Управление минеральными и костными заболеваниями после трансплантации почки

Камьяр Калантар-Заде, доктор медицины, магистр здравоохранения, доктор философии^1,2,3,4,*и другие

Абстрактный

Цель обзора— Минеральные и костные нарушения (МКН), врожденные осложнения среднетяжелых и поздних стадий.хроническое заболевание почек(ХБП), часто возникают впочкатрансплантатполучатели. Тем не менее, существует большая путаница в отношении клинического применения диагностических инструментов и стратегий профилактики или лечения для коррекции потери костной массы или минеральных расстройств у пациентов, перенесших трансплантацию. Мы рассмотрели последние данные о распространенности и последствиях MBD впочкатрансплантатреципиентов и рассмотрели диагностические, профилактические и терапевтические возможности с этой целью.

Недавние выводы— Болезнь с низким оборотом костей чаще возникает послепочкатрансплантация по данным исследования биопсии кости. Риск перелома высок, особенно в первые несколько месяцев после трансплантации почки. Наблюдаются изменения в минералах (кальций, фосфор и магний) и биомаркерах костного метаболизма (ПТГ, щелочная фосфатаза, витамин D и FGF-23), которые по-разному влияют на исходы после трансплантации. Ингибиторы кальциневрина связаны с остеопорозом, тогда как стероидная терапия может приводить как к остеопорозу, так и к остеонекрозу различной степени. Сиролимус и эверолимус могут влиять на пролиферацию и дифференцировку остеобластов или снижать опосредованную остеокластами резорбцию кости. Отдельные фармакологические вмешательства для лечения MBD у пациентов с трансплантацией включают отмену стероидов, использование бисфосфонатов, производных витамина D, кальцимиметиков, терипаратида, кальцитонина и деносумаба.

Резюме— МБД послепочкатрансплантация является распространенным явлением и характеризуется потерей объема костной ткани и нарушениями минерализации, что часто приводит к заболеванию кости с низким оборотом. Несмотря на отсутствие хорошо зарекомендовавших себя терапевтических подходов к лечению МБД упочечныйреципиентов трансплантата, клиницисты должны продолжать индивидуальную терапию по мере необходимости.

Ключевые слова:почечнаяостеодистрофия; бисфосфонаты; перелом; ингибитор кальциневрина; адинамическая кость

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Цистанхедезертикола предотвращаетпочкаболезнь

Введение

Трансплантация паренхиматозных органов является распространенным и эффективным методом лечения терминальной стадии недостаточности этих органов.почкана сегодняшний день является наиболее часто трансплантируемым паренхиматозным органом как в США, так и во всем мире.1 Достижения в области иммуносупрессивной терапии и методов трансплантации за последние десятилетия улучшили выживаемость аллотрансплантатов и пациентов, хотя преимущество некоторых из этих агентов в долгосрочной выживаемости все еще сохраняется. еще предстоит продемонстрировать.2 Успешная трансплантация способна обратить вспять многие осложнения терминальной стадиипочкаболезнь; однако нарушения костного и минерального обмена, также называемые «минеральными и костными нарушениями» (MBD), могут сохраняться, в то время как новые заболевания костей могут также возникать в результате приема лекарств, связанных с трансплантацией. MBD является неотъемлемым признаком хронической болезни почек (ХБП) и обычно наблюдается как у пациентов с ХБП3, не зависящих от диализа, так и у пациентов, находящихся на поддерживающем диализе. адекватные диагностические инструменты и профилактические или лечебные стратегии для коррекции потери костной массы или дисбаланса минералов часто могут быть субоптимальными. В этом обзоре мы обобщаем обновленную информацию о распространенности и последствиях минерально-костных нарушений (МКН) у реципиентов почечного трансплантата и рассматриваем возможности диагностики, профилактики и лечения этих состояний.

Типы костных заболеваний у реципиентов почечного трансплантата

Отличительной чертой MBD является почечная остеодистрофия, также известная как «почкаболезнь костей»4, которая подразделяется на четыре основные группы (рис. 1): (1) болезнь кости с высоким оборотом, (2) адинамическая или болезнь кости с низким оборотом, (3) смешанная почечная остеодистрофия и (4) остеомаляция.5, 6 Недавние данные свидетельствуют о том, что почечная остеодистрофия и ее основные причины, включая нарушение функции паращитовидной железы и нарушения в уровне витамина D и ФРФ -23, связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертностью. В таблице 1 показаны основные характеристики 4 традиционных типов уремической болезни костей. .7 Результаты более ранних сообщений о аномалиях костей у пациентов после трансплантации почки несколько противоречивы. 8-15 В этих ранних исследованиях была отмечена гетерогенность поражений костей,9,13 тогда как в других исследованиях сообщается о широком диапазоне гистопатологических данных, включая высокая распространенность высокого костного обмена, связанного с персистенцией вторичного гиперпаратиреоза;8,10,11,16 нормальное костеобразование;9 или низкий костный обмен (см. Таблицу 1).14,15 Длительная минерализация без остеоида накопление также было обнаружено в некоторых исследованиях,8,14,15 тогда как явная остеомаляция редко наблюдалась у реципиентов почечного трансплантата.12,13,17

Результаты исследований биопсии костей

В исследовании Monier-Faugere et al18 у 56 распространенныхпочкау пациентов с трансплантатами, перенесших биопсию кости, объем губчатой ​​кости/объем ткани был ниже нормы у большинства пациентов по сравнению с контрольными субъектами того же возраста и пола. Сходные результаты биопсии кости были получены в лонгитюдном исследовании Cruz et al19 у 20 пациентов до и через 6 месяцев после операции.почкатрансплантация. Гистоморфометрические диагнозы кости до трансплантации: адинамическая болезнь кости (n=12); смешанное заболевание костей (n=3); легкое заболевание (n=3); и фиброзный остит (n=2). После трансплантации у большинства пациентов (n=11) была адинамическая болезнь костей.

19 Rojas et al.20 показали, что объем остеоида, толщина остеоида, поверхность резорбции остеоида и поверхность остеокласта были выше нормы до трансплантации и оставались такими примерно через 35 дней после трансплантации; однако поверхности остеоидов и остеобластов значительно уменьшились в течение 35 дней после трансплантации.20 Также наблюдалось ингибирование образования и минерализации кости, а также апоптоза, что коррелировало с дозой вводимых глюкокортикоидов.20 В отличие от вышеуказанных результатов, продольное исследование Lehman et al21 сообщили о более гетерогенных результатах биопсии.

Объединение исследований биопсии кости впочкау реципиентов трансплантата распространены заболевания костей с низким оборотом, включая динамическую кость и остеомаляцию. У большинства реципиентов почечного трансплантата наблюдается снижение скорости аппозиции минералов и замедленная минерализация, что может сопровождаться резким снижением уровня ПТГ, в том числе у пациентов с относительно легким заболеванием костей до трансплантации14 и получавших высокие дозы глюкокортикоидов.18 Многие исследования в основном показывают изменения, согласующиеся с динамическим заболеванием костей и повышенным отложением железа во фронте минерализации;15 однако некоторые исследования предполагают снижение костеобразования и увеличение времени задержки минерализации при персистирующей резорбции кости.8,22,23 Таким образом, несмотря на различия между различными костными Исследования биопсии показывают, что основным изменением ремоделирования кости после трансплантации почки является снижение образования и минерализации кости на фоне стойкой резорбции кости, что может привести к дисбалансу ремоделирования в пользу резорбции. Точно так же дефект формирования кости может быть следствием изменений в функции остеобластов, сниженного остеобластогенеза или повышенной смертности остеобластов. Необходимы дополнительные исследования биопсии кости у большего числа реципиентов почечного трансплантата, чтобы лучше понять комбинированное влияние предшествующего заболевания кости и иммуносупрессивного режима на гистологию кости в этой популяции пациентов.

Снижение минеральной плотности костей и остеопороз

Потеря костной массы послепочкатрансплантация, приводящая к остеопении или остеопорозу, возникает преимущественно в первые 12 месяцев, преимущественно в кортикальном слое кости. Наиболее быстрое снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) [не путать с МПК], измеренное с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, происходит в первые 6 месяцев после трансплантации и, по-видимому, замедляется после этого, возможно, отражая снижение дозы кортикостероидов. Сообщается, что МПК значительно снижается в среднем от 5,5 до 19,5 процентов в течение первых 6 месяцев после трансплантации14, 24, 25, но только на 2,6–8,2 процента между 6 и 12 месяцами, 26, 27 и 0 .4-4.5 процентов после этого.28,29

Риск перелома

Общий риск переломов после трансплантации почки в 3,6-3,8- раза выше, чем у здоровых лиц,30,31, и на 30% выше в течение первых 3 лет после трансплантации, чем у пациентов на диализе.30 В ретроспективе исследование с периодом наблюдения до 33 лет, более пожилой возраст и наличие диабетической нефропатии в анамнезе были независимыми предикторами риска переломов, в то время как более высокий статус активности был защитным.31 Дополнительные факторы риска переломов впочкареципиенты трансплантата включают женский пол и комбинированныепочка- трансплантация поджелудочной железы.32-35 Аналогично повышенному риску смертности в течение первых нескольких недель послепочкатрансплантации с последующим значительным снижением смертности после этого по сравнению с пациентами из списка ожидания на диализе, относительный риск перелома шейки бедра был на 34 % выше в первые несколько недель после операции по трансплантации по сравнению с диализными пациентами, но снижался по крайней мере на 1 % в месяц до предполагаемого риск стал равным для диализных реципиентов и реципиентов трансплантата примерно через 630 дней после трансплантации.30 Важно отметить, что реципиенты почечного трансплантата подвержены особому риску переломов позвонков и что этот риск выше, чем риск переломов нижних конечностей.31

Минеральный обмен после трансплантации почки

Изменения в минеральном обмене, включая такие биомаркеры заболевания костей, как ПТГ и щелочная фосфатаза, являются общими после успешного лечения.почкатрансплантация. Самый последнийПочкаВ рекомендациях по глобальным результатам инициативы по заболеваниям (KDIGO)36 предлагается периодический мониторинг уровня кальция и фосфора в сыворотке крови каждые 6–12 месяцев, 3–6 месяцев, 1–3 месяца на стадиях ХБП 1–3Т, 4Т и 5Т соответственно, в то время как ПТГ должен также измерять каждые 3-12 месяцев в зависимости от тяжести ХБП. Измерение щелочной фосфатазы следует проводить ежегодно или чаще при наличии повышенного уровня ПТГ в соответствии с теми же рекомендациями.

Сывороточный кальций

Существует несколько факторов, которые могут спровоцировать или усугубить гиперкальциемию после успешного лечения.почкатрансплантация: (1) persistently elevated serum PTH, (2) correction of hyperphosphatemia; and (3) improved 1,25(OH)2 vitamin D production from the allograft. Although severe hypercalcemia (>3 mmol/l or >12 mg/dL) is rarely observed, hypercalcemic episodes (defined as total serum calcium >2.62 mmol/l or >10,5 мг/дл) были зарегистрированы у 30% и 12% реципиентов почечного трансплантата через 1 год и 5 лет после трансплантации соответственно.37 В недавнем исследовании посттрансплантационная гиперкальциемия не была связана со специфическим нарушением костного обмена.38 В в одном исследовании гиперкалиемия, по-видимому, коррелировала с интерстициальными микрокальцификациями в почечном аллотрансплантате и плохими долгосрочными результатами трансплантата.39

Сывороточный фосфор

Hyperphosphatemia (phosphorus >4,5 мг/дл) чаще встречается у пациентов до трансплантации, в то время как гипофосфатемия (фосфор<2.5 mg/dl)="" is="" observed="" much="" more="" frequently="" after="" renal="" transplantation,="" especially="" in="" the="" first="" few="" weeks="" postoperatively.17,40-42="" decreased="" phosphorus="" reabsorption="" in="" the="" proximal="" tubule,="" potentially="" related="" to="" persistently="" elevated="" pth="" or="" fgf-23="" levels,="" and="" a="" quasi="" "hungry="" bone="" syndrome"="" seem="" to="" be="" mechanisms="" responsible="" for="" post-transplantation="" hypophosphatemia.="" hypophosphatemia="" has="" been="" associated="" with="" severe="" alterations="" in="" bone="" turnover="" that="" include="" a="" decrease="" in="" osteoblast="" activity="" that="" leads="" to="" rickets="" and="" osteomalacia.17,43="" several="" recent="" studies="" indicate="" that="" post-transplantation="" hypophosphatemia="" frequently="" is="" independent="" of="" pth,44="" suggesting="">

FGF-23,45-47 или, возможно, дополнительные гуморальные факторы (другие фосфаты) способствуют фосфатурии в раннем посттрансплантационном периоде. с анемией50 и риском смертности впочкатрансплантатполучатели.

Сывороточный магний

Гипомагниемия, которая является распространенным состоянием, особенно в первые несколько недель после трансплантации почки, также является независимым предиктором вновь развившегося (de novo) сахарного диабета у реципиентов почечного трансплантата. в клубочках и большая часть (до 97%) реабсорбируется в нефроне. Ингибиторы кальциневрина, включая циклоспорин А, могут нарушать метаболизм магния, что приводит к снижению реабсорбции магния, потере магния с мочой и гипомагниемии у реципиентов почечного трансплантата, получающих эти иммуносупрессивные препараты. функция почечного аллотрансплантата и повышенная частота потери трансплантата у реципиентов почечного трансплантата с хронической циклоспориновой нефропатией. 52 Неясно, способствует ли гипомагниемия сама по себе циклоспориновой нефропатии, или добавки магния могут уменьшить циклоспориновую нефропатию.

ПТГ и щелочная фосфатаза

PTH levels usually decline rapidly (>50 процентов) в течение первых 3-6 месяцев после трансплантации почки из-за уменьшения массы функциональной паращитовидной железы,53 с последующим более постепенным снижением, вероятно, связанным с более медленной инволюцией этих желез.16,37 Однако постоянно повышенные уровни сыворотки ПТГ, несмотря на нормализацию почечной функции, был зарегистрирован у 25% реципиентов почечного трансплантата через 1 год после трансплантации.

37,54 Эти так называемые рефрактерные (или третичные) случаи гиперпаратиреоза могут быть результатом моноклональной железистой гиперплазии.55,56 Существует несколько факторов, связанных с персистирующим посттрансплантационным гиперпаратиреозом, например, длительная терминальная стадия заболевания почек до трансплантации. ,37,57,58 снижение остаточной функции почек,59 низкие уровни 1,25(ОН)2- и 25(ОН) витамина D, снижение экспрессии витамина D и рецепторов, чувствительных к кальцию, а также снижение экспрессии Рецепторы FGF-23 в паращитовидной железе. 54,60-62 Уровни ПТГ в сыворотке как до трансплантации63, так и после трансплантации39 связаны с неблагоприятными исходами, включая ухудшение функции трансплантата. Однако важно отметить, что два исследования, в которых оценивали образцы биопсии кости впочкареципиенты трансплантата не обнаружили корреляции между уровнями ПТГ в сыворотке и метаболизмом костной ткани,18,38 и диагностическая точность ПТГ не совсем ясна.64 Варианты лечения гиперпаратиреоза обобщены ниже. Сывороточная костно-специфическая щелочная фосфатаза в значительной степени коррелирует с кальцитриолом и адекватно отражает повышенное образование костей после трансплантации почки.65 Более высокие уровни щелочной фосфатазы, но не паратгормона, за несколько месяцев до трансплантации почки могут предвещать неблагоприятные результаты после трансплантации (Miklos Z. Molnar). и коллег, личное общение).

Цистанхе может облегчить заболевание почек

Витамин D и ФРФ-23

Низкий уровень 25-OH-D в сыворотке крови является обычным явлением после трансплантации паренхиматозных органов, как в ближайшем послеоперационном периоде, так и у реципиентов трансплантата в течение длительного времени. дефицит путем исследования циркулирующих уровней 25-(OH) витамина D (кальцидиола), а дефицит и недостаточность витамина D следует корректировать с помощью стратегий лечения, рекомендованных для населения в целом. Несмотря на то, что уровень 1,25(OH)2 витамина D (кальцитриола) обычно повышается после успешного приживления почки, он все же может оставаться ниже по сравнению с нормальной популяцией.7 Наиболее важный предиктор низкого уровня 1,25(OH)2 витамина Уровни D представляют собой иммуносупрессивную терапию, уровень ПТГ и остаточную функцию почек.45 В исследовании Evenepoel et al. обнаружили, что повышенные уровни ПТГ до трансплантации и низкие уровни FGF23 после трансплантации являются дополнительными предикторами улучшения посттрансплантационного уровня 1,25(OH)2 витамина D, хотя они были слабее, чем функция почечного трансплантата.45

FGF-23 сам по себе, по-видимому, является сильным и независимым предиктором смертности среди распространенных реципиентов почечного трансплантата.67

Ранее существовавшая остеодистрофия

Практически все пациенты, перенесшие аллотрансплантат почки, в той или иной степени страдают ранее существовавшими заболеваниями костей. Заболеваемость и распространенность ранее существовавшего заболевания костей с низким оборотом, возможно, увеличились в последнее время, вероятно, из-за более высоких концентраций кальция в диализате (1,75 ммоль/л [3,5 мэкв/л]), высоких доз кальцийсодержащих фосфатсвязывающих средств и потенциально чрезмерного Использование активных метаболитов витамина D. Неясно, имеет ли ранее существовавший MBD значительные последствия для исходов после трансплантации; тем не менее, некоторые центры трансплантологии рассматривают диализных пациентов с высоким уровнем ПТГ как неблагоприятных кандидатов на трансплантацию почки, что аналогично политике, касающейся индекса массы тела и ожирения, которая недавно была подвергнута сомнению.68

Эффекты трансплантационно-специфической терапии на кость

Посттрансплантационная иммуносупрессивная терапия может иметь большое влияние на патогенез заболевания костей.69-72 Роль кортикостероидов хорошо известна. В течение первых нескольких месяцев после трансплантации в губчатой ​​кости происходит быстрая потеря костной массы, вторичная по отношению к вызванному стероидами ускорению костного ремоделирования. к стероидной терапии.20 Этиология глюкокортикоид-индуцированного заболевания костей является многофакторной.73-75 Стероиды могут быть непосредственно токсичными для остеобластов и приводить к повышению активности остеокластов.75 Другие эффекты стероидов включают снижение всасывания кальция в кишечнике, снижение продукция половых гормонов, снижение продукции инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), снижение чувствительности к паратгормону, повышение уровня активатора рецептора NF-каппа-бета-лиганда (RANKL) и усиление остеокластогенеза.75-77

Ингибиторы кальциневрина, включая циклоспорин и такролимус, были связаны с остеопорозом.78,79 Эпидемиологические исследования, в которых изучался риск переломов, однако, не смогли установить связь между использованием ингибиторов кальциневрина и риском переломов.31,80 Хотя микофенолата мофетил, сиролимус и азатиоприн не влияет на объем кости у грызунов,81-83 недавнее исследование in vitro показало, что сиролимус может препятствовать пролиферации и дифференцировке остеобластов,84 в то время как эверолимус снижает потерю губчатой ​​кости у крыс с удаленными яичниками за счет уменьшения резорбции кости, опосредованной остеокластами.85 Болевой синдром, индуцированный ингибиторами кальциневрина, может возникать в результате остеонекроза наряду с транзиторным отеком костного мозга.86 Эти болезненные состояния, которые можно диагностировать с помощью рентгенографии, радионуклидного сканирования или магнитно-резонансной томографии, связаны с повышенным внутрикостное давление, нарушение кровоснабжения, отек костного мозга и развитие «синдрома костного компартмента».{{12} } Стероидная терапия является еще одним известным фактором риска остеонекроза у реципиентов почечного трансплантата.87 Механизмы могут включать дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток в адипоциты, вызывающую повышение внутрикостного давления и коллапс синусоидов костного мозга, а также усиление апоптоза остеобластов и остеоцитов. Ингибиторы кальциневрина, особенно циклоспорин А, могут повышать риск остеонекроза из-за вазоконстрикторного действия, а сиролимус может влиять на развитие остеонекроза, усиливая действие ингибиторов кальциневрина или влияя на липидный профиль.86

Хроническая нефропатия, связанная с аллотрансплантатом MBD

Постепенное отторжение аллотрансплантатов может привести к посттрансплантационной стадии ХБП 3-5T, что приводит к повышенному риску ухудшения или развития de novo гиперпаратиреоза, активного дефицита витамина D и всего спектра «классического» МБД, который наблюдается у пациентов, ранее не перенесших трансплантацию. - Пациенты с ХБП.3,59 В исследовании более 900 пациентов с трансплантацией ПТГ продемонстрировал отрицательную корреляцию с расчетной СКФ на стадиях ХБП 3-5T (r=-0.29, P<0.001).59 high="" pth="" values="" correlate="" with="" significant="" bone="" loss="" at="" the="" hip="" and="" other="" areas.88="" given="" recent="" data="" that="" delaying="" the="" return="" to="" dialysis="" therapy="" may="" be="" associated="" with="" better="" survival="" in="" gradually="" failing="" kidney="" transplant="" recipients,89,90="" higher="" rates="" of="" mbd="" are="" to="" be="" expected="" in="" the="" prevalent="" transplant="">

Ведение MBD у реципиентов почечного трансплантата

Несколько практических руководств и обзоров экспертов могут быть использованы для составления практических рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению заболеваний костей и минеральных нарушений у реципиентов почечного трансплантата. влияние костно-специфической терапии на соответствующие клинические исходы, включая смертность, качество жизни или риск переломов.36 У пациентов с трансплантацией сердца алендронат был так же эффективен, как кальцитриол, для предотвращения потери костной массы.93 Таблица 2

shows a list of selected studies pertaining to MBD management in renal transplant recipients. The KDIGO guidelines36 recommend treatment with active vitamin D (calcitriol or alfacalcidol) or bisphosphonates in the first 12 months after kidney transplant in those with estimated GFR>30 мл/мин/1,73 м2 и низкая минеральная плотность костной ткани, а также возможность проведения биопсии кости в качестве руководства по лечению, особенно перед применением бисфосфонатов из-за высокой частоты динамического заболевания костей. Обзор Кокрановской базы данных, однако, показывает, что ни один тип лечения MBD не был связан с лучшей выживаемостью у реципиентов трансплантата почки, хотя лечение снижает риск переломов.92 Отдельные фармакологические вмешательства для лечения MBD у пациентов с трансплантацией перечислены в таблице 3 и включают отмену стероидов, бисфосфонаты, производные витамина D, кальцимиметики, терипаратид, кальцитонин и деносумаб.

Отмена или избегание стероидов

Обоснование минимизации воздействия кортикостероидов убедительно и основано на хорошо установленных рисках остеопороза, аваскулярного некроза и других побочных эффектов. В некоторых исследованиях было обнаружено положительное влияние раннего снижения дозы преднизолона на МПК.123,124 Однако рандомизированные контролируемые исследования, напротив, показали, что отмена стероидов, проводимая через несколько недель или месяцев после трансплантации почки, связана с повышенным риском острого отторжения.125,126 Следовательно, , текущие рекомендации KDIGO36 в настоящее время не рекомендуют отмену стероидов и их избегание в качестве рутинного курса действий.

Бисфосфонаты

Бисфосфонаты (также известные как дифосфонаты) состоят из двух групп фосфонатов (PO3) и используются для предотвращения потери костной массы и лечения остеопороза и других остеопенических состояний. На рис. 2 представлен обзор результатов исследований бисфосфонатов у реципиентов почечного трансплантата. В четырех исследованиях многократных доз памидроната в первые месяцы после трансплантации почки предотвращение потери костной массы происходило даже после прекращения лечения.99-102 Большинство, если не все исследования показывают, что введение памидроната предотвращает потерю костной массы вскоре после трансплантации, хотя у многих пациентов может развиться или усугубиться заболевание костей с низким оборотом99,100. Аналогичные результаты были получены при введении алендроната.94,105 Внутривенный ибандронат применялся Grotz et al.103 у 80 рандомизированных реципиентов трансплантата в дозе 1 мг непосредственно перед трансплантацией. трансплантата и 2 мг через 3, 6 и 9 месяцев после трансплантации и продемонстрировали предотвращение потери костной массы, деформации позвоночника и потери роста в течение первого года после трансплантации почки.103 Другое рандомизированное контролируемое исследование с участием 20 реципиентов почечного трансплантата показало, что золедронат улучшило содержание кальция в губчатой ​​кости.97 Что касается того, оказывает ли это раннее краткосрочное вмешательство устойчивый остеосберегающий эффект позже, в другом исследовании терапия золедронатом не давала устойчивого преимущества по сравнению с плацебо в течение 3 лет после трансплантации.98 Еженедельный пероральный прием ризедроната сразу после трансплантации почки может улучшить МПК, особенно в шейке бедра на 6- месячное наблюдение без серьезных побочных эффектов.104 Таким образом, терапия бисфосфонатами может значительно улучшить минеральную плотность кости в области шейки бедра и поясничного отдела позвоночника и снизить риск острого отторжения, а также риск переломов,127 хотя бисфосфонаты не проявляются иметь какое-либо влияние на выживаемость пациентов или потерю трансплантата.92

Производные витамина D и D-миметики с добавками кальция или без них

Несколько форм производных витамина D и их терапевтическая классификация показаны в таблице 3. В хорошо контролируемом слепом исследовании Джозефсон и соавт.110 показали, что реципиенты почечного трансплантата, получавшие кальций и кальцитриол, имели значительно меньшую потерю костной массы в поясничном отделе позвоночника и повышенную МПК дистального отдела лучевой кости и шейки бедренной кости по сравнению с пациентами, перенесшими трансплантацию, получавшими только кальций или плацебо. У пролеченных пациентов не развилась значительная гиперкальциемия или ухудшение функции почек в течение двух лет исследования.110 Torres и соавт. сообщили, что терапия низкодозированными добавками кальция в течение 1 года плюс прерывистый прием кальцитриола в течение 3 месяцев после трансплантации была безопасной, снижала Уровни ПТГ более быстро и предотвращали потерю костной массы в проксимальном отделе бедренной кости.109 По сравнению с плацебо, кальцидиол и пероральный кальций увеличивали МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра. 107,108,128 Парикальцитол, селективный активатор рецепторов витамина D, также известный как D-миметик, 4,129 показан для профилактики и лечения вторичного гиперпаратиреоза.

Предварительные результаты рандомизированного контролируемого исследования показали, что изменения профиля пептидов в моче происходили из-за лечения парикальцитолом;111 однако ни в одном исследовании не оценивалась связь между переломами костей, МПК или исходами и применением парикальцитола.

кальцимиметики

В последние несколько лет кальцимиметик цинакалцет часто оценивали для лечения гиперкальциемии у пациентов с почечным трансплантатом и продолжающимся рефрактерным гиперпаратиреозом. Как показали некоторые исследования после трансплантации, цинакальцет успешно корректирует повышенные уровни кальция и паратгормона в сыворотке крови, не оказывая негативного влияния на функцию почек [114, 115, 120, 121], и считается безопасным для реципиентов почечного трансплантата [117, 122]. сообщается в нескольких небольших исследованиях (см. Таблицу 2).116,118,119 Интересно, что цинакалцет может также оказывать положительное влияние на артериальное давление у реципиентов почечного трансплантата, но не на исходы.130

Другие потенциальные методы лечения MBD

Другим терапевтическим агентом, изучаемым у пациентов после трансплантации почки, является терипаратид, рекомбинантный человеческий ПТГ. Недавнее исследование показало, что терипаратид, вводимый пациентам с трансплантированной почкой в ​​течение 6 месяцев, был безопасным, но не изменял МПК в поясничном отделе позвоночника или дистальном отделе лучевой кости по сравнению с группой плацебо. со снижением в группе плацебо. Кроме того, через 6 месяцев не было обнаружено существенных различий между двумя группами в отношении переломов, гистологии костей, уровней витамина D, уровней паратгормона, функции почек или серологических костных маркеров.131 Терипаратид можно рассматривать как альтернативное лечение MBD в почках. пациентов с трансплантацией с низким уровнем ПТГ и рефрактерной гипокальциемией.132 Другим потенциальным терапевтическим агентом является кальцитонин, хотя он не влияет на смертность, потерю трансплантата и риск переломов у пациентов после трансплантации почки.92,133,134 Физические упражнения и гормональная терапия являются другими потенциальными вмешательствами. Влияние регулярных физических упражнений или заместительной гормональной терапии на потерю костной массы или риск переломов еще не изучалось у реципиентов почечного трансплантата, хотя данные других пациентов с трансплантацией паренхиматозных органов являются многообещающими. 135,136 Деносумаб, ингибитор RANK-лиганда для лечения постменопаузального остеопороза,4 теоретически может уменьшать остеокластическую резорбцию трабекулярных структур и, следовательно, использоваться для лечения остеонекроза, но в настоящее время нет данных о людях. Ранние стадии остеонекроза обычно лечат консервативно или с декомпрессией сердечника, сопровождаемой костной пластикой, а в последнее время — инъекцией костного морфогенного белка, тогда как илопрост для улучшения кровотока в сочетании с бисфосфонатами заслуживает дальнейших исследований.86

Выводы

Минеральные и костные нарушения после трансплантации почки распространены и характеризуются потерей объема костной ткани и аномалиями минерализации, что приводит к заболеванию кости с низким оборотом у большинства пациентов. Существует несколько способствующих факторов, включая ранее существовавшую остеодистрофию, специфическую терапию трансплантата и снижение почечной функции из-за хронического

аллотрансплантатная нефропатия. В настоящее время не существует хорошо зарекомендовавших себя терапевтических подходов, которые с высокой степенью достоверности обеспечивали бы костосохраняющие или анаболические эффекты. Однако аналоги витамина D и бисфосфонаты часто используются для лечения MBD после трансплантации почки. В то время как необходимы дополнительные исследования для изучения влияния различных терапевтических вмешательств на заболевания костей после трансплантации почки, клиницисты должны продолжать индивидуализировать терапию в соответствии со своим опытом и здравым смыслом.

Цистанхе пустынная предотвращает заболевание почек, нажмите здесь, чтобы получить образец

1 Центр исследований и эпидемиологии хронических заболеваний Гарольда Симмонса, Институт биомедицинских исследований Лос-Анджелеса в Медицинском центре Харбор-Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, Торранс, Калифорния

2Отделение нефрологии и гипертонии, Медицинский центр Harbour-UCLA, Торранс, Калифорния

3 Медицинская школа Дэвида Геффена Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, Лос-Анджелес, Калифорния

4Кафедра эпидемиологии, Школа общественного здравоохранения Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, Лос-Анджелес, Калифорния 5Институт патофизиологии, Университет Земмельвейса, Будапешт, Венгрия 6Отдел нефрологии, Университет Вирджинии, Шарлоттсвилль, Вирджиния, США США

8Кайзер Перманенте, Калифорния

9Институт поведенческих наук, Университет Земмельвайса, Будапешт, Венгрия

10Отд. медицины, отделение нефрологии, McGill Univ. Health Cntr, Монреаль, Квебек, Канада

использованная литература

1. Система почечных данных США (USRDS). Годовой отчет USRDS за 2011 год. Bethesda, MD: Национальные институты здравоохранения, Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек; 2011.

2. Буннапрадист С., Калантар-Заде К. Увеличивает ли использование ингибиторов mTOR долгосрочную смертность у реципиентов почек? Американский журнал трансплантологии: официальный журнал Американского общества трансплантологов и Американского общества хирургов-трансплантологов. 4 ноября 2011 г. Epub готовится к печати 2012 г.

3. Ковесди С.П., Калантар-Заде К. Костно-минеральные нарушения при додиализной ХБП. Международная урология и нефрология. 2008 г.; 40(2):427–440. [В паблике: 18368510]

4. Калантар-Заде К., Шах А., Дуонг У., Хехтер Р.С., Дуккипати Р., Ковесди К.П. Заболевания почек и смертность при ХБП: пересмотр роли витамина D, кальцимиметиков, щелочной фосфатазы и минералов. Почки Int Suppl. август 2010 г. (117): S10–21. [Пубмед: 20671739]

5.Хруска К.А., Тейтельбаум С.Л. Почечная остеодистрофия. N Engl J Med. 20 июля; 1995 333(3):166–174. [В паблике: 7791820]

6. Wang M, Hertz G, Sherrard DJ, Maloney NA, Segre GV, Pei Y. Взаимосвязь между интактным 1-84 паратиреоидным гормоном и гистоморфометрическими параметрами костей у диализных пациентов без алюминиевой токсичности. Am J почек Dis. ноябрь; 1995 26(5):836–844. [В паблике: 7485142]

7. Malluche HH, Monier-Faugere MC, Herberth J. Заболевание костей после трансплантации почки. Обзоры природы. Нефрология. Ян; 2010 6(1):32–40. [Пубмед: 19918255]

8. Carlini RG, Rojas E, Arminio A, Weisinger JR, Bellorin-Font E. Каковы поражения костей у пациентов с функционирующим почечным трансплантатом более четырех лет? Нефрология, диализ, трансплантация: официальное издание Европейской ассоциации диализа и трансплантации — European Renal Association. 1998 год; 13 (Приложение 3): 103–104.

9. Санчес С.П., Салуски И.Б., Куизон Б.Д. и соавт. Заболевания костей у детей и подростков, перенесших успешную трансплантацию почки. Почки международные. Май; 1998 53(5): 1358–1364. [В паблике: 9573553]

10. Бринер В.А., Тиль Г., Монье-Фожер М.С. и соавт. Профилактика потери губчатой ​​кости, но сохранение почечной недостаточности кости, несмотря на нормальный уровень 1,25 витамина D через два года после трансплантации почки. Трансплантация. 27 мая; 1995 59(10):1393–1400. [В паблике: 7770924]

11. Торрес А., Мачадо М., Консепсьон М.Т. и др. Влияние генотипа рецептора витамина D на изменения костной массы после трансплантации почки. Почки международные. ноябрь; 1996 50(5): 1726–1733. [В паблике: 8914043]

Фельсенфельд А.Дж., Гутман Р.А., Дрезнер М., Ллах Ф. Гипофосфатемия у реципиентов трансплантата почки в течение длительного времени: влияние на гистологию кости и 1,25- дигидроксихолекальциферол. Минеральный и электролитный обмен. 1986 год; 12 (5-6): 333–341. [В паблике: 3543636]