Нейропротекторное и иммуномодулирующее действие эндоканнабиноидной системы при нейровоспалении. Часть 1.

Аннотация: Эндоканнабиноиды (eCB) представляют собой ретроградные мессенджеры на основе липидов с относительно коротким периодом полураспада, которые вырабатываются эндогенно и при связывании с первичными каннабиноидными рецепторами CB1/2 опосредуют многочисленные механизмы межклеточной коммуникации внутри организма.

Существует тесная связь между липидами и памятью. Липиды являются незаменимым питательным веществом в организме человека и играют очень важную роль в поддержании нормальных физиологических функций организма человека. Кроме того, липиды неотделимы от устойчивости организма к болезням и поддержания здоровья.

Исследования показали, что когда человеческий организм потребляет необходимое количество высококачественных липидов, это способствует нормальному развитию и функционированию мозга, тем самым улучшая память людей. Поэтому многие студенты и специалисты предпочитают есть больше продуктов, богатых липидами, таких как рыба, орехи, оливковое масло и т. д., чтобы улучшить свою память.

Кроме того, липиды также могут влиять на настроение и психическое состояние людей. Диета с низким содержанием жиров или слишком малое потребление липидов могут вызвать физический дискомфорт, включая усталость, депрессию и т. д., что также повлияет на эффективность обучения и работы людей.

Однако стоит отметить, что чрезмерное потребление липидов может иметь и негативные последствия. Диета с высоким содержанием жиров не только вызывает нарушение обмена веществ в организме человека и вызывает ожирение, но также увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и других заболеваний. Поэтому в повседневной жизни нам следует уделять внимание умеренному потреблению жиросодержащих продуктов и поддерживать здоровую форму тела.

В целом липиды являются незаменимыми питательными веществами в нашей жизни, играют важную роль в защите здоровья человека и тесно связаны с памятью человека. Нам необходимо потреблять липиды соответствующим образом, чтобы улучшить физическую форму и повысить эффективность обучения и работы. В то же время мы также должны уделять внимание сбалансированности рациона, чтобы избежать чрезмерного потребления, которое приводит к физическому дискомфорту и болезням. Видно, что нам нужно улучшить память. Цистанхе может значительно улучшить память, поскольку это традиционное китайское лекарственное средство, обладающее множеством уникальных эффектов, одним из которых является улучшение памяти. Эффективность Цистанхе обусловлена ​​различными содержащимися в ней активными ингредиентами, в том числе дубильной кислотой, полисахаридами, флавоноидными гликозидами и т. д. Эти ингредиенты могут способствовать здоровью мозга различными способами.

Нажмите «Знайте способы улучшить память».

Эндоканнабиноидная сигнализация участвует в развитии мозга, формировании памяти, обучении, настроении, тревоге, депрессии, пищевом поведении, обезболивании и наркотической зависимости.

Сейчас признано, что эндоканнабиноидная система опосредует не только нейронные коммуникации, но также управляет перекрестными помехами между нейронами, глией и иммунными клетками и, таким образом, представляет собой важного игрока в нейроиммунном интерфейсе.

Продукция их конгенеров сопровождает образование первичных эндоканнабиноидов, N-ацилэтаноламинов (NAE), которые вместе с N-любыми нейротрансмиттерами, липоаминокислотами и первичными амидами жирных кислот составляют расширенную эндоканнабиноидную/эндованиллоидную сигнальную систему.

Большинство из этих соединений не связывают CB1/2, но передают сигнал через несколько других путей, включающих члена 1 подсемейства катионных каналов временного рецепторного потенциала (TRPV1), рецептора, активируемого пролифератором пероксисомы (PPAR)-, и неканнабиноидных рецепторов, связанных с G-белком. (GPR) для обеспечения противовоспалительной, иммуномодулирующей и нейропротекторной активности.

Генерация каннабиноидных соединений in vivo запускается физиологическими и патологическими стимулами и, особенно в мозге, обеспечивает тонкую регуляцию синаптической силы, нейропротекцию и разрешение нейровоспаления.

Здесь мы рассматриваем роль эндоканнабиноидной системы во внутренних нейрозащитных механизмах и ее терапевтический потенциал для лечения нейровоспаления и связанной с ним синаптопатии.

Ключевые слова: эндоканнабиноиды; N-ацилэтаноламины; нейровоспаление; глутамат-опосредованная эксайтотоксичность; нейродегенеративные заболевания; синаптическая пластичность.

1. Основные моменты

• Ретроградная эндоканнабиноидная передача сигналов обеспечивает механизм, с помощью которого нейроны могут быстро регулировать силу своих синаптических входов.

• Стимуляция постсинаптических нейромедиаторных рецепторов и устойчивый приток Ca2+ является мощным триггером выработки эндоканнабиноидов (eCB) и их родственных соединений.

• Нейровоспаление и изменения в передаче сигналов эндоканнабиноидов участвуют во многих неврологических расстройствах.

• Зависимый от активности поток глутамата и eCB из синапсов контролирует притяжение микроглии и секрецию провоспалительных и способствующих выживанию факторов, а также определяет стабильность синапсов при воспалении и эксайтотоксичности.

• Фармакологическое ингибирование деградации eCB оказывает первичный эффект в местах повреждения, где эти медиаторы активно производятся de novo.

• Эндоканнабиноидная система обеспечивает связь внутри трехчастного синапса, обеспечивая развитие и разрешение нейровоспаления.

2. Введение

Нейровоспаление широко рассматривается как воспаление центральной нервной системы (ЦНС), включающей головной и спинной мозг. Воспалительный процесс обусловлен высвобождением провоспалительных медиаторов, таких как цитокины, простагландины, активные формы кислорода и азота, активированными эндотелиальными и глиальными клетками с последующей инфильтрацией периферических воспалительных клеток в ЦНС.

Как следствие, нейровоспаление может привести к отеку, повреждению тканей и потере функций нейронов, а также ускорить и вызвать когнитивные нарушения и нейродегенеративные заболевания. Общие триггеры хронического нейровоспаления включают токсичные метаболиты, вредные собственные белки при аутоиммунитете, старении, бактериальные и вирусные инфекции, а также травмы головного и спинного мозга.

Эндоканнабиноидная система (ECS), состоящая из каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2, их основных эндогенных лигандов 2-арахидонилглицерина (2-AG) и арахидоноилэтаноламида (AEA или анандамида), а также их синтезирующих и деградирующих ферментов, играет играют решающую роль во внутренней реакции на нейровоспаление, травму головного мозга и нейродегенеративные заболевания [1–3].

В настоящее время эта система расширяется за счет лигандов, которые не проявляют сродства к CB1/2, но проявляют каннабимиметическую активность и могут модулировать действия истинных eCB.

N-ацилетаоламины, образующиеся в виде конгенеров AEA вместе с липоаминокислотами и ациловыми конъюгатами нейротрансмиттеров, проявляют свою биологическую активность через различные рецепторы, такие как рецептор, активирующий пролифератор пероксисомы (PPAR) - [4], член 1 подсемейства катионных каналов временного рецепторного потенциала (TRPV1) и неканнабиноидные рецепторы, связанные с G-белком (GPR).

Эти соединения, а также истинные eCB, их молекулярные мишени, общее взаимодействие и метаболизм составляют эндоканнабиноидом, играющий глубокую роль в гомеостатическом ответе на вредные эндогенные и экзогенные стимулы.

Существование множества мишеней и путей синтеза и деградации лигандов внутри эндоканнабиноидома обеспечивает сложное сканирование клеточных состояний и позволяет четко регулировать реакцию на соответствующие изменения.

Особый интерес представляет участие этой системы в собственных защитных реакциях против воспалительных и нейродегенеративных процессов в головном мозге, поскольку целенаправленное воздействие на эту систему имеет высокий терапевтический потенциал.

В этом обзоре мы представляем обзор иммунорегуляторного и нейропротекторного потенциала эндоканнабиноидома во время нейровоспаления.

3. Эндоканнабиноидная система.

ECS представляет собой сложную биологическую сеть, участвующую в поддержании гомеостаза. Она состоит из семейства встречающихся в природе сигнальных липидов, эндоканнабиноидов (eCB), их синтезирующих и деградирующих ферментов, специфических трансмембранных переносчиков eCB и рецепторов.

Компоненты ЭКС встречаются во всем организме: в ЦНС, в клетках иммунной системы, печени, репродуктивной системы, дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и в скелетных мышцах.

3.1. Метаболизм эндоканнабиноидов и родственных соединений

Уровни eCB варьируются в зависимости от конкретных областей мозга и различаются у разных видов животных. В мозге крыс базальные уровни 2-АГ оцениваются в 2–10 нмоль/г [5], тогда как AEA обнаруживается в диапазоне 3–30 пмоль/г [6] и обычно составляет лишь 1–3% генерировали НАЭ [7].

Хотя оба, 2-AG и AEA, называются eCB, их метаболические пути совершенно разные. 2-АГ образуется из мембранных фосфолипидов, содержащих арахидоновую кислоту, тремя основными путями: * из диацилглицерина (DAG) через DAGлипазу, ** из 2-ациллизофосфатидной кислоты (LPA) через 2-LPA фосфатазу. и *** из 2-ациллизофосфатидилинозитола (LPI) через лизофосфолипазу C.

Аналогичным образом, AEA и родственные NAE производятся по требованию в ответ на определенные стимулы [8,9] из мембранных глицерофосфолипидов по пути трансацилирования-фосфодиэстеразы, включающему два основных фермента: Ca2+-зависимую N-ацилтрансферазу и N-ацил-фосфатидилэтаноламин, гидролизующую фосфолипазу. D (NAPE-PLD) (рис. 1).

Лизофосфолипиды, образующиеся во время синтеза 2-АГ и вырабатываемые на более высоких уровнях при воспалительных состояниях, таких как нейровоспаление [10], сами обладают биологической активностью.

Например, позиция LPI, LPI и его метаболит LPA активируют соответственно рецепторы GPR55, GPR119 и LPA, модулируя пролиферацию клеток, миграцию, секрецию цитокинов и хемокинов, апоптоз/выживание.

Рисунок 1. Основные пути образования и деградации эндоканнабиноидов (eCB). Моноацилглицерины, такие как 2-арахидонилглицерин (2-AG), и N-ацилэтаноламины, такие как арахидоноилэтаноламид (AEA), образуются из мембранных фосфолипидов и являются предшественниками, используемыми в синтезе липоаминокислот и N-ацильных нейротрансмиттеров. .

Производство eCB связано с выработкой лизофосфолипидов, таких как лизофосфатидилинозитол (LPI) и лизофосфатидная кислота (LPA). ABHD6/12, домен альфа/бета-гидролазы, содержащий 6/12; АДГ, алкогольдегидрогеназа; 2-AG,2-арахидонилглицерин; АЛДГ — альдегиддегидрогеназа; ЦОГ, циклооксигеназа; ДАГ, диацилглицерин; DAGL, диацилглицеролипаза; FAAH – гидролаза амидов жирных кислот; HPETE-G, сложные эфиры глицерина 12- или 15-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты; IP3R – инозитолтрифосфатный рецептор; LOX, липоксигеназы; MAGL, моноацилглицеринлипаза; НА – НАЭ-гидролизующая амидаза кислоты; НАЭ, N-ацилэтаноламин, NAPE, N-ацилфосфатидилэтаноламин; NAPE-AT, NAPE, образующий N-ацилтрансферазу; PA, фосфатидная кислота; PAM, пептидилглицин-альфа-амидирующая монооксигеназа; PGE2-G, простагландин E2 – эфир глицерина; PGE2S, простагландин E2 синтаза; PI — фосфатидилинозитол; PIP, фосфатидилинозитол3-фосфат; PIP2, фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат; PL — фосфолипаза; PTPN22, нерецептор протеинтирозинфосфатазы 22 типа; SHIP1, SH-2содержащий полифосфат инозитол 50 1.

Основным путем деградации 2-AG считается гидролиз до арахидоновой кислоты и глицерина, который может катализироваться множеством ферментов, включая моноацилглицеринлипазу (MAGL), гидролазу амидов жирных кислот (FAAH), /-гидролазу, содержащую домен. (ABHD) 6 и белки ABHD12 (обзоры в [4,11]).

Кроме того, арахидоноильная часть 2-AG может оксигенироваться циклооксигеназой (ЦОГ)-2 и липоксигеназами, что приводит к образованию провоспалительных глицериловых простагландинов, таких как простагландин E2 – сложный эфир глицерина (PGE{{4 }}G) или гидропероксипроизводные 2-AG соответственно [12,13].

Хотя физиологическое значение путей оксигенации остается неясным, сообщалось о биологической активности глицерилпростагландинов [12]. Основным путем деградации НАЭ является их гидролиз до свободных жирных кислот и этаноламина под действием FAAH.

Альтернативно была описана NAE-гидролизующая кислую амидаза (NAAA), лизосомальный фермент, структурно сходный с кислой церамидазой и гидролизующий NAE при кислом pH [14]. Как специфические ингибиторы FAAH, так и NAAA представляют собой многообещающие терапевтические инструменты для лечения неврологических и воспалительных заболеваний, поскольку они повышают эндогенные уровни биоактивных NAE [15,16].

Помимо гидролитического расщепления, полиненасыщенные НАЭ, такие как АЭА, ДГЭА и ЭПЭА, оксигенируются ЦОГ-2, липоксигеназами и цитохромом Р450 и превращаются в этаноламиды простагландинов (простамиды) или ω-3эндоканнабиноидные эпоксиды, которые проявляют уникальные свойства. биологическая активность сама по себе [17,18]. Пути синтеза и деградации eCB суммированы на рисунке 1.

Липоаминокислоты и N-ацил-нейромедиаторы синтезируются в результате конъюгации аминокислоты/нейромедиатора со свободными жирными кислотами или ацил-КоА. Кроме того, N-арахидоноилглицин может быть получен из AEA на последовательных стадиях, катализируемых алкогольдегидрогеназой и альдегиддегидрогеназой. Биосинтез N-арахидоноилдофамина (НАДА) в мозге происходит посредством прямой конъюгации дофамина с арахидоновой кислотой.

В этом процессе FAAH является либо ферментом, ограничивающим скорость, который высвобождает арахидоновую кислоту из AEA, фермента конъюгации, либо из того и другого [19]. N-ациловые нейротрансмиттеры и липоаминокислоты разрушаются под действием FAAH или путем модификации ацил- или аминокислотных/нейротрансмиттерных остатков.

3.2. Молекулярные мишени эндоканнабиноидной системы

Основные eCB 2-AG и AEA связываются с центральными и периферическими каннабиноидными рецепторами, связанными с G-белком, CB1 и CB2. 2-AG ведет себя как полный агонист CB1 и CB2, тогда как AEA является частичным агонистом CB1, но почти неактивен в отношении CB2. И CB1, и CB2 представляют собой рецепторы, связанные с G-белками, которые могут одновременно активировать несколько пулов G-белков.

Во-первых, было показано, что оба рецептора связаны с G-белками семейства Gi/o, а позже сообщалось о дополнительной передаче сигналов через Gs и Gq. Gi/осубъединицы ингибируют аденилатциклазу или соединяются с путем митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) [20,21] Gs стимулирует аденилатциклазу [22], Gq соединяется с фосфолипазой C, чтобы способствовать высвобождению внутриклеточного кальция [23,24] и G субъединицы, полученные из Gi/o, ингибируют потенциалзависимые кальциевые каналы (VGCC) [25].

Кроме того, соединение аррестинов как с CB1, так и с CB2 участвует в десенсибилизации рецепторов, интернализации и независимой от G-протеина передаче сигналов [26–28]. Рецепторы CB1 экспрессируются преимущественно в нервной системе с обогащением ГАМКергических окончаний аксонов и являются одними из наиболее обильный GPCR в головном мозге, тогда как рецепторы CB2 преимущественно экспрессируются в клетках иммунной системы, а также обнаруживаются в микроглии.

Нейрональная экспрессия рецепторов CB2, которая долгое время оставалась спорной, теперь показана в нейронах ствола мозга и дофаминергических нейронах среднего мозга [29–31].

Важными особенностями нейрональных CB2 являются их низкая базальная экспрессия по сравнению с CB1 и высокая индуцируемость под действием соответствующих стимулов, таких как воспаление или зависимость [32,33]. Функциональный вклад CB1/2 (как рецепторов истинных eCB, 2-AG и AEA) в различных клетках мозга показан в табл. 1.

Помимо CB1 и CB2, ряд NAE и моноацилглицеринов также взаимодействуют с некоторыми другими рецепторами (рис. 2).

AEA активирует член 1 подсемейства V катионных каналов временного рецепторного потенциала (TRPV1), участвующий в синаптической передаче и болевых ощущениях, и, по-видимому, является частичным агонистом не-CB-рецептора GPR55 [35].

Более того, недавно появилось взаимодействие 2-AG и неCB-рецепторов. Несколько исследований показали, что помимо CB1 и CB2 существуют орфанные GPCR, не связанные с CB1 и CB2, включая GPR18, GPR55 и GPR119 [36].

Показано, что 2-АГ связывается с ГАМКА-рецепторами и может модулировать действие нейростероидов на ГАМКА-рецепторы [37]. Более того, эндоканнабиноиды и некоторые их метаболиты связывают и активируют рецепторы, активирующие пролифератор пероксисом (PPAR) [38].

Рисунок 2. Эндоканнабиноиды (eCB), родственные соединения и их молекулярные мишени.

Основными eCB являются моноацилглицерины (такие как 2-арахидонилглицерин), N-ацилэтаноламины (такие как арахидоноилэтаноламид), липоаминокислоты, N-любые нейротрансмиттеры или первичные амиды жирных кислот и имеют различное сродство к каннабиноидным рецепторам (CB)1/2. , неканнабиноидные рецепторы, связанные с G-белком (GPR), и члены подсемейства V катионных каналов временного рецепторного потенциала 1 и 4 (TRPV1 и TRPV4). 2-AGE, 2-арахидоновый глицериловый эфир (без посадочного эфира); ДЭА – докозатетраеноилэтаноламид; ДГЭА, докозагексаеноилэтаноламид; ЭПЭА, эйкозапентаеноилэтаноламид; HEA, гомо-линоленилэтаноламид; LEA – линолеилэтаноламид; 2-LG, 2-лин-олеоилглицерин; LPA5, рецептор лизофосфатидной кислоты 5; ОЭА, олеоилэтаноламид; 2-OG, 2-олеоилглицерин, ПЭА, пальмитоилэтаноламид; SEA – стеароилэтаноламид; TRPM8, член 8 подсемейства катионных каналов переходного рецепторного потенциала (меластатин).

Насыщенные и мононенасыщенные NAE не проявляют сродства к лигандам каннабиноидных рецепторов, а скорее проявляют свою биологическую активность через различные рецепторы и пути.

Было показано, что ПЭА (C16:0 N-ацилэтаноламин) оказывает противовоспалительное, анальгезирующее, антиоксидантное и нейропротекторное действие [39,40]. Большая часть его эффектов опосредована PPAR- [41]. Более того, сообщалось, что ПЭА активирует TRPV1 [42] и GPR55 [43] и повышает уровни 2-AG и AEA посредством ингибирования экспрессии FAAH [44].

OEA (N-ацилэтаноламин C18:1) известен главным образом своей анорексической активностью. Рисунок 2. Эндоканнабиноиды (eCB), родственные соединения и их молекулярные мишени.

MajoreCB представляют собой моноацилглицерины (такие как 2-арахидонилглицерин), N-ацилэтаноламины (такие как арахидоноилэтаноламид), липоаминокислоты, N-любые нейротрансмиттеры или первичные амиды жирных кислот и имеют различное сродство к каннабиноидным рецепторам (CB)1/2. , неканнабиноидные рецепторы, связанные с G-белком (GPR), и члены подсемейства V катионных каналов временного рецепторного потенциала 1 и 4 (TRPV1 и TRPV4).

2-AGE, 2-арахидоновый глицериловый эфир (без посадочного эфира); ДЭА – докозатетраеноилэтаноламид; ДГЭА – докозагексаеноилэтаноламид; ЭПЭА, эйкозапентаеноилэтаноламид; HEA – гомолиноленилэтаноламид; LEA – линолеилэтаноламид; 2-LG, 2-лин-олеоилглицерин; LPA5, рецептор лизофосфатидной кислоты 5; ОЭА, олеоилэтаноламид; 2-OG, 2-олеоилглицерин, ПЭА, пальмитоилэтаноламид; SEA – стеароилэтаноламид; TRPM8, член подсемейства катионных каналов переходного рецепторного потенциала M (меластатин) 8.

Насыщенные и мононенасыщенные NAE не проявляют сродства к лигандам каннабиноидных рецепторов, а скорее проявляют свою биологическую активность через различные рецепторы и пути. Было показано, что ПЭА (C16:0 N-ацилэтаноламин) оказывает противовоспалительное, анальгезирующее, антиоксидантное и нейропротекторное действие [39,40]. Большая часть его эффектов опосредована PPAR- [41].

Более того, сообщалось, что ПЭА активирует TRPV1 [42] и GPR55 [43] и повышает уровни 2-AG и AEA посредством ингибирования экспрессии FAAH [44]. В основном известен OEA (C18:1 N-ацилэтаноламин). из-за его анорексической активности в экспериментальных моделях, но также было показано, что он оказывает противовоспалительное, обезболивающее и антиоксидантное действие. OEA с высоким сродством связывается с PPAR-[45]) и взаимодействует с TRPV1 [46].

Недавние данные подтверждают предположение, что SEA (C18:0 N-ацилэтаноламин) опосредует противовоспалительную и нейропротекторную активность [47], хотя прямых данных о его молекулярных мишенях нет. В тетраде поведенческих тестов, которые считаются высокопрогнозирующими каннабимиметические соединения, SEA ведет себя аналогично AEA.

Возможно, это является результатом так называемого «окружающего» эффекта СЭА, который потенцирует эффекты АЭА, подавляя его деградацию [48]. СЭА продемонстрировал нейропротекторные свойства, уменьшил возникновение воспаления и ограничил инфильтрацию лейкоцитов в паренхиму головного мозга на мышиной модели системного воспаления.

По-видимому, существует определенное терапевтическое окно для лечения СЭА после начала воспаления. У мышей, получавших SEA, наблюдались более высокие уровни 2-AG или его стабильного изомера 1-AG в префронтальной коре и гиппокампе. Это повышение уровней 2-AG/1-AG предшествовало увеличению экспрессии нейронального CB1/2 и предполагает вмешательство SEA в систему eCB [47].

Более того, было показано, что СЭА защищает от окислительного стресса и обладает анальгезирующими свойствами. Подобно AEA, PEA и OEA, было показано, что SEA вместе с линолиэтаноламидом (LEA), эйкозапентаноилэтаноламидом (EPEA) и докозагексаеноилэтаноламином (DHEA) являются активаторами PPAR- [49].

Было показано, что LEA активирует TRPV1 [50] и GPR119, а также ингибирует гидролиз AEA под действием FAAH. Предварительное лечение ЛЭА перед ишемией/реперфузионным повреждением значительно уменьшало объем кортикального инфаркта и неврологический дефицит [51].

N-докозагексаеноилэтаноламид (ДГЭА, синаптамид) способствует нейрогенезу, нейрогенезу и синаптогенезу [52] в качестве эндогенного лиганда GPR110 [53], члена семейства адгезивных GPR, который высоко экспрессируется в мозге плода. При системном воспалении иммунорегуляторные функции GPR110 способствуют противовоспалительному действию синаптамида [54].

Краткое изложение известных сигнальных путей и противовоспалительных действий основных эндогенно продуцируемых NAE представлено на рисунке 3.

For more information:1950477648nn@gmail.com