Доставка лекарств на основе липосом как потенциальный вариант лечения болезни Альцгеймера

ali.ma@wecistanche.com

Кэрли Эрнандес, Сурабхи Шукла*

Абстрактный

Болезнь АльцгеймераЭто нейродегенеративное состояние, ведущее к атрофии мозга и лишающее почти 5,8 миллионов человек в возрасте 65 лет и старше в Соединенных Штатах их когнитивных функций.болезнь Альцгеймераболезньсвязано с деменцией и прогрессирующим снижением памяти, мышления и социальных навыков, что в конечном итоге приводит к тому, что человек больше не может самостоятельно выполнять повседневную деятельность. Имеющиеся в настоящее время на рынке препараты временно облегчают симптомы, однако они не способны замедлить прогрессирование болезни Альцгеймера. Лечение и излечение были ограничены из-за сложности доставки лекарств через гематоэнцефалический барьер. Несколько исследований привели к идентификации везикул для транспортировки необходимых лекарств через гематоэнцефалический барьер, которые обычно не достигают целевой области при системном введении лекарств. Недавно липосомы стали эффективным средством доставки лекарственных средств, которые не способны преодолевать гематоэнцефалический барьер. Липосомы используются как компонент доставки лекарств в виде наночастиц; благодаря их биосовместимой природе и способности переносить как липофильные, так и гидрофильные терапевтические агенты через гематоэнцефалический барьер в клетки головного мозга. Исследования указывают на важность доставки лекарств на основе липосом при лечении нейродегенеративных заболеваний. Идея состоит в том, чтобы инкапсулировать лекарства внутри правильно спроектированной липосомы, чтобы вызвать ответ лечения. Липосомы разрабатываются для нацеливания на определенные пораженные участки, а также исследуются несколько поверхностных модификаций липосом для создания клинического пути лечения болезни Альцгеймера. Этот обзор касаетсяболезнь Альцгеймераболезньи акцентировать внимание на проблемах, связанных с доставкой лекарств в мозг, и на том, как липосомальная доставка лекарств может играть важную роль в качестве метода доставки лекарств для лечения болезни Альцгеймера. Этот обзор также проливает свет на вариации липосом.болезнь Альцгеймераболезньа также обсуждает будущие перспективы доставки лекарств на основе липосом при болезни Альцгеймера.
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера; бета-амилоид; гематоэнцефалический барьер; доставка мозга; системы доставки лекарств; инкапсулированные препараты; липосомы; наночастицы; нейродегенеративные заболевания; пегилирование; адресная доставка; тау

Нажмите на Cistanche tubulosa и Cistanche Deserticola ma для лечения болезни Альцгеймера.

Введение

Болезнь Альцгеймера(AD) — это нейродегенеративное расстройство, вызывающее проблемы с памятью, рассуждениями и суждениями. В настоящее время не существует лечения или лекарства от AD. Доступные лекарства помогают только в управлении симптомами. Диагностика БА включает в себя позитронно-эмиссионную томографию для выявления накопления бета-амилоидного белка, одного из белков-виновников, который может вызывать атрофию головного мозга, связанную с БА (Varghese, 2005; Kassem et al., 2020). По состоянию на 2019 год пациенты с БА составляют более 5 миллионов американцев, по оценкам, к 2050 году это число составит 16 миллионов американцев. В настоящее время БА является шестой по значимости причиной смерти в Соединенных Штатах. Стоимость лечения болезни Альцгеймера в США в 2018 году превысила 277 миллиардов долларов (Kassem et al., 2020; авторы не указаны, 2020). Пациенты, живущие с БА на поздних стадиях, страдают от осложнений, таких как трудности с изменением физического положения, потребность в поддержке при передвижении, значительное увеличение или потеря веса, постепенная потеря речи и значительные трудности с краткосрочной и долгосрочной ретенцией (без списка авторов, 2020). Физиологически здоровый мозг взрослого человека включает около 100 миллиардов нейронов. Нейроны состоят из длинных ветвящихся отростков, обеспечивающих связи между другими нейронами; эти соединения известны как синапсы. Синапсы выделяют всплески химических веществ, смещающихся от одного нейрона и идентифицируемых другим нейроном (Vermunt et al., 2019; автор не указан, 2020; Zameer et al., 2020). Около 100 триллионов синапсов отвечают за нейронные цепи мозга; именно эти цепи создают клеточную основу воспоминаний, мыслей, восприятий, чувств, движений и когнитивных навыков (Vermunt et al., 2019). Обратный эффект этих синаптических связей определяется как нейродегенеративное заболевание; ОБЪЯВЛЕНИЕ. Физиологический обратный эффект вызывают два белка бета-амилоид и тау (Liet al., 2020; авторы не указаны, 2020). БА возникает за счет накопления белковых фрагментов, известных как бета-амилоидные бляшки, или сплетений белка, известного как тау (Vermunt et al., 2019). Эти накопления препятствуют способности нейронов проводить необходимые соединения, которые могли бы привести к воспроизведению памяти. амилоидные бляшки окружают здоровые нейроны, препятствуя их соединению друг с другом. Бета-амилоидные бляшки, предшествующие олигомерам, приводят к разрушению и гибели нейронов; делая их неспособными обрабатывать синапс (Ostro and Cullis, 1989; Vermunt et al., 2019). Олигомеры представляют собой повторяющиеся копии сходных или идентичных малых молекул. Олигомеры имеют тенденцию развиваться в начале БА, до развития бета-амилоидных бляшек. Олигомеры бета-амилоида идентифицированы как наиболее токсичная группа бета-амилоида (Harilal et al., 2019; авторы не указаны, 2020). Существует несколько исследований и клинических испытаний для лучшего понимания прогрессирования заболевания, однако лекарство от БА еще не найдено. Исследования, направленные на разработку метода устранения накопления бета-амилоидных пептидов, а также регулирования их продукции, являются потенциальной стратегией лечения БА (Ostroand Cullis, 1989). У исследователей есть теория о том, что баланс бета-амилоидного пептида в мозге и кровотоке может помочь очистить мозг от избытка бета-амилоида (Mourtas et al., 2019; Vermunt et al., 2019). Проблема заключалась в нацеливании бета-амилоида. Идея состоит в том, что лечение с помощью нанотехнологий теперь может быть нацелено на бета-амилоид; введение в кровь небольшой порции бета-амилоидного белка (Vermunt et al., 2019). Тау-белки являются вторым отличительным признаком болезни Альцгеймера и присутствуют в аксонах нервных клеток. Предварительная функция тау-белков заключается в формировании микротрубочек для транспортировки необходимых питательных веществ по нервным клеткам. Питательные вещества внутри нервных клеток позволяют клеткам оставаться прямыми и сильными. Тау-клубки возникают внутри нейронов, что делает их неэффективными (Ostro and Cullis, 1989; Villemagneet al., 2013). Клубки тау-белка, обнаруженные внутри нейронов, лишают нейроны жизненно важных молекул или питательных веществ, в результате чего происходит отмирание нейронов. Эти физиологические явления приводят к воспалению и атрофии головного мозга. Эти изменения препятствуют переработке глюкозы мозгом; основной источник энергии для мозга (Ostroand Cullis, 1989; Vermunt et al., 2019). У пациентов с атопическим дерматитом обнаруживаются признаки распада тау-белков в нейронах.

Имеющиеся в настоящее время планы лечения БА включают, в первую очередь, ингибиторы холинэстеразы (донепезил, галантамин, ривастигмин), антагонисты рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) (мемантин), ингибиторы ацетилхолинэстеразы (такрин) (Spuch and Navarro, 2011). Ингибиторы холинэстеразы или ацетилхолинэстеразы улучшают память, мышление, речь и обработку мыслей (Vermunt et al., 2019). У пациентов с БА выявлен более низкий уровень ацетилхолина (АХ). Ингибиторы холинэстеразы повышают уровень АХ за счет ингибирования распада ацетилхолина в синаптической щели и усиления возбуждения нейронов (Kuo and Lee, 2016; Binda et al., 2018). АХ является химическим курьером, обучающимся и вспоминающим виталин (Binda et al., 2018). Антагонисты рецепторов NMDA улучшают память, фокус, мышление, речь и общее запоминание задач. Механизм действия NMDA обеспечивает передачу электрических индикаторов между нейронами головного мозга и спинного сплетения. Рецепторы NMDA должны оставаться открытыми и связываться с глицином и глутаматом; открытие ионных каналов. Глутамат является нейротрансмиттером, который обеспечивает когнитивную функцию. Благодаря такой регуляции NMDA-рецепторов с помощью таких антагонистов NMDA-рецепторов, как мемантин, можно снизить возбудимость нейронов. У пациентов с БА повышено количество глутамата. Непропорциональное возбуждение нейронов вызывает повреждение нейронов. Клинические обзоры лечения свидетельствуют об уменьшении нагрузки на лиц, обеспечивающих уход, и незначительном улучшении общего качества жизни. Лечение показало наилучшие результаты в основном у пациентов с симптомами от легкой до умеренной степени тяжести (Johnson and Kotermanski, 2006).

Лекарства, используемые для лечения нейродегенеративного заболевания, обычно вводят перорально; в то время как они помогают справиться с симптомами заболевания, однако они не сильно замедляют прогрессирование. После приема внутрь лекарство не достигает мозга в полном объеме, поскольку оно метаболизируется в печени, что делает его доступность неэффективной для лечения фактического заболевания (Spuch and Navarro, 2011).Лечение с использованием липосом для транспорта через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) может демонстрировать потенциальное влияние на фактическое прогрессирование заболевания путем достижения области мозга, требующей лечения. Целью этого обзора является сбор текущей информации о том, как липосомы как система доставки лекарств могут играть важную роль в качестве потенциального варианта лечения БА. В этом обзоре также кратко рассматриваются проблемы, связанные с доставкой лекарств в мозг. В обзоре описываются некоторые вариации и модификации липосом, а также рассматриваются текущие исследования липосом, рассматривающие их роль в качестве потенциального варианта лечения БА.

Стратегия поиска и критерии выбора

Поиск статей, цитируемых в этом обзоре, опубликованных с 1997 по 2020 год, проводился в таких базах данных, как NCBI PubMed, Web ofScience, Scopus и Google Scholar. Были использованы следующие ключевые слова: болезнь Альцгеймера; бета-амилоид; гематоэнцефалический барьер; доставка мозга; системы доставки лекарств; инкапсулированные препараты; липосомы; наночастицы; нейродегенеративные заболевания; пегилирование; адресная доставка и тау.

Проблемы доставки лекарств через гематоэнцефалический барьер

БА поражает головной мозг, часть тела, связанную с проблемами доставки лекарств и лечения из-за наличия защитных барьеров. Центральная нервная система имеет предустановленные барьеры для защиты головного и спинного мозга; к сожалению, эти защитные слои представляют собой терапевтический барьер (Vermuntet al., 2019). Центральная нервная система состоит из гематоэнцефалического барьера и ГЭБ. Эти два компартмента отделяют циркулирующую кровь от нейронов (Forlenza et al., 2010; Vieira and Gamarra, 2016). Наличие эндогенных переносчиков в ГЭБ позволяет избирательно поступать питательным веществам и ограничивать поступление чужеродных веществ (Mourtas et al., 2019). Многочисленные эндогенные переносчики избирательно пропускают необходимые питательные вещества и минералы через гематоэнцефалический барьер в мозг. Такой же избирательный вход ограничивает поступление внешних материалов, включая лекарства (Spuch and Navarro, 2011). Эта система проверок, защищающая мозг, также делает бесполезными традиционные методы лечения лечить участки центральной нервной системы. Системные препараты должны преодолевать гематоэнцефалический барьер, чтобы достичь головного мозга (Misra et al., 2003; Mourtas et al., 2019). Эти барьеры препятствуют не только лечению и диагностике БА, но и деменции, менингиту, вирусным и бактериальным инфекциям, болезни Паркинсона, психическим расстройствам и синдрому приобретенного иммунодефицита. Эти болезненные состояния требуют разработки модели лечения, нацеленной на головной мозг. Неудача различных испытаний in vitro привела к поиску везикала, способного транспортировать лекарство в необходимые области для нацеливания на головной мозг (Spuch and Navarro, 2011; Davtyan et al., 2014; Vermunt et al., 2019; авторы не указаны). , 2020). Границы, установленные BBB, установили новые пределы для нанотерапевтических средств, которые необходимо превзойти в областях сродства, абсорбции и функции системы доставки. Модификации для увеличения аффинности и связывания липофильных наночастиц с эндотелиальными клетками усиливают транспорт лекарственных средств путем эндоцитоза или липофильным путем (Ostro and Cullis, 1989). Всасывание препарата необходимо для достижения безопасного терапевтического индекса. Наночастицы обеспечивают лучшее высвобождение лекарственного средства в капилляры, увеличивая шансы лекарственного транспорта пройти через ГЭБ. Направленная доставка к месту действия позволяет обойти барьеры оральной и кишечной абсорбции и увеличивает биодоступность лекарств в месте назначения (Ostro and Cullis, 1989). Для обхода ГЭБ все еще необходимы дальнейшие модификации. Изменения поверхности наночастиц позволили наночастицам проникнуть в ГЭБ; избегая фагоцитарной опсонизации, выражающей прогрессирование концентрации лекарственного средства, доставленного в мозг (Karthivashan et al., 2018). Наконец, функция нанотранспортера вызывает опосредованный рецептором трансцитоз, позволяющий лекарству проходить через ГЭБ и достигать головного мозга. Липосомы широко изучались в качестве потенциального наноносителя для обеспечения транспорта лекарств через ГЭБ (Karthivashan et al., 2018; Naqvi et al., 2020).

экстракт цистанхе

Липосомы и стратегии доставки лекарств

Липосомы представляют собой сферические образования органических наночастиц, состоящие из липидного двойного слоя, охватывающего водное ядро, и непроницаемого внешнего липофильного фосфолипидного слоя (рис. 1) (Ross et al., 2018; Harilal et al., 2019). Водный центр заключен в оболочку водорастворимых агентов для транспорта, обеспечивающего прибытие в целевые районы (Соколиканд Мальцев, 2015). Водный интермедиат позволяет полярному сегменту молекулы оставаться связанным с полярной средой, в то же время защищая неполярный сегмент. Внешнее покрытие, окружающее водный центр, состоит из жира, называемого двойным слоем фосфолипидов (Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). Двухслойный фосфолипидный слой помогает транспортировать жирорастворимые агенты в жирорастворимый слой клеточной мембраны (рис. 1). Обычные липосомы обычно содержат биологические фосфолипиды и липиды, такие как моносиалоганглиозид, 1,2-дистеарорил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолин, яичные фосфатидилхолины и сфингомиелин (Yu et al., 2011; Bender et al., 2019). ). Метод приготовления липосом является одним из способов классификации различных форм липосомных везикул (Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). Липосомы можно разделить на три группы; многослойные везикулы (MLV), маленькие однослойные везикулы (SUV) и большие однослойные везикулы (Corace et al., 2014; Dreier et al., 2016; Kong et al., 2020). MLV состоят из многочисленных липидных слоев, разделенных водным раствором; подготовка идет спонтанно. MLV образуются при легком встряхивании. Маленькие однослойные везикулы или большие однослойные везикулы различаются по размеру и образуются в результате гомогенизации MLV с одним липидным слоем (Varghese, 2005; Kassem et al., 2020). Липосомы состоят из холестерина, фосфолипидов и молекул активного лекарства (Ostro and Cullis, 1989; Vermunt et al., 2019). Место инкапсуляции лекарства определяется оптимальной средой для лекарства. Понимание фосфолипидного состава липосом позволяет лучше понять необходимое местонахождение лекарственного средства для транспорта. Фосфолипид состоит из гидрофобного хвоста (2 жирные кислоты, содержащие 10-20 атомов углерода) и гидрофильной головки (фосфорная кислота, связанная с водорастворимой молекулой) (Harilal et al., 2019; Fonseca-Gomes et al. , 2020). Липид может иметь размер от 25 нм до 5000 нм микроскопического жирового материала. Терапевтически липосомы могут повышать эффективность, стабильность, контроль высвобождения лекарственного средства, введение несколькими путями, целенаправленное действие на ткани и способствовать снижению ненужной токсичности лекарственного средства (Corace et al., 2014; Dreier et al., 2016; Fonseca-Gomes et al., 2020). Липосомы давно изучались как везикулы, которые можно сконструировать так, чтобы они воздействовали на эндогенные барьеры, склонные отталкивать посторонние объекты (Yadav et al., 2017).

Черты липосом, которые позволяют им быть такими превосходными везикулами, включают их способность транспортировать амфипатические, гидрофильные и гидрофобные лекарства, минимальную токсичность, отличную совместимость с внешней средой, отсутствие запуска иммунной системы и нацеливание на место действия для эффективной доставки лекарств (Harilal et al., 2019; Муртас и др., 2019). Инкапсулированные в липосомы агенты обладают усиленной защитой от немедленной деградации из внешней среды (Yu et al., 2011). Преимущества использования липосом заключаются в снижении токсичности лекарств от воздействия на нецелевые участки и повышении терапевтической эффективности (Yu et al., 2011; Bender et al., 2019).

Хотя липосомальные препараты имеют много преимуществ и успешно используются в процессе разработки лекарств, они не свободны от ограничений, возникающих в результате плохой стабильности липосом in vivo и условий хранения. на гидрофильных носителях (Akbarzadeh et al., 2013; Randles, Bergethon, 2013; Pattni et al., 2015). Другим ограничением липосомальной системы доставки лекарственного средства является загрузка лекарственного средства или эффективность инкапсуляции лекарственного средства. Липосомальная форма лекарства может быть создана, если эффективность инкапсуляции лекарства такова, что лекарство может быть доставлено в терапевтических дозах с разумным количеством липидов. Поскольку липиды в больших количествах могут вызывать токсичность и приводить к насыщаемой фармакокинетике лекарств. Ограничением липосомальной доставки лекарственного средства является загрузка лекарственным средством. Загрузка лекарственного средства в липосомы может осуществляться двумя способами: либо пассивно (лекарство загружается или инкапсулируется во время образования липосом, либо активно (после образования липосомы). Sharma, 1997; Sharma et al., 2018).Эффективность улавливания составляет менее 30 процентов и ограничивается улавливаемым объемом, ограниченным липосомами, и растворимостью лекарств.Достижения в методах предоставили способы улучшить эффективность инкапсуляции гидрофильных лекарств.Например гидрофильные препараты, содержащие аминогруппы, могут быть активно захвачены с помощью градиента pH, что приводит к 100-процентной эффективности. Кроме того, активная загрузка амфипатических слабокислых или основных препаратов может повысить эффективность инкапсуляции (Sharma and Sharma, 1997; Sharma et al., 2018).

Некоторые другие недостатки, связанные с липосомами, включают нестабильность плазмы, быстрое высвобождение лекарственного средства и поглощение ретикулоэндотелиальной системой. Эти проблемы, связанные с доставкой лекарств на основе липосом, можно решить путем некоторой модификации липосом. Liposomescan также подвергается модификациям, чтобы скорректировать недостаточную скорость изменения размера и липидных компонентов (Kuo and Lin, 2014; Hubin et al., 2019). В структуру и свойства алипосом вносятся изменения; в зависимости от препарата, который он инкапсулирует, и от желаемой среды лечения. Примером структурной добавки является добавление холестерина (Corace et al., 2014; Dreier et al., 2016). Добавление холестерина или 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламина к липосоме, состоящей преимущественно из фосфолипидов, помогает решить проблему нестабильности липосом в плазме и уменьшения быстрого высвобождения. Также было показано, что добавление полиэтиленгликоля (ПЭГ) к поверхности липосомы увеличивает время циркуляции лекарств до 55 часов, тем самым увеличивая период полураспада инкапсулированных агентов (Ostro and Cullis, 1989; Morgan, 2011; Harilal et al. др., 2019). Присутствие ПЭГ на поверхности липосом также снижает поглощение мононуклеарофагоцитарной системой (липосомы-невидимки). Липосомы-невидимки успешно предотвращают поглощение мононуклеарными фагоцитами, однако липосомы-невидимки не справляются с поглощением ретикулоэндотелием; отсюда возникла потребность в модификации и введении лиганд-ориентированных липосом (Kuo and Lin, 2014; Balklava et al., 2015) (рис. 1). ). Другие модификации, внесенные в липосомы, включают липосомы, опосредованные лигандом-мишенью, и антитела, конъюгированные с ПЭГ, для обеспечения стабилизации липосом и успешного лечения (рис. 1). Лиганды-мишени предлагают индивидуальные липосомы, которые могут увеличить скорость накопления лекарственного средства в ткани-мишени. Лиганды могут состоять из антител, пептидов и белков, присоединенных непосредственно к фосфолипидной головке нагруженной агентом липосомы или к цепи ПЭГ (рис. 1). Лиганд, состоящий из аминокислот, обладает высоким сродством к клеткам-мишеням и обеспечивает менее токсичное лечение пациента, снижая системное воздействие (Kuo and Lin, 2014; Balklava et al., 2015; Kuo and Tsao, 2017). Отрицательно заряженные агенты представляют проблему для доставки лекарств. Считается, что липосомы с отрицательным зарядом быстро удаляются из кровотока, что снижает терапевтическую доступность (Spuch and Navarro, 2011; Kuo et al., 2017). Нейтральные или положительно заряженные липосомы снижают скорость поглощения ретикулоэндотелием, позволяя эффективному лекарственному средству достигать целевой области (Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). Это манипулирование липосомами снижает способность липосом пересекать ГЭБ (Kuo et al., 2017). Доставка лекарств липосомами происходит за счет пассивной диффузии, задержки везикул и эрозии везикул. Липосомы связаны с тремя специфическими моделями клеточного взаимодействия для транспорта агентов, адсорбции, слияния и эндоцитоза. Липосома позволяет улучшить контроль над количеством времени, которое терапевтическое средство проводит в системе кровообращения, тем самым снижая токсические побочные эффекты и продлевая терапевтическое действие (Kuo and Tsao, 2017; Kong et al., 2020).

Липосомы обладают способностью транспортировать большое количество лекарственного средства, заключенного в одну везикулу. Хотя липосомы могут показаться очень многообещающими, они не лишены недостатков (Kuo and Lin, 2014; Balklava et al., 2015). Пероральное введение липосом невозможно, так как в желудке низкий рН, а возможное взаимодействие с желчными солями сделает липосомы нестабильными. Разработка липосом для работы в оптимальных условиях лечения делает их уязвимыми к температуре, ультразвуковым волнам, магнетизму, свету и рН (Kong et al., 2020). Липосомы были обнаружены во всех возможных угрозах, включая макрофаги (Kuo and Lin, 2014). Обеспечение стабильности липосомы влечет за собой обеспечение того, чтобы бислои не разрушались во время введения, как это ожидается при пероральном приеме, и контроль высвобождения лекарственного средства в целевую область (Pillot et al., 1997). Чтобы гарантировать, что лекарственная система не выйдет из строя, в настоящее время исследуются несколько вариантов этого наноносителя. Ранее упомянутый пример того, как некоторые изменения на поверхности липосомы сделают ее неспособной проникать через ГЭБ, и как добавление лигандов-мишеней, с другой стороны, повысит ее способность проникать в ГЭБ (рис. 1), показывает некоторые модифицированные липосомы, которые могут проникать в мозг. Цель липосомы — доставить терапевтический уровень лекарства в целевую область и избежать иммунологической атаки (Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). Некоторые другие типы липосом, которые в настоящее время оцениваются в исследованиях, представляют собой виросомы, иммунолипосомы и липосомы на основе генов, которые описаны ниже (таблица 1).

Основы виросом

Виросома представляет собой тип липосомы, полученный путем нековалентного связывания фузогенной вирусной оболочки и алипосомы (Spuch and Navarro, 2011; Carrera et al., 2013; Onodera et al., 2014). Конструирование виросомы осуществляется с использованием вирусных фрагментов вместе с невирусным переносчиком. Псевдовирионы также могут быть сконструированы для лечения. и др., 2014; Куо и Цао, 2017). Производные гемагглютинирующих вирусов Японии, упакованные в липосому, используются для эффективного транспорта ДНК, миРНК и противоопухолевых агентов (Carrera et al., 2013). Гемагглютинирующий вирус Японии обладает избирательной противоопухолевой активностью в отношении рака. Недавно даже были исследованы виросомы для разработки профилактической и терапевтической прививки от AD (Kuo and Chou, 2014). Сообщалось, что инокуляция, содержащая амилоидные пептиды, дала положительные результаты на многих моделях мышей AD. Эффективность инокуляции заключалась в ингибировании и удалении амилоидных бляшек в инфицированной ткани головного мозга мыши. Будущие исследования по дальнейшему развитию вакцинации предоставят больше информации о перспективах, которые виросомы могут предложить для нейродегенеративной терапии (Carreraet al., 2013; Kuo and Chou, 2014).

Основы иммунолипосом

Иммунолипосомы представляют собой липосомы, нагруженные лекарственным средством и конъюгированные с моноклональными антителами, которые устанавливаются на клетки-мишени. Модификация внешнего вида липосом повышает сродство к опухолевым клеткам-мишеням, а антитело повышает терапевтический индекс (Harilal et al., 2019; Mourtaset al., 2019). Иммунолипосомы доказали свою эффективность в терапии подавления опухоли in vivo. Липосомы защищали инкапсулированный агент от макрофагов посредством модификаций, но иммунолипосомы вызывают иммунный ответ. Снижение иммунного ответа с помощью иммунолипосом происходит за счет использования Fc-фрагмента антитела IgG и гуманизированного антитела (Spuch and Navarro, 2011; Carrera et al., 2013; Onodera et al., 2014). Фрагмент Fc модифицирован для нацеливания на рецептор трансферрина человека. Рецептор трансферрина представляет собой мембранный гликопротеин и экспрессируется в различных тканях и клетках. Трансферрин присутствует на эндотелиальных клетках головного мозга, клетках эритроцитов и некоторых опухолевых клетках. Рецепторы трансферрина играют важную роль в качестве связывающих железо гликопротеинов плазмы крови, которые контролируют перенос железа в клетки, тем самым регулируя уровень свободного железа в клетках и головном мозге. Недавние исследования показывают, что трансферрин может проникать через ГЭБ посредством эндоцитоза. Недавние исследования in vitro показали, что липосомы, конъюгированные с трансферрином, могут проникать через ГЭБ. Два метода модификации буст-аффинности - это связывание антитела непосредственно с головкой фосфолипида липосомы; второй метод заключается в присоединении антитела к цепи ПЭГ. Использование цепи ПЭГ также повышало удержание антител (Carrera et al., 2013; Mourtas et al., 2019). Метаболизм лекарственного средства в печени является еще одной проблемой, которую решает Fc-фрагмент; активной моделью, используемой в иммунолипосомах, является Fab-PEG-липосома. Fab-PEG-липосома дольше задерживается в крови, поскольку не поглощается в результате фагоцитоза (Carrera et al., 2013; Onodera et al., 2014).

Основы генных липосом

ДНК, представляющая собой крупную анионную молекулу, трудно транспортировать через клетки (Carrera et al., 2013; Onodera et al., 2014). Циркулирующий фермент дезоксирибонуклеаза расщепляет ДНК, что делает невозможным достижение цели в целости и сохранности. На моделях мышей липосомы продемонстрировали способность эффективно транспортировать ДНК внутри клетки. Компоненты липосом на основе генов состоят из гидрофильной головки амина и фосфолипида (Carrera et al., 2013). Добавление аминовой головки позволило бы классифицировать эту липосому как катионную липосому (рис. 1) показывает катионную липосому и объясняет взаимодействие между положительно и отрицательно заряженными молекулами. Катионные липосомы имеют положительный внешний заряд в пределах обычного биологического pH (Kuo and Tsao, 2017). Фокус коррекции в липосомах на основе генов заключается в эффективном достижении терапевтического порога без снижения активного агента за счет быстрого клиренса. Идея состоит в том, чтобы добавить лиганды, которые могут нацеливаться на пораженную ткань на клеточном уровне, не жертвуя лечебным эффектом катионной липосомы (Kuoand Tsao, 2017).

Доставка лекарств на основе липосом в лечении БА

Различные системы доставки лекарств на основе липосом изучаются в качестве потенциальных средств лечения БА (табл. 2). Растут исследования многофункциональных и модифицированных липосом, которые помогают транспортировать лекарство через ГЭБ, а также нацелены на патологию БА. Ниже описаны некоторые липосомальные композиции и многофункциональные липосомы для потенциального лечения AD.

Окислительное повреждение является отличительной чертой нейрогенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, данные свидетельствуют о том, что антиоксидант может защищать от токсичности бета-амилоида. Куркумин представляет собой экстракт корневища корня куркумы и используется в качестве пищевой добавки. Фармакологически куркумин показал антибактериальные, противораковые, противогрибковые, противовоспалительные свойства и свойства против болезни Альцгеймера благодаря своим антиоксидантным свойствам (Morgan, 2011; Davtyan et al., 2014; Qi et al., 2017). ; Ченет и др., 2020). Однако из-за низкой растворимости, нестабильности в системе кровообращения и быстрого метаболизма куркумин имеет ограниченную терапевтическую доступность при непосредственном системном введении (Морган, 2011; Давтян и др., 2014). Считалось, что растворимость улучшается за счет нанотранспорта. Исследования показывают, что загрузка куркумина в алипосомы повышает стабильность и улучшает растворимость куркумина (Davtyan et al., 2014; Qi et al., 2017). Куркумин нацелен на А и уменьшает образование амилоидных бляшек, тем самым снижая токсичность, связанную с амилоидом. Муртас и др. (2011) разработали липосомы, украшенные куркумином. Производное куркумина показало высокую аффинность к фибриллам A 42 и тем самым уменьшило агрегацию A и образование амилоидных бляшек. Другое исследование, проведенное той же группой для получения многофункциональных наноразмерных липосом для нацеливания на амилоид. Липосомы с ПЭГ-куркумином, дополнительно украшенные анти-трансферриновым антителом для опосредования транспорта куркумина через гематоэнцефалический барьер, продемонстрировали снижение отложений и образования А в гиппокампе мышей APP/PS1 (Mourtas и др., 2011, 2014)

В исследовании многофункциональных липосом участвовали липосомы, нагруженные mAPO и фосфатидной кислотой (PA). PA демонстрирует повышенную аффинность к связыванию A, в то время как mAPO усиливает пересечение гематоэнцефалического барьера. Эта липосома, нагруженная mAPO-PA с двойной функцией, приводила к дезагрегации фибрилл A in vitro. Синергетический эффект как mAPO, так и PA был больше, чем любой из них по отдельности (Balducci et al., 2014). Было показано, что липосомы, нагруженные аполипопротеином E2, обладают терапевтическими преимуществами при БА за счет генной адаптации. ApoE2, нагруженный на ткань-мишень головного мозга, показал терапевтический эффект при БА. Используемая модель была in vitro с использованием мозга мышей AD, которым вводили системные липосомы, обволакивающие терапевтические гены (Szoka and Papahadjopoulos, 1980; dos Santos Rodrigues et al., 2019). Результаты внутривенной инъекции поверхностно-модифицированной (трансферрин-пенетратин) липосомы оказались эффективными для доставки терапевтического агента через ГЭБ (Davtyan et al., 2014; Qi et al., 2017). В мозгу мышей был повышен уровень ApoE, что свидетельствует о потенциальном лечении болезни Альцгеймера (dos Santos Rodrigues et al., 2019).

Интраназальные липосомы, нагруженные пептидом H102, изучаются как потенциальный вариант лечения БА. Исследование, включающее систему доставки лекарственного средства в виде наночастиц с пептидом-расщепителем Н102, показало, что конъюгация Н102 с липосомами имеет двойную функцию нацеливания на гематоэнцефалический барьер, а также нацеливания на А42. Исследование показало нейропротекторный эффект липосом, нагруженных H102. Пространственное обучение и память у мышей с AD были улучшены в липосомах, нагруженных H102, по сравнению с контрольной группой. Липосомы, нагруженные H102, кажутся многообещающими кандидатами для адресной доставки лекарств в мозг к очагам БА (Davtyan et al., 2014; Zheng et al., 2015).

Ривастигмин является единственным одобренным FDA средством для лечения БА. Однако проблема, связанная с пероральным введением ривастигмина, связана с плохой стабильностью и плохой проницаемостью для обхода ГЭБ, что ограничивает уровень эффективности препарата. Для преодоления этой проблемы изучаются альтернативные способы назальной доставки липосом, нагруженных ривастигмином. Для поддержания стабильности к липосомам добавляют положительно заряженный индуктор DDAB (дидецилдиметиламмонийбромид), что способствует электростатическому отталкиванию и уменьшению взаимодействия между липосомами. Дальнейшее добавление ПЭГ приводит к образованию высокостабильных ESS. Эта модификация повышала уровень лекарств в плазме и головном мозге по сравнению с самим ривастигмином (электростерическая стелслипосома) (Malekpour-Galogahi et al., 2017; Kong et al., 2020). Проводятся исследования, чтобы проверить, могут ли липосомы, содержащие ривастигмин, достигать головного мозга без метаболизации, что может привести к замедлению прогрессирования заболевания (Mutlu et al., 2011; Malekpour-Galogahi et al., 2017; Nageeb El-Helaly et al., 2017). ).

Наноочистители представляют собой небольшие частицы, состоящие из ядра хитозана с последовательностями нацеливания пегилированного А и беклина -1 (индуктор аутофагии). Эти наноуборщики захватывают внеклеточный А и способствуют его поглощению клетками, а также усиливают переваривание и аутофагию А. Исследование, изучающее этот наносвипер у трансгенных мышей APPswe/PS1dE9, показало, что деградация как нерастворимого, так и растворимого А снижает токсичность А, а также повышает выживаемость нейронных клеток. Этот процесс называли прочесыванием мозга мышей; у этих мышей было обнаружено меньше проблем с памятью (Luo et al., 2018).

В недавнем исследовании липосомы со связью зародышей пшеницы использовались для улучшения выживаемости нейронов при БА. В липосому встраивают куркумин и фактор роста нервов, затем поверхность модифицируют агглютином зародышей пшеницы. Многофункциональные липосомы подавляют фосфорилирование двух важных киназ в пути MAPK (митогенактивируемая протеинкиназа), которые важны для выживания нейронов и апоптоза. В этих многофункциональных липосомах куркумин ингибирует агрегацию А, а также изменяет активность киназ, участвующих в пути апоптоза. NGF активирует рецептор тирозинкиназы А, который играет важную роль в выживании нейронов. Агглютин зародышей пшеницы и пегилирование помогают улучшить доставку лекарств через ГЭБ (Kuo and Lin, 2015; Kuo et al., 2017).

Исследование нагруженных кверцетином липосом путем назальной доставки на животной модели AD показало, что нагруженные кверцетином липосомы уменьшают дегенерацию холинергических нейронов. Возможный механизм нейропротекции липосом, нагруженных кверцетином, в некоторой степени заключался в снижении окислительного стресса, о чем свидетельствует повышение активности супероксиддисмутазы (Phachonpai et al., 2010).

Коарс и др. (2014) разработали многофункциональные липосомы для доставки лекарственного средства против болезни Альцгеймера такрина гидрохлорида для доставки назальным путем. Состав этих липосом состоял из фосфатидилхолина и холестерина, которые были дополнены альфа-токоферолом и/или омега-3 жирными кислотами. Эта методология привела к увеличению проникновения такрина через слизистую оболочку носа наряду с усилением нейропротекторного эффекта из-за присутствия β-токоферола и омега-3 жирных кислот (Corace et al., 2014).

Многие липосомальные составы проходят клинические испытания в США для лечения рака, грибковых инфекций, синдрома приобретенного иммунодефицита саркомы Капоши. К сожалению, применение липосомальных препаратов для специфической доставки лекарств в головной мозг в клинической практике ограничено (Pattni et al., 2015; Bulbake et al., 2017). Некоторые липосомальные препараты для доставки лекарств в мозг перечислены в таблице 3.

Будущее и перспективы доставки лекарств на основе липосом при болезни Альцгеймера

AD является основным виновником диагностированной деменции во всем мире. Нейродегенеративная терапия сопряжена с различными предостережениями из-за ее сложности как в диагностике, так и в лечении. Физиологический барьер, ГЭБ, ограничивает использование жизнеспособных пероральных препаратов из-за его непроницаемой структуры. Пациенты с БА обычно диагностируются на основании потери когнитивной функции, нарушения речи, неспособности к рационализации и поведенческих нарушений. AD также влияет на качество жизни пациента. Снижается качество жизни не только пациента, но и лица, осуществляющего уход, что приводит к усталости, связанной с уходом за пациентом. Для симптоматического лечения БА доступно несколько терапевтически одобренных FDA вариантов. Ривастигмин, ингибитор холинэстеразы, является золотым стандартом для лечения БА. Имеющиеся в настоящее время лекарства помогают справиться с симптомами, однако они не задерживают прогрессирование заболевания. Достижения в области нанотехнологий привели к исследованиям, позволяющим целенаправленно доставлять лекарства в конкретный регион. Липосомальная доставка лекарств как диагностический и терапевтический везикул обладает потенциалом для лечения нейродегенеративных заболеваний. Эволюция липосомальной технологии, нагруженной лекарственным средством, улучшает биологическое распределение агентов, снижает ретикулоэндотелиальное поглощение макрофагами и уменьшает количество свободного лекарственного средства, тем самым снижая системную токсичность. Вариации липосом посредством модификаций позволяют целенаправленно достигать головного мозга, преодолевая ГЭБ. Многофункциональные алипосомы могут воздействовать на более чем одну патологию нейродегенеративных заболеваний и тем самым замедлять прогрессирование заболевания.

Липосомы обладают многими преимуществами, такими как высокая нагрузочная способность, облегченное слияние с клетками (фузогенность), способность нагружать гидрофильными и гидрофобными лекарственными средствами и высвобождение внутриклеточного лекарственного средства посредством слияния. Нагруженные липосомы могут повысить эффективность, стабильность, контролируемое высвобождение, направленное действие и терапевтический индекс лекарственного средства. Однако у липосом есть некоторые недостатки, такие как высокая стоимость, утечка и слияние агента с оболочкой, низкая растворимость и короткий период полураспада. Липосомы имеют очень стратегический стандарт хранения. Стабильность липосом ставится под сомнение при неправильном хранении из-за температуры, света и даже чувствительности к агитационным движениям. Тем не менее, доставка лекарств на основе липосом требует дальнейших испытаний, чтобы лучше понять наиболее эффективный и безопасный путь введения. Концентрация дозировки все еще должна быть определена во многих случаях применения липосом в качестве системы доставки лекарств. Липосомы способствуют накоплению лекарств, это необходимо для того, чтобы скорость клиренса была терапевтически значимой, а также нетоксичной.

Ожидается, что будущие усилия по исследованию будут способствовать увеличению преимуществ, которые могут предложить липосомы; изменение размеров, способность к транспортировке больших нагрузок, способность обеспечивать устойчивую доставку агента, повышение эффективности, улучшение терапевтического индекса, улучшение стабильности агента, избирательное пассивное нацеливание и снижение токсичности транспортируемого агента. Изменение состава липосом, однородность должны наблюдаться от партии к партии. Обеспокоенность отсутствием единообразия в процессе изготовления липосом в значительных количествах приводит к удорожанию производства липосом. Будущие исследования в этом направлении приведут к доступной стоимости системы доставки лекарств на основе липосом. Поглощение липосом ретикулоэндотелиальной системой все еще нуждается в дальнейших исследованиях. Пути введения липосом различаются; хотя больше недавних исследований сосредоточено на липосомах в качестве инокуляций или интраназальном пути доставки лекарств, исследования безопасного пути введения лекарств оправданы.

Несмотря на то, что липосомы имеют много проблем, доставка лекарств на основе липосом для лечения атопического дерматита все еще показывает многообещающий и потенциальный вариант лечения для замедления прогрессирования патогенеза атопического дерматита. Разнообразие липосом и их модификация позволяют целенаправленно преодолевать гематоэнцефалический барьер и достигать целевой области мозга. Ожидается, что будущие исследования будут направлены на разработку многофункциональных липосом, которые могут воздействовать более чем на один аспект патологии головного мозга. Кроме того, необходимы дальнейшие стратегии и исследования для безопасного введения липосомальной системы доставки лекарств.

Цистанхе лечит болезнь Альцгеймера.