выявлено: 77,4% при химиотерапии с глюкокортикоидами и 77,3% при химиотерапии без глюкокортикоидов. Частота ОПП в зависимости от типа курса химиотерапии показана в таблице 4. ОПП часто возникало при курсах консолидации, включавших метотрексат. ОПП был обнаружен в 24 из 25 курсов консолидации (96 процентов) на основе рСКФ на основе CysC и в 22 из 25 курсов консолидации (88 процентов) на основе рСКФ на основе Cr (таблица 4).

В 23 курсах было обнаружено расхождение в отношении частоты ОПП, диагностированного с помощью рСКФ на основе CysC и рСКФ на основе Cr: в 7 курсах ОПП было диагностировано только с помощью рСКФ на основе Cr, а в 16 курсах ОПП было диагностировано только с помощью CysC-. на основе рСКФ (табл. 3). Однако существенных различий в частоте ОПП не наблюдалось независимо от того, использовалась ли для диагностики рСКФ на основе CysC или рСКФ на основе Cr (p=0.104).

Дней до начала ОПП

Кроме того, для 42 курсов, в которых ОПП диагностировали с помощью рСКФ как на основе CysC, так и на основе Cr, мы сравнили количество дней от начала каждого курса лечения до постановки диагноза ОПП. Среднее время до постановки диагноза ОПП было значительно короче для рСКФ на основе CysC (8 дней [IQR, от 4 до 21 дня]), чем для рСКФ на основе Cr (17 дней [IQR, от 10 до 31 дня], p < 0,001)="" (рис.="" 1).="" среди="" 42="" курсов,="" при="" которых="" развилось="" опп,="" наблюдались="" серийные="" изменения="" скорости="" снижения="" рскф="" на="" основе="" cysc="" и="" cr="" в="" течение="" 2="" нед="" от="" начала="" химиотерапии="" (рис.="" 2).="" рскф="" на="" основе="" cysc="" продемонстрировала="" более="" раннее="" снижение,="" чем="" рскф="" на="" основе="">

Долгосрочное наблюдение

Из 16 пациентов 13 находились под наблюдением до марта 2021 года. Трое пациентов выбыли из-под наблюдения после переезда в отдаленное место. Продолжительность наблюдения после реиндукционной терапии варьировала от 18 до 57 месяцев (медиана 29 месяцев; IQR 18-45 месяцев). Ни у одного пациента не было выраженной протеинурии или рСКФ по CysC < 90="" мл/мин/1,73="">

Цистанхе для функции почек

Апостериорный анализ мощности

Был проведен апостериорный анализ мощности с использованием G*Power 3.1.9.4 (Университет Генриха Гейне, Дюссельдорф, Германия) для оценки первичного результата времени до постановки диагноза ОПП (Faul et al. 200 7). Размер эффекта наших данных составил {{10}},609. Когда уровень значимости был установлен на 0,05, мощность составила 0,855, что было больше, чем 0,80. Таким образом, анализ подтвердил, что размер выборки был достаточно большим для статистического анализа (Cohen 1992).

Таблица 3. Частота острыхпочкарана(ОПП) во время курсов химиотерапии острого лимфобластного лейкоза/лимфобластной лимфомы у детей (ОЛЛ/ЛБЛ)

ОПП, острыйпочкарана; CysC, цистатин C; Кр, креатинин; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации; ХПН, терминальная стадия почечной недостаточности.

Таблица 4. Частота острыхпочкарана(ОПП) по типу курса и режима химиотерапии при остром лимфобластном лейкозе/лимфобластной лимфоме (ОЛЛ/ЛБЛ) у детей.

ОПП, острыйпочкарана; CysC, цистатин C; Кр, креатинин; рСКФ — расчетная скорость клубочковой фильтрации; ХПН, терминальная стадия почечной недостаточности.

Рис. 1. Сравнение дней от начала химиотерапии до постановки диагноза острой почечной недостаточности (ОПП). Среднее количество дней до ОПП (менее или равное 25 процентам снижения рСКФ на основе CysC) составляло 8 дней (межквартильный диапазон от 4 до 21 дня) по сравнению с 17 днями (межквартильный диапазон 10). до 31 дня) в рСКФ на основе Cr (p < 0,001).="" горизонтальные="" линии="" в="" прямоугольниках="" представляют="" средние="" значения,="" а="" нижняя="" и="" верхняя="" части="" прямоугольников="" представляют="" 25-й="" и="" 75-й="" процентили="" соответственно.="" вертикальные="" линии="" проходят="" от="" прямоугольника="" до="" 5-го="" и="" 95-го="" процентилей.="">острая почечная недостаточность; Кр, креатинин; CysC, цистатин C; рСКФ, расчетная скорость клубочковой фильтрации.

Обсуждение Наше исследование показало, что каждый пациент испытывал ОПП по крайней мере один раз во время лечения ALL/LBL, и ОПП был диагностирован в 77% всех курсов химиотерапии с использованием eGFR на основе CysC. В исследовании сообщалось о 16,2% заболеваемости в когорте из 831 пациента, получавших химиотерапию по поводу впервые выявленного острого миелоидного лейкоза у детей (Fisher et al. 2010). Другой отчет продемонстрировал 39-процентную заболеваемость ОПП в исследовании 23 детей с солидными опухолями (McMahon et al. 2018). Насколько нам известно, ни одно исследование не оценивало заболеваемость ОПП среди педиатрических пациентов с ОЛЛ/ЛБЛ. В настоящем исследовании частота ОПП во время химиотерапии может быть выше, чем ожидалось детскими онкологами, или другие ранее зарегистрированные показатели заболеваемости у детей, больных раком. Такое расхождение в частоте ОПП можно объяснить несколькими причинами. Во-первых, частая оценка функции почек по рекомендации детского нефролога, проведение анализов крови не реже 3 раз в неделю, привели к более внимательному наблюдению, и мы смогли диагностировать даже очень легкое ОПП. Во-вторых, в предыдущих исследованиях использовались другие критерии. Для диагностики ОПП в некоторых исследованиях использовались рекомендации «Болезнь почек: улучшение глобальных результатов» (Sutherland et al., 2015; Meersch et al., 2017) или критерии pRIFLE (Sethi et al., 2015; Sutherland et al., 2015), в то время как другие использовали коды Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (Ko et al. 2018). В-третьих, препараты, используемые в разных протоколах, могли повлиять на результаты. В-четвертых, рСКФ на основе Cr применялась для оценки функции почек в большинстве исследований (McMahon et al. 2018), а рСКФ на основе CysC применялась редко (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018).

Улучшения в диагностике и лечении онкологических больных у детей привели к увеличению числа выживших после рака. Тем не менее, у многих детей, перенесших рак, проблемы со здоровьем возникают спустя годы в результате лечения рака. Коойманс и др. (2019) проанализировали предыдущие исследования почечной дисфункции у перенесших рак в детстве. Они сообщили, что распространенность ХБП колеблется от 2,4 до 32 процентов. Другое исследование показало, что у 0,5% из более чем 10000 детей, перенесших рак, лечившихся в 1970-х и 1980-х годах, развилась почечная недостаточность или потребовался диализ через 18 лет после первоначального диагноза рака. У них риск был в девять раз выше, чем у их братьев и сестер без рака (Oeffinger et al., 2006). Индуцированное химиотерапией ОПП характеризуется несколькими патологическими состояниями, такими как подоцитопатия, острое повреждение канальцев и кристаллическая нефропатия (Perazella 2012). Хотя восстановление ОПП, неадекватная репарация и повторяющиеся повреждения в большинстве случаев могут привести к тубулоинтерстициальному фиброзу и гломерулосклерозу, что приводит к ХБП (Venkatachalam et al., 2015; Basile et al., 2016), наши результаты показывают, что онкологи могли упускать из виду легкие ОПП. Больные раком обычно проходят несколько курсов химиотерапии, что может привести к повторному повреждению почек и повышенному риску ХБП. Поэтому онкологи вместе с нефрологами должны тщательно выявлять даже легкое ОПП во время химиотерапии.

Цистанхе может улучшить функцию почек

В настоящем исследовании из 75 курсов ОПП был диагностирован на 58 курсах с помощью рСКФ на основе CysC (77 процентов) и на 49 курсах с помощью рСКФ на основе Cr (65 процентов). Из этих случаев диагноз ОПП показал хорошее совпадение с использованием двух критериев оценки в 42 курсах. Напротив, в 23 курсах наблюдалось расхождение в частоте ОПП, диагностированной с помощью рСКФ на основе CysC и рСКФ на основе Cr, хотя не было обнаружено существенных различий в частоте ОПП независимо от того, была ли рСКФ на основе CysC или рСКФ на основе Cr. был использован для диагностики (стр=0.104). Мы предполагаем, что этому расхождению способствуют следующие механизмы: среди семи курсов, диагностированных с ОПП только по рСКФ на основе хрома, шесть пациентов ({16}} процентов) получали аспарагиназу непосредственно перед развитием ОПП. Поскольку аспарагиназа может снижать уровни CysC в сыворотке путем подавления уровней трийодтиронина в крови, что способствует секреции CysC из гладкой мускулатуры посредством трансформации фактора роста бета-1, ОПП, оцененное с использованием eGFR на основе CysC, может быть упущено из виду из-за снижения уровней CysC в сыворотке у пациентов, получающих аспарагиназу. Ферстер и др., 1992; Котадзима и др., 2010). Между тем, среди 16 курсов, диагностированных с ОПП с использованием только eGFR на основе CysC, у большинства был отрицательный Z-показатель массы тела, что свидетельствует о снижении мышечной массы. Поскольку на уровни Cr в сыворотке в значительной степени влияет мышечная масса, это могло привести к ложноотрицательным результатам при диагностике ОПП, основанной на рСКФ на основе Cr. По существу, Rayar et al. (2013) сообщили, что дети с ОЛЛ имели более низкую массу скелетных мышц (средний показатель Z -0,18), чем здоровые дети на момент постановки диагноза.

Рис. 2. Скорость снижения рСКФ на основе CysC и рСКФ на основе Cr в ходе курсов химиотерапии при остром повреждении почек (ОПП). Показана средняя скорость снижения рСКФ на основе CysC (сплошная линия) и рСКФ на основе Cr (пунктирная линия) с момента начала химиотерапии среди 42 курсов ОПП. Горизонтальные линии в прямоугольниках представляют средние значения, а нижняя и верхняя части прямоугольников представляют 25-й и 75-й процентили соответственно. Вертикальные линии проходят от прямоугольника до 5-го и 95-го процентилей. АКИ,острая почечная недостаточность; Кр, креатинин; CysC, цистатин C; рСКФ, расчетная скорость клубочковой фильтрации.

Сывороточный Cr обычно используется для диагностики ОПП и мониторинга функции почек. Однако его уровень может не измениться до тех пор, пока примерно 50% функции почек не будет утрачено (Nguyen and Devarajan 2008). CysC представляет собой белок с низкой молекулярной массой, постоянно продуцируемый и секретируемый ядросодержащими клетками по всему телу. Он свободно фильтруется в клубочках и полностью реабсорбируется и метаболизируется в проксимальных канальцах почек; она имеет обратную корреляцию с СКФ, измеренной с использованием радиоизотопов (Coll et al. 2000). Из-за этих биологических характеристик CysC потенциально может быть более подходящим для оценки функции почек у детей (Lankisch et al., 2006; Nakhjavan-Shahraki et al., 2017). Недавний метаанализ показал превосходство CysC над Cr в диагностике ОПП (Nakhjavan-Shahraki et al. 2017), что представляет собой подходящую альтернативу традиционным диагностическим мерам в нефрологии. Однако введение глюкокортикоидов у взрослых пациентов с астмой и солидными опухолями может повышать уровень CysC в сыворотке независимо от функции почек, хотя точный механизм остается неизвестным (Bjarnadottir et al., 1995; Manetti et al., 2005). Это может привести к ложному увеличению частоты ОПП при оценке рСКФ на основе CysC. Напротив, существуют разногласия по поводу того, влияют ли глюкокортикоиды на уровни CysC в сыворотке крови у детей (Bokenkamp et al., 2002; Foster et al., 2006; Bokenkamp et al., 2007; Bardi et al., 2010; Slort et al., 2012). Поэтому в настоящем исследовании частота ОПП сравнивалась отдельно по статусу глюкокортикоидной терапии. Результаты не показали существенной разницы между двумя схемами с точки зрения ОПП: первая составила 77,4%, а вторая — 77,3% (таблица 3). Кроме того, серийные изменения скорости снижения рСКФ на основе CysC в течение 42 курсов ОПП, включая 28 курсов глюкокортикоидов, свидетельствовали об улучшении функции почек в течение 12 дней, несмотря на непрерывное введение глюкокортикоидов в течение 2 недель. В совокупности мы считаем, что глюкокортикоиды оказывают незначительное влияние на уровни CysC в сыворотке и рСКФ на основе CysC, и что результаты нашего исследования показывают, что рСКФ на основе CysC более чувствительна, чем рСКФ на основе Cr, для оценки функции почек у пациентов с ОЛЛ/ LBL. Мы также сравнили заболеваемость ОПП в зависимости от типа курса химиотерапии. ОПП часто возникало во время курсов консолидации, возможно, из-за использования высоких доз метотрексата. Хотя это и не является статистически значимым, во всех четырех типах курсов ОПП выявлялось чаще при определении с использованием рСКФ на основе CysC по сравнению с рСКФ на основе Cr, что демонстрирует полезность рСКФ на основе CysC в диагностике ОПП во время химиотерапии.

