Метформин облегчает нейрокогнитивные нарушения при старении за счет активации пути AMPK/BDNF/PI3K ЧАСТЬ 2
Jun 02, 2023
Гликозид цистанхе также может повышать активность СОД в тканях сердца и печени и значительно снижать содержание липофусцина и МДА в каждой ткани, эффективно удаляя различные активные кислородные радикалы (ОН-, Н₂О₂ и др.) и защищая от повреждения ДНК, вызванного ОН-радикалами. Цистанхефенилэтаноидные гликозиды обладают сильной акцепторной способностью свободных радикалов, более высокой восстановительной способностью, чем витамин С, улучшают активность СОД в суспензии сперматозоидов, снижают содержание МДА и оказывают определенное защитное действие на функцию мембран сперматозоидов. Полисахариды цистанхе могут усиливать активность СОД и GSH-Px в эритроцитах и тканях легких экспериментально стареющих мышей, вызванную D-галактозой, а также снижать содержание МДА и коллагена в легких и плазме, повышать содержание эластина, хороший очищающий эффект на DPPH, продлевает время гипоксии у стареющих мышей, улучшает активность SOD в сыворотке и задерживает физиологическую дегенерацию легких у экспериментально стареющих мышей Эксперименты с клеточной морфологической дегенерацией показали, что Cistanche обладает хорошей антиоксидантной способностью и потенциально может стать лекарством для профилактики и лечения заболеваний кожи, вызывающих старение. В то же время эхинакозид в цистанхе обладает значительной способностью улавливать свободные радикалы DPPH и может улавливать активные формы кислорода, предотвращать вызванную свободными радикалами деградацию коллагена, а также оказывает хорошее восстанавливающее действие на повреждение анионов свободных радикалов тимина.
Нажмите на Anti-aging Cistanche Root Supplement
【Для получения дополнительной информации: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
Кроме того, активация передачи сигналов AMPK подавляет воспалительные реакции посредством активации SIRT129, стимуляции белков FOXO35 и ингибирования стресса ER, а также снижения окислительного стресса. Все эти механизмы впоследствии будут подавлять передачу сигналов NF-κB и нейровоспаление, связанные со старением36. В дополнение к своим противовоспалительным эффектам AMPK участвует в различных процессах, включая ангиогенез, усиление аутофагии и индукцию митохондриальных белков.
Хотя сообщалось об AMPK-зависимой защитной роли в различных контекстах, AMPK-независимые свойства метформина менее изучены. Настоящее исследование показало, что в группе D-gal наблюдалось значительное снижение уровня гена PI3K по сравнению с контрольной группой, в то время как совместное введение метформина приводило к повышению его уровня по сравнению с группой D-gal. PI3K/Akt является одним из важных сигнальных путей в предотвращении клеточного апоптоза. Активация PI3K может сопровождаться фосфорилированием Akt1. Akt1 может ингибировать фосфорилирование JNK3, что способствует активации c-Jun. C-Jun представляет собой белок, который может индуцировать экспрессию апоптотических белков37. Таким образом, активация Akt1 приведет к инактивации JNK3 и c-Jun, и тогда доля выживаемости клеток улучшится. Поэтому мы исследовали влияние метформина на клеточный апоптоз путем изучения иммуногистохимической реакции маркеров апоптоза каспазы -3 и Bcl-2. Это исследование выявило увеличение экспрессии апоптотического маркера каспазы-3 при снижении экспрессии антиапоптотического маркера Bcl-2 в гиппокампе группы D-gal по сравнению с контрольной группой. группа. В поддержку наших результатов предыдущие исследования подтвердили, что митохондриальные АФК индуцируют активацию большого количества митохондриальных апоптотических белков, что приводит к клеточному апоптозу и повреждению органов38. Многие апоптотические белки тесно связаны с антиапоптотическими белками при старении, вызванном инъекцией D-gal39. Известно, что каспаза-3 является ключевым фактором апоптоза у млекопитающих40. Белок Te Bcl-2 играет ключевую роль в ингибировании апоптоза. Это известный фактор старения клеток, и его сверхэкспрессия может эффективно предотвращать апоптоз, вызванный свободными радикалами41. Принято считать, что Bcl-2 действует после активации каспазы-3 и, таким образом, ингибирует апоптоз42. Как показали наши результаты, введение метформина значительно снижает соотношение каспазы-3/Bcl-2. Эти результаты были получены в результате других исследований, которые предполагают, что активация AMPK метформином повышает экспрессию белка Bcl-2, поэтому он защищает от апоптотической гибели клеток, вызванной D-gal, и повышает жизнеспособность нейронов43.
BDNF — интересный молекулярный кандидат, который может помочь установить связь между молекулярными и биохимическими изменениями и дефектами памяти, связанными со старением. Оптимальная когнитивная функция связана с эффективной пластичностью нейронов. Дефекты памяти, связанные со старением, могут быть связаны с изменениями в экспрессии и регуляции связанных с пластичностью белков, таких как BDNF, который является важным нейротрофическим фактором. Было продемонстрировано, что снижение BDNF приводит к атрофии и гибели нейронов44.
Настоящее исследование показало, что уровень BDNF в группе D-gal был значительно ниже по сравнению с контрольной группой. Снижение BDNF и/или его рецепторов у стареющих животных было очевидно в предыдущих исследованиях45. Мизисин и др. предположили, что метаболизм галактозы с помощью альдозоредуктазы влиял на функцию и структуру аксонов, изменяя продукцию нервного и мышечного BDNF46. Напротив, лечение метформином было связано со значительным увеличением BDNF по сравнению с группой D-gal. Наши результаты согласуются с ранее опубликованными отчетами, в которых показано, что метформин активирует BDNF посредством активации AMPK47.
Из-за своей критической роли в LTP, BDNF был постулирован как важная часть клеточного механизма, поддерживающего формирование и поддержание памяти, способствуя консолидации синапсов. BDNF увеличивает объем памяти, способствуя изменениям в морфологии позвоночника, что приводит к стабилизации LTP. BDNF также может увеличивать количество, размер и сложность дендритных шипиков. Кроме того, BDNF увеличивает нейрогенез посредством изменений в клеточной пролиферации10. Связывание BDNF с рецепторами TrkB индуцирует активность PI3K, которая ингибирует апоптоз и способствует выживанию клеток22.
В совокупности наше исследование предполагает, что антивозрастные эффекты метформина в улучшении нейрокогнитивных нарушений могут быть, по крайней мере частично, связаны с активацией пути AMPK/BDNF/PI3K.
Гиппокамп играет важную роль в обучении и консолидации памяти, а также в регуляции поведения и настроения, и где функциональная и структурная пластичность проявляется во взрослом возрасте. В предыдущих исследованиях сообщалось, что с возрастом гиппокамп претерпевает несколько структурных изменений как на грубом, так и на клеточном уровне48. H & E исследование гиппокампа в группе D-gal показало тяжелую дегенерацию нейронов с множественными апоптотическими тельцами и глиозом. Этот результат можно объяснить вредным воздействием d-галактозы на индукцию окислительного стресса, воспаления и апоптоза. Кроме того, мы оценили уровни экспрессии синаптического маркерного белка (синаптофизина) в гиппокампе. Синаптофизин является маркером синаптической пластичности. Он используется как специфический маркер для пресинаптического терминала, и его уровень связан с синаптической плотностью. Наши результаты показали, что экспрессия синаптофизина была значительно ниже в группе D-gal по сравнению с контрольной группой. Эти результаты согласуются с ранее опубликованными исследованиями, которые продемонстрировали индуцированное D-gal нарушение синаптогенеза в гиппокампе3. Однако совместное лечение метформином и D-gal восстанавливало экспрессию синаптофизина и структуру ткани гиппокампа до уровней, близких к соответствующим контрольным уровням. Доказательства показали, что метформин способствует нейрогенезу у грызунов и человека и усиливает формирование пространственной памяти24,41. Увеличение синаптической плотности и нейрогенеза в гиппокампе идет рука об руку с улучшением результатов нейроповеденческих тестов в этой группе. Это можно объяснить антиоксидантным, противовоспалительным и антиапоптотическим действием метформина, которые опосредованы активацией сигнