Макроаутофагия и митофагия при нейродегенеративных заболеваниях: фокус на терапевтических вмешательствах. Часть 4.

Кроме того, помимо митофагии, mHTT нарушает транспортировку митохондрий, поскольку агрегаты mHTT могут физически препятствовать внутриклеточной динамике органелл, тогда как диффузный mHTT может также мешать транспортировке адаптерных белков, влияя на динамику митохондрий и аутофагосом [314].

Недавние исследования показали, что белок очень важен для нашей памяти. Белок является основным элементом, из которого состоят клетки организма. Это может не только помочь нам укрепить мышцы и повысить выносливость, но также эти вещества оказывают большое влияние на нашу память.

Белок содержит незаменимые аминокислоты, которые наш организм не может синтезировать сам и должен поступать с пищей. Эти аминокислоты могут способствовать росту нейронов, тем самым улучшая функцию нервной системы. Сильное развитие и функционирование нервной системы напрямую влияют на наши мыслительные способности.

Кроме того, нашему мозгу нужны не только углеводы для получения энергии, но и белок для поддержания нормального обмена веществ. Постоянное добавление белка может помочь нам поддерживать нормальный метаболизм клеток мозга, тем самым способствуя нормальной работе системы памяти. Вот почему некоторые исследования показали, что существует положительная связь между адекватным потреблением белка и улучшением памяти.

Конечно, не все белки одинаковы. Чтобы улучшить память, следует выбирать продукты, содержащие качественный белок. Например, продукты, содержащие высококачественный белок, такие как мясо, рыба, яйца, бобы, молоко и т. д., — это продукты, которые мы можем употреблять в пищу.

Короче говоря, белок очень важен для здоровья нашего тела и мозга. Нам следует поддерживать необходимое количество потребляемого белка и выбирать высококачественные белковые продукты, чтобы мы могли поддерживать хорошую память и мыслительные способности, а также лучше поддерживать общее состояние здоровья. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Цистанхе может значительно улучшить память, поскольку он также может регулировать баланс нейротрансмиттеров, например, повышая уровень ацетилхолина и факторов роста, которые очень важны для памяти и обучения. Кроме того, цистанхе также может улучшить кровоток и способствовать доставке кислорода, что может гарантировать, что мозг получает достаточное питание и энергию, тем самым повышая жизнеспособность и выносливость мозга.

Нажмите «Знайте добавки для улучшения памяти»

Ожидаемым последствием митохондриальной дисфункции, вызванной mHTT, является снижение продукции АТФ, ограничивающее АТФ-зависимую активность сети протеостаза [315].

Помимо ограничения АТФ, митохондриальная дисфункция может повредить аутофагический компонент протеостаза и другими механизмами. Например, митохондриальная дисфункция может нарушать участки контакта ER с митохондриями, что ставит под угрозу образование аутофагосом [316].

Аналогично, митохондриальная дисфункция связана с аномальной реципрокной регуляцией митохондрий и лизосом [316] и нарушением лизосомальной функции [317], что может поставить под угрозу завершение аутофагии.

4. Терапевтические стратегии

4.1. Нацеливание на макроаутофагию и митофагию при болезни Альцгеймера

Современные методы лечения БА в значительной степени задерживают симптомы, не воздействуя на патогенные механизмы. Наличие неправильно свернутых белков и нарушение аутофагии являются двумя важными причинными факторами AD; таким образом, аутофагия представляет собой возможный терапевтический подход при БА.

Хотя можно предположить, что индукция аутофагии может быть многообещающей терапевтической стратегией, нарушение нескольких этапов аутофагического потока, описанное при болезни Альцгеймера, усложняет это предположение. Более того, необходимо соблюдать осторожность при изучении влияния препаратов, нацеленных на аутофагию, на различных стадиях прогрессирования заболевания.

Возможный механизм активации аутофагии заключается в модуляции вышестоящих регуляторных сигнальных путей, направленных на индукцию аутофагии. Путь mTORC1 является хорошо известным сигнальным игроком в регуляции аутофагии и нарушается при болезни Альцгеймера, что указывает на возможную терапевтическую мишень. Рапамицин — это одобренный FDA препарат, который ингибирует активность mTORC1, что приводит к активации аутофагии.