Хотя рСКФ как на основе CysC, так и на основе Cr имеют преимущества и недостатки, мы обнаружили определенные преимущества в eGFR на основе CysC по сравнению с eGFR на основе Cr для ранней диагностики ОПП у педиатрических пациентов с ALL/LBL, проходящих химиотерапию. Выявление ОПП на ранней стадии позволит принять соответствующие защитные меры для предотвращения дальнейшего повреждения почек. Возможные профилактические терапевтические варианты, включая снижение дозы лекарств, гидратацию, введение диуретиков (Horie et al. 2018) и других препаратов, защищающих почки, могут способствовать предотвращению ХБП в будущем. В этом исследовании мы наблюдали за пациентами в среднем 29 месяцев после курсов повторной индукции, чтобы подтвердить развитие ХБП; ни у одного пациента не было сниженной рСКФ. Поскольку пациенты с ОПП в будущем подвержены риску развития ХБП, мы продолжим дальнейшее наблюдение.

Это исследование имеет некоторые ограничения, которые следует учитывать. Во-первых, поскольку все исследуемые пациенты выздоравливали естественным образом, никаких вмешательств для лечения ОПП не проводилось. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, можно ли ускорить выздоровление с помощью таких вмешательств, как снижение дозы противораковых препаратов, инфузия больших объемов жидкости или подщелачивание. Кроме того, необходимы будущие проспективные исследования, чтобы определить, может ли раннее вмешательство снизить риск развития ХБП. Во-вторых, препараты предыдущих курсов лечения могут оказывать остаточное действие на последующие курсы. Тем не менее, поскольку медиана рСКФ на основе CysC в начале каждого курса лечения составляла 160 (МКИ от 135 до 181), мы полагаем, что эта вероятность довольно мала. В-третьих, размер выборки был небольшим. Тем не менее, размер выборки был достаточным для оценки основного результата времени до постановки диагноза ОПП. Размер эффекта в нашем исследовании составил 0,609, что достаточно для непараметрических данных. Небольшой размер выборки ограничивал дальнейшие детальные исследования эффектов отдельных протоколов лечения или препаратов. Необходимы более подробные исследования с большим количеством пациентов.

В заключение, результаты нашего исследования выявили два важных аспекта, связанных с ОПП у пациентов, проходящих химиотерапию по поводу педиатрического ALL/LBL. Во-первых, мы показали возможность высокой частоты ОПП среди пациентов. Хотя нефротоксичность химиотерапии с использованием некоторых специфических препаратов хорошо известна, ни в одном текущем отчете не оценивалась нефротоксичность вследствие лечения ОЛЛ/ЛБЛ у детей. Частые наблюдения позволили выявить даже легкое ОПП. Во-вторых, рСКФ на основе CysC позволяет диагностировать ОПП на более раннем этапе, чем рСКФ на основе Cr. Таким образом, принимая во внимание достоинства и недостатки рСКФ на основе CysC и рСКФ на основе Cr при диагностике ОПП у детей во время химиотерапии, мы предлагаем частую оценку почечной функции с помощью обоих показателей.

Цистанхе может тонизировать почки

Благодарности

Мы хотели бы поблагодарить Editage (https://www.editage.com) за редактирование на английском языке.

Вклад автора

SA, ST и KK разработали исследование; TY, SA и YA собрали данные; TY, SA, YA и SY проанализировали данные; TY, SA, MR и YA написали рукопись; и SY, TO, TK и ST оказали техническую поддержку и критически рассмотрели рукопись. К.К. контролировал весь учебный процесс. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Конфликт интересов

Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов.

использованная литература

Аккан-Арикан, А., Заппителли, М., Лофтис, Л.Л., Уошберн, К.К., Джефферсон, Л.С. и Гольдштейн, С.Л. (2007) Модифицированные критерии RIFLE у детей в критическом состоянии с острым повреждением почек. Почки, 71, 1028-1035.

Барди Э., Добос Э., Каппельмайер Дж. и Кисс К. (2010) Дифференциальное влияние кортикостероидов на цистатин С в сыворотке крови при тромбоцитопенической пурпуре и лейкемии. Патол. Онкол. Рез., 16, 453-456.

Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA & Ronco, C.; Рабочая группа ADQI XIII (2016 г.) Прогрессирование после ОПП: понимание процессов неадаптивного восстановления для прогнозирования и определения терапевтического лечения. Варенье. соц. Нефрол., 27, 687-697.

Бьярнадоттир, М., Грабб, А. и Олафссон, И. (1995) Опосредованное промотором, дексаметазон-индуцированное увеличение продукции цистатина С клетками HeLa. Сканд. Дж. Клин. лаборатория Инвест., 55, 617-623.

Бокенкамп, А., Лаарман, К.А., Браам, К.И., ван Вейк, Дж.А., Корс, В.А., Кул, М., де Валк, Дж., Боуман, А.А., Шпреувенберг, М.Д., и Стоффель-Вагнер, Б. (2007) Влияние кортикостероидной терапии на низкомолекулярные белковые маркеры функции почек. клин. хим., 53, 2219-2221.

Бокенкамп, А., ван Вийк, Дж. А., Ленце, М. Дж. и Стоффель-Вагнер, Б. (2002) Влияние терапии кортикостероидами на концентрацию цистатина С и бета-{2}}микроглобулина в сыворотке. клин. хим., 48, 1123-1126.

Чаримболи Г., Холле С.К., Волленброкер Б., Хагос Ю., Ройтер С., Буркхардт Г., Бирер С., Херрманн Э., Павенштадт Х., Росси Р., Клета , R. & Schlatter, E. (2011) Новые данные о нефротоксичности, вызванной ифосфамидом: предпочтительное поглощение почками через переносчик органических катионов человека 2. Mol. Фарм., 8, 270-279.

Cimerman, N., Brguljan, PM, Krasovec, M., Suskovic, S. & Kos, J. (2000) Цистатин С в сыворотке, мощный ингибитор цистеиновых протеиназ, повышен у пациентов с астмой. клин. Чим. Акта, 300, 83-95.

Коэн, Дж. (1992) Учебник по мощности. Психол. Бюлл., 112, 155-159. Колл, Э., Ботей, А., Альварес, Л., Поч, Э., Куинто, Л., Саурина, А., Вера, М., Пьера, К. и Дарнелл, А. (2000) Цистатин С в сыворотке в качестве нового маркера для неинвазивной оценки скорости клубочковой фильтрации и маркера ранней почечной недостаточности. Являюсь. J. Kidney Dis., 36, 29-34.

Фол, Ф., Эрдфельдер, Э., Ланг, А.Г. и Бюхнер, А. (2007) G*Power 3: гибкая программа статистического анализа мощности для социальных, поведенческих и биомедицинских наук. Поведение Рез. Методы, 39, 175-191.

Ferster, A., Glinoer, D., Van Vliet, G. & Otten, J. (1992)Функция щитовидной железы во время терапии L-аспарагиназой у детей с острым лимфобластным лейкозом: разница между индукцией и поздней интенсификации. Являюсь. Дж. Педиатр. Гематол. Онкол., 14, 192-196.

Fisher, BT, Zaoutis, TE, Leckerman, KH, Localio, R. & Aplenc, R. (2010) Факторы риска почечной недостаточности у педиатрических пациентов с острым миелоидным лейкозом: ретроспективное когортное исследование. Педиатр. Рак крови, 55 лет, 655-661.

Фостер, Дж., Рейсман, В., Лепаж, Н. и Филлер, Г. (2006) Влияние широко используемых лекарств на точность скорости клубочковой фильтрации, полученной из цистатина С. Педиатр. Нефрол., 21, 235-238.

Хорие С., Оя М., Нангаку М., Ясуда Ю., Комацу Ю., Янагита М., Китагава Ю., Кувано Х., Нишияма Х., Исиока С., Такаиси Х., Симодайра Х., Моги А., Андо Ю., Мацумото К. и др. (2018) Руководство по лечению повреждения почек во время химиотерапии рака 2016. Clin. Эксп. Нефрол., 22, 210-244.

Исодзима, Т., Като, Н., Ито, Ю., Канзаки, С. и Мурата, М. (2016) Диаграммы норм роста для японских детей со средними значениями и значениями стандартного отклонения (СО) на основе национального обследования 2000 года. клин. Педиатр. Эндокринол., 25, 71-76.

Келлум, Дж. А. и Ламейр, Н.; KDIGO AKI Guideline Work Group (2013) Диагностика, оценка и лечение острого повреждения почек: резюме KDIGO (Часть 1). крит. Уход, 17, 204.

Заболевание почек: улучшение глобальных результатов (KDIGO) Рабочая группа по ХБП (2013 г.) Руководство по клинической практике KDIGO 2012 г. по оценке и лечению хронического заболевания почек. Почки Интер. Приложение, 3, 1-150.

Ко, С., Венкатесан, С., Нанд, К., Левидиотис, В., Нельсон, К. и Янус, Э. (2018) Кодирование Международной статистической классификации болезней и связанных с ними проблем со здоровьем недооценивает заболеваемость и распространенность острой почечной недостаточности. травма и хроническое заболевание почек у пациентов общего профиля. Стажер Мед. Дж., 48, 310-315.

Kooijmans, EC, Bokenkamp, ​​A., Tjahjadi, NS, Tettero, JM, van Dulmen-den Broeder, E., van der Pal, HJ & Veening, MA (2019)Ранние и поздние неблагоприятные почечные эффекты после потенциально нефротоксического лечения у детей рак. Кокрановская система баз данных. Изд., 3, CD008944.

Котадзима Н., Янагава Ю., Аоки Т., Цунекава К., Моримура Т., Огивара Т., Нара М. и Мураками М. (2010) Влияние гормонов щитовидной железы и трансформирующего фактора роста -бета1 на концентрацию цистатина С. Дж. Междунар. Мед. Рез., 38, 1365-1373. Лахоти, А., Кантарджян, Х., Салахудин, А.К., Раванди, Ф., Кортес, Дж.Э., Фадерл, С., О'Брайен, С., Вирда, В. и Маттиуцци, Г.Н. (2010) Предикторы и исход острая почечная недостаточность у пациентов с острым миелогенным лейкозом или миелодиспластическим синдромом высокого риска. Рак, 116, 4063-4068.

Lankisch, P., Wessalowski, R., Maisonneuve, P., Haghgu, M., Hermsen, D. & Kramm, CM (2006) Цистатин C в сыворотке является подходящим маркером для рутинного мониторинга почечной функции у детей, больных раком, особенно очень юного возраста. Педиатр. Рак крови, 46, 767-772.

Laterza, OF, Price, CP & Scott, MG (2002) Цистатин C: улучшенный показатель скорости клубочковой фильтрации? клин. хим., 48, 699-707. Манетти Л., Дженовези М., Пардини Э., Грассо Л., Лупи И., Линда Морселли Л., Пеллегрини Г. и Мартино Э. (2005) Ранние эффекты инфузии метилпреднизолона на сыворотку цистатин С у пациентов с тяжелой офтальмопатией Грейвса. клин. Чим. Acta, 356, 227-228.

McMahon, KR, Harel-Sterling, M., Pizzi, M., Huynh, L., Hessey, E. & Zappitelli, M. (2018) Длительное почечное наблюдение за детьми, получавшими цисплатин, карбоплатин или ифосфамид : пилотное исследование. Педиатр. Нефрол., 33, 2311-2320.

Мерш, М., Шмидт, К., Хоффмайер, А., Ван Акен, Х., Вемпе, К., Герсс, Дж. и Зарбок, А. (2017) Профилактика ОПП, связанного с кардиохирургией, путем внедрения рекомендаций KDIGO у пациентов с высоким риском, выявленным с помощью биомаркеров: рандомизированное контролируемое исследование PrevAKI. Интенсивная терапия, 43, 1551-1561.

Накамура Н., Ватанабэ Х., Окамура К. и Кагами С. (2018) Оценка функции почек у японских детей со злокачественными новообразованиями с использованием цистатина в сыворотке CJ Med. Инвест., 65, 231-235.

Нахджаван-Шахраки Б., Юсефифард М., Атаеи Н., Байкпур М., Атаеи Ф., Базаргани Б., Аббаси А., Геличхани П., Джавидилариджани Ф. и Хоссейни М. (2017) Точность цистатина С в прогнозировании острого повреждения почек у детей; уровни в сыворотке или моче: что лучше? Систематический обзор и метаанализ. BMC Nephrol., 18, 120.

Nguyen, MT & Devarajan, P. (2008) Биомаркеры для раннего выявления острого повреждения почек. Педиатр. Нефрол., 23, 2151- 2157.

Оффингер, К.С., Мертенс, А.С., Скляр, К.А., Кавашима, Т., Хадсон, М.М., Медоуз, А.Т., Фридман, Д.Л., Марина, Н., Хобби, В., Кадан-Лоттик, Н.С., Шварц, К.Л., Лейзенринг , В. и Робисон, Л.Л.; Группа по изучению выживших после рака у детей (2006 г.) Хронические заболевания у взрослых, перенесших рак в детстве. Н. англ. J. Med., 355, 1572-1582.

Пабла, Н. и Донг, З. (2008) Нефротоксичность цисплатина: механизмы и ренопротекторные стратегии. Почки, 73, 994-1007.

Perazella, MA (1999)Острая почечная недостаточность, вызванная кристаллами. Являюсь. J. Med., 106, 459-465. Perazella, MA (2012)Онконефрология: почечная токсичность химиотерапевтических агентов. клин. Варенье. соц. Нефрол., 7, 1713- 1721.

Rayar, M., Webber, CE, Nayiager, T., Sala, A. & Barr, RD (2013)Саркопения у детей с острым лимфобластным лейкозом. Дж. Педиатр. Гематол. Онкол., 35, 98-102.

Sethi, SK, Kumar, M., Sharma, R., Bazaz, S. & Kher, V. (2015)Острое повреждение почек у детей после искусственного кровообращения: факторы риска и исход. Индийская педиатр., 52, 223-226.

Slort, PR, Ozden, N., Pape, L., Offner, G., Tromp, WF, Wilhelm, AJ & Bokenkamp, ​​A. (2012) Сравнение цистатина C и креатинина в диагностике острой дисфункции почечного аллотрансплантата у детей. Педиатр. Нефрол., 27, 843-849.

Sutherland, SM, Byrnes, JJ, Kothari, M., Longhurst, CA, Dutta, S., Garcia, P. & Goldstein, SL (2015) ОПП у госпитализированных детей: сравнение определений pRIFLE, AKIN и KDIGO. клин. Варенье. соц. Нефрол., 10, 554-561.

Уэмура О., Нагаи Т., Исикура К., Ито С., Хатая Х., Гото Ю., Фудзита Н., Акиока Ю., Канеко Т. и Хонда М. ( 2014a) Уравнение на основе креатинина для оценки скорости клубочковой фильтрации у японских детей и подростков с хроническим заболеванием почек. клин. Эксп. Нефрол., 18, 626-633.

Уэмура О., Нагаи Т., Исикура К., Ито С., Хатая Х., Гото Ю., Фудзита Н., Акиока Ю., Канеко Т. и Хонда М. ( 2014b) Уравнение на основе цистатина С для оценки скорости клубочковой фильтрации у японских детей и подростков. клин. Эксп. Нефрол., 18, 718-725.

Венкатачалам, М.А., Вайнберг, Дж.М., Криз, В. и Бидани, А.К. (2015)Неудачное восстановление канальцев, переход ОПП-ХБП и прогрессирование заболевания почек. Варенье. соц. Нефрол., 26, 1765- 1776.

Yong, Z., Pei, X., Zhu, B., Yuan, H. & Zhao, W. (2017) Прогностическое значение цистатина С в сыворотке для острого повреждения почек у взрослых: метаанализ проспективных когортных исследований. науч. Респ., 7, 41012.