Длительное лечение рапамицином спасло когнитивные нарушения в нескольких моделях БА на мышах [318]. Положительные эффекты, опосредованные рапамицином, включают уменьшение отложения А, уменьшение фосфорилирования и накопления неправильно свернутого тау в NFT [319,320].

SMER28, энхансер рапамицина, усиливает аутофагию по ATG5-зависимому пути и снижает накопление пептида A [321]. Примечательно, что улучшения, опосредованные рапамицином, наблюдались, когда лечение было начато до появления симптомов [322]. Соответственно, индукция аутофагии рапамицином не была эффективной в улучшении когнитивных функций, если уже присутствовали бляшки А и клубки [322].

На поздних стадиях заболевания лизосомальная система серьезно нарушена, и лечение рапамицином может даже усугубить патологию. проведено до сих пор [323].

Примечательно подчеркнуть, что mTOR является центральным узлом внутриклеточной передачи сигналов, включая регуляцию трансляции генов и клеточного гомеостаза. Разумно предположить, что длительное ингибирование mTOR может иметь побочные токсические эффекты, поэтому необходимо срочно разработать новые модуляторы аутофагии. Другой многообещающей стратегией является генетическая модуляция белков, связанных с аутофагией, которые нарушаются при болезни Альцгеймера.

Например, исследование показало, что инъекция лентивируса, кодирующего беклин-1, в гиппокамп и лобную кору APP-трансгенных мышей индуцирует аутофагию и снижает внутриклеточное и внеклеточное отложение А [113].

Более того, увеличение экспрессии p62 на мышиной модели APP/PS1 приводило к активации аутофагии по mTOR-независимому пути, что приводило к уменьшению патологии A и улучшению когнитивных нарушений [324]. Генетические стратегии модуляции аутофагии могут представлять собой более точную терапию в контексте AD, но перед реализацией терапевтических стратегий требуется более глубокая характеристика всех этапов аутофагии и белков, затронутых при AD.

Карбамазепин (CBZ) — противоэпилептический препарат, показавший многообещающие результаты в лечении ажитационного поведения у пациентов с БА [325]. Было обнаружено, что CBZ ингибирует активность mTORC1, тем самым усиливая аутофагию и снижая амилоидную нагрузку и уровни A 42 в моделях трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера [326]. Тем не менее, его вторичное взаимодействие с другими препаратами делает его менее популярным среди противосудорожных препаратов, используемых при АД.

Мемантин является антагонистом рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) и одним из немногих одобренных FDA препаратов для симптоматического лечения умеренной и тяжелой степени БА.

Некоторые исследования продемонстрировали его эффективность в улучшении синаптической функции, амилоидозе головного мозга и ухудшении памяти [327]. Исследование показало, что мемантин может осуществлять свою функцию путем ингибирования аутофагии посредством передачи сигналов mTORC1 или Beclin-1 при AD [328].

Напротив, мемантин был идентифицирован как усилитель аутофагии в крупном скрининговом исследовании для характеристики клинически одобренных молекул для лечения возрастных расстройств и нейродегенерации [329].

Комбинированная терапия мемантином с ингибиторами холинэстеразы использовалась в случаях умеренной и тяжелой болезни Альцгеймера и показала улучшение когнитивных функций [330], но необходимы дополнительные исследования для выяснения механизма действия мемантина как модулятора аутофагии при болезни Альцгеймера.

Метформин является противодиабетическим препаратом, который активирует AMPK путем повышения уровня AMP и используется у пациентов с диабетом II типа для предотвращения деменции и альцгеймероподобных фенотипов, связанных с гиперинсулинемией [331]. Использование метформина в качестве монотерапии АД противоречиво.

Активация AMPK подавляет активность mTOR и индуцирует аутофагию, тем самым усугубляя накопление аутофагосом, а также генерацию A с помощью - и -секретазы [332,333]. Было обнаружено, что метформин усугубляет патологию А за счет увеличения генерации А за счет усиления транскрипции BACE1 и секреции А на моделях нейрональных клеток [332].

Очень многообещающая работа показала, что метформин может увеличивать микроглиальный фагоцитоз и лизосомальную закисление, усиливая внеклеточный клиренс А и предотвращая образование бляшек [334], что может компенсировать генерацию и секрецию А в нейрональных клетках.

Другие исследования показали, что метформин снижает гиперфосфорилирование тау-белка посредством AMPK-независимого механизма [335]. Дальнейшие исследования показали, что метформин увеличивает уровни нерастворимых видов тау, несмотря на благоприятное влияние на состояние гиперфосфорилирования тау [336]. Все исследования, проведенные до сих пор для характеристики эффекта метформина при БА, дали противоречивые результаты [337].

Эти расхождения, вероятно, являются результатом влияния метформина на различные биологические пути (подробно рассмотрено в [338]), и необходимы дальнейшие исследования, чтобы решить, следует ли использовать метформин в качестве терапевтического препарата при AD, направленного на аутофагию.

Использование природных биоактивных соединений, извлеченных из продуктов питания, для модуляции биологических процессов находится в центре внимания в течение последних нескольких лет. Одной из наиболее изученных мишеней является AMPK как при нейродегенеративных, так и при метаболических расстройствах. Было показано, что ресвератрол, полифенол, содержащийся в красном винограде и признанный активатор SIRT1, стимулирует нейроны AMPK [339].

Кроме того, ресвератрол снижает уровни и секрецию А за счет AMPK-опосредованного ингибирования активности mTOR и усиления лизосомальной деградации в первичных нейронах мыши [340]. Более того, пищевые добавки с ресвератролом снижали образование амилоидных бляшек и предотвращали потерю памяти на моделях трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера [341].

Ресвератрол может косвенно активировать SIRT1 и способствовать выведению аномальных белков посредством mTOR-зависимых и независимых механизмов [342]. В 52-недельном клиническом исследовании фазы II ресвератрол вводился перорально пациентам с болезнью Альцгеймера с легкой и умеренной деменцией и был обнаружен в низких наномолярных концентрациях в спинномозговой жидкости этих пациентов, что означает, что это соединение может проникать через ГЭБ, но с плохой биодоступностью. .

Удивительно, но уровни A 40 присутствовали в спинномозговой жидкости и плазме контрольных групп плацебо на более низких уровнях по сравнению с группой, получавшей ресвератрол, на заключительной фазе исследования [343], что свидетельствует о пересечении ГЭБ и центральном воздействии на мозг.

Однако положительное влияние ресвератрола на биомаркеры AD, такие как CSF и плазменный A 42 или p-tau, в этом пилотном исследовании не было обнаружено, возможно, из-за небольшого размера выборки.

Тем не менее, ресвератрол может оказывать благотворное влияние на болезнь Альцгеймера за счет активации аутофагии с помощью сигнальных путей, опосредованных SIRT1 и mTOR. Кверцетин — это флавонол, который в основном содержится в черном и зеленом чае и также может активировать AMPK. Недавние исследования показали, что введение кверцетина снижает отложение А и гиперфосфорилирование тау, а также улучшает когнитивные функции на модели тройных трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера [344].

Более того, в той же модели было показано, что длительное лечение кверцетином является профилактическим при нейродегенерации, если его проводить до появления гистопатологических изменений при БА [344]. Возможная модуляция аутофагии ресвератролом или кверцетином при БА поддерживает дальнейшие исследования в качестве терапевтических стратегий. Модуляция активности GSK3 также может представлять собой новую терапевтическую стратегию при АД [345].

GSK3 регулирует уровни фосфорилирования тау и PSEN, а также может модулировать лизосомальную подкисление и снижать продукцию A [346]. Любопытно, что было высказано предположение, что положительный эффект ингибирования GSK3 возникает за счет реактивации mTOR и подавления аутофагии, что, в свою очередь, улучшает когнитивные функции в модели мышей 5xFAD.

Другие исследования оспаривали защитный эффект модуляции mTOR при болезни Альцгеймера; активация mTOR улучшает когнитивный дефицит и была связана с уменьшением A-ассоциированных событий [347,348].

Литий, стабилизатор настроения, используемый при биполярном заболевании, был протестирован в качестве потенциального терапевтического препарата при БА [349,350]. Литий регулирует несколько биохимических процессов, в том числе ингибирование GSK3 и модуляцию фосфатидилинозитидекаскада [351]. Потребление лития мутантными тау-трансгенными мышами задерживало образование нейрофибриллярных клубков [352] и уменьшало патологию А в модели AD Drosophila [353].

Более того, литий является положительным регулятором аутофагии как по mTOR-зависимому пути [354], так и за счет истощения внутриклеточного свободного инозитола и 1,4,5-инозитолтрифосфата(IP3) [355], возможно, за счет ингибирования сигнальный каскад рецептора IP3, особый механизм модуляции аутофагии [356].

В настоящее время продолжаются клинические исследования по оценке влияния лития на возникновение деменции у пожилых людей и его корреляции с прогрессированием БА (Клиническое исследование: NCT03185208).

Длительное лечение никотинамидом уменьшало накопление А и гиперфосфорилированного тау в коре головного мозга и гиппокампе мышей модели 3xTg-AD с ослаблением снижения когнитивных функций [357].

Это сопровождалось улучшением лизосомальной закисления, аутофагически-лизосомной функции и снижением LC3-II, что указывает на улучшение аутолизосомной деградации. Соответственно, другое исследование с моделью 3xTg-AD-мышей показало, что введение никотинамида способно модулировать активность SIRT1 и лизосомальный протонный градиент, тем самым способствуя закислению аутолизосом [358].

Несмотря на очевидные положительные эффекты, никотинамид продемонстрировал хорошую переносимость, но ограниченную эффективность в улучшении когнитивных функций в клинических исследованиях фазы II с участием пациентов с АД после 24 недель лечения (Клиническое исследование: NCT00580931) [359].

Тем не менее, были одобрены другие клинические исследования для оценки влияния никотинамида на уровни тау в спинномозговой жидкости пациентов с АД в течение 48 недель (Клинические испытания: NCT03061474), но результаты до сих пор не были опубликованы. НАД+, нуклеотид, необходимый для активности сиртуинов) во время реакции деацилирования сиртуинов, как было показано, действует как неконкурентный ингибитор [360] и, таким образом, может аннулировать нейропротекторные эффекты, оказываемые этими лизиндеацетилазами класса III.

Поскольку поздние этапы аутофагического потока также подвергаются риску при БА, возможно, что терапевтическое воздействие на ранних этапах может оказаться недостаточным для полного восстановления механизма и облегчения накопления белковых агрегатов.

Таким образом, интересной мишенью для разработки лекарств является TFEB, который модулирует биогенез аутофагосом и лизосом, а также является регулятором аутофагии [149]. Было показано, что сверхэкспрессия TFEB снижает накопление А и присутствие фосфо-тау в клубках, а также улучшает когнитивные и синаптические дефициты как на мышиной модели AD rTg4510, так и на APP/PS1 [361].

Другое исследование показало, что инъекция TFEB в гиппокамп трансгенных мышей APP/PS1 аденоассоциированным вирусом способствует его транслокации в ядро ​​и усилению лизосомальной функции и аутофагии, что снижает уровни А и количество амилоидных бляшек [155].

Более того, активация астроглиального TFEB приводила к клиренсу внеклеточного тау посредством лизосомальной деградации, способствуя уменьшению распространения тау [362], что подтверждает нейропротекторный эффект модуляции TFEB при тау-патологии AD. Терапия, направленная на активацию TFEB, должна учитывать возможность вмешательства в активность mTOR и связанные с ней сигнальные пути.

Поиск новых молекул, нацеленных на TFEB, увеличился за последние несколько лет за счет ослабления поколения A и отложения амилоидных бляшек при AD. Поскольку при AD нарушена митофагия нейронов, открытие новых индукторов митофагии представляет собой многообещающий терапевтический подход, способствующий удалению поврежденных митохондрий. и связанные с ними патогенные признаки заболевания [363].

Ожидается, что модуляция аутофагии, особенно поздних стадий, будет усиливать митофагию при БА. Например, метформин стимулирует митофагию, восстанавливая mTOR-зависимую активацию аутофагии и паркин-опосредованный механизм [364].

Другое исследование показало, что модуляция аутофагии нилотинибом способствует повышению внутриклеточных уровней паркина, который взаимодействует с беклином-1, уменьшая накопление А [365]. Тем не менее, до сих пор неизвестно, способствует ли модуляция уровней Паркина нилотинибом митофагии при БА.

Модуляция пути НАД+/сиртуины является потенциальной терапевтической мишенью, которая, как ожидается, улучшит митофагию при БА. Недавнее исследование по скринингу лекарств показало, что комбинация предшественников НАД+ с индукторами митофагии, уролитином А и актинонином, восстанавливает митофагию и улучшает когнитивные нарушения за счет уменьшения отложения фосфо-тау и А у трансгенных нематод AD и мышиных моделей [163].

Добавление предшественников НАД+ ослабило патологические признаки А и тау в моделях БА, отчасти за счет активации митофагии [163]. В целом, противоречивые данные показывают, что индукция аутофагии в качестве общей терапии БА сомнительна. Стимуляция аутофагии не всегда полезна и может даже усугубить патологию А, что приведет к повышению продукции и секреции А.

Аутофагия регулируется сложной сетью перекрестных помех вышестоящих сигнальных путей, которые также регулируют другие клеточные процессы. Эффект, индуцирующий аутофагию, каждого препарата, нацеленного на один из этих регуляторных сигнальных путей или белков, скорее всего, повлияет на другую сигнальную ветвь с компенсаторным или противоположным эффектом. Кроме того, некоторые методы лечения, нацеленные на аутофагию, напрямую модулируют поколение А.

Различия между моделями AD могут также усложнить выводы об аутофагии и/или патологиях, связанных с А- и тау-клетками, и последующем улучшении когнитивного дефицита.

Кроме того, отсутствие стандартного метода измерения аутофагии in vivo также ставит под угрозу клиническую оценку терапевтической эффективности препаратов, направленных на аутофагию, у пациентов. В заключение, разработка терапии, направленной на аутофагию, должна учитывать многофакторные причины БА.

Таким образом, рациональный дизайн терапевтических препаратов при БА или определение комбинированных терапевтических стратегий должны учитывать воздействие как на аутофагию, так и на процессинг АРР или на патологию поколения А и тау.

Точный дефект аутофагии, когда использовать модулирующую аутофагию терапию во время прогрессирования заболевания, а также продолжительность лечения следует учитывать при разработке новых терапевтических стратегий лечения БА (рис. 4).

Рисунок 4. Обзор измененной регуляции механизмов аутофагии и митофагии при AD-роли защитных соединений. Активность аутофагии и связанных с ней белков снижается при AD. Было показано, что уровень mTORC1 увеличивается при болезни Альцгеймера, тогда как его ингибиторы (обозначенные фиолетовым пунктирным прямоугольником) оказывают положительное влияние на различные модели болезни Альцгеймера, большинство из которых за счет снижения уровней mTORC1.

Соответственно, было показано, что агенты-индукторы AMPK (обозначенные розовым пунктирным прямоугольником) также оказывают положительное воздействие на модели AD. Несколько моделей AD показали повышенное накопление аутофагосом и снижение лизосомальной функции, что приводит к накоплению олигомеров A и Tau.

Более того, было показано, что индукторы лизосомальной функции (обозначенные коричневым пунктирным прямоугольником) значительно улучшают характеристики AD в различных моделях AD. Что касается увеличенных поврежденных митохондрий, модели AD показали снижение активности митофагии, тогда как индукторы (обозначенные в черной пунктирной рамке) также показали усиление митофагии в моделях AD.

Кроме того, было показано, что уровни PINK1 снижаются в моделях AD, в то время как индукторы (обозначенные желтым пунктирным прямоугольником) повышают эти уровни с положительным эффектом.

4.2. Нацеливание на макроаутофагию и митофагию при БП

Все больше данных, предоставляемых моделями БП, показывает, что аутофагический механизм глубоко затруднен при БП, поэтому макроаутофагия становится подходящей терапевтической мишенью, способствующей выведению токсичных агрегатов.

Например, введение рапамицина достаточно для защиты дофаминергических нейронов от дегенерации у мышей, подвергшихся паркинсонизму, индуцированному МФТП [366]. Защитный эффект рапамицина связан с усилением аутофагии, поскольку у мышей, подвергшихся воздействию МФТП при предшествующем лечении рапамицином, не наблюдалось заметного накопления поздних аутофагосом, в отличие от группы, которая подвергалась только воздействию МФТП.

В другой модели БП с использованием мышей, получавших 6-OHDA, рапамицин также был эффективен в восстановлении двигательных нарушений с уменьшением отложения aSyn [367]. Аналогично, Crews и его коллеги элегантно продемонстрировали, что внутримозговые инъекции рапамицинина в кортикальный слой мышей со сверхэкспрессией aSyn WT смягчают аномалии, наблюдаемые в процессе аутофагии, такие как экспрессия LC3 и катепсина D, наряду с увеличением очистки отложений aSyn [368].

Исследование с использованием метформина для усиления AMPK1-зависимой аутофагии продемонстрировало, что этот препарат способен устранять двигательные нарушения и провоспалительный профиль у мышей, получавших MPTP, за счет повышения активности аутофагии и восстановления аутофагического потока [369].

Хотя эти исследования подчеркивают важность аутофагии для очистки отложений Сина и остановки нейродегенеративного процесса, предшествующая регуляция аутофагии вызывает множество нежелательных эффектов, которые влияют на эффективность лечения во многих моделях заболеваний [370].

Беклин-1, например, необходим на начальных этапах формирования аутофагосом и, таким образом, играет ключевую роль в контроле аутофагии. Эффективно, инъекция лентивируса Беклина-1 мышам, сверхэкспрессирующим aSyn, устраняет негативное воздействие патологии aSyn в корковом слое головного мозга за счет уменьшения количества LC3-положительных везикул и, следовательно, увеличения клиренса агрегатов aSyn, присутствующих у этих мышей. [371].

В соответствии с этим исследованием активация Beclin-1-зависимой аутофагии изоринхофиллином индуцировала деградацию олигомеров aSyn в дофаминергических нейронах, конститутивно сверхэкспрессирующих мутантную форму A53T aSyn [372]. Митофагия, вероятно, будет иметь значительный вклад, поскольку активность Beclin-1 способствует транслокации Паркина в OMM для инициации митофагии [373].

Как описано ранее в этом обзоре, удаление поврежденных митохондрий путем митофагии очень важно для нормальной функции нейронов. Действительно, все больше данных демонстрирует терапевтическую ценность удаления поврежденных митохондрий в нескольких моделях БП [374].

Фармакологическая активация PINK1 посредством обработки дофаминергических клеток SH-SY5Y нео-субстратом, кинетинтрифосфатом, увеличивает степень фосфорилирования его субстратов и способствует более быстрому рекрутированию паркина в митохондрии, что приводит к уменьшению негативных воздействий, вызванных окислительным стрессом. [375].

Кроме того, интересное исследование с использованием Drosophila melanogaster продемонстрировало, что за счет сверхэкспрессии PINK1 удаление поврежденных митохондрий улучшается за счет более высокого облегчения подвижности митохондриальных аксонов [376].

В соответствии с этим подходом сверхэкспрессия Паркина полезна в мышиной модели MPTP. Трансгенные мыши со сверхэкспрессией Паркина гораздо менее восприимчивы к MPTP-индуцированной дофаминергической нейродегенерации и имеют более низкие уровни олигомеров aSyn в гомогенатах полосатого тела [377].

Аналогичным образом, мухи, которым вводили SR3677, ингибитор ROCK, который способствует усилению митофагии посредством активации Паркина, продемонстрировали облегчение двигательного поведения после воздействия параквата.

ROCK последовательно активируется в нескольких нейродегенеративных моделях, а также считается модулятором аутофагии [378]. Примечательно, что поврежденные митохондрии приводят к лизосомальной деградации при обработке SR3677 [379].

For more information:1950477648nn@gmail.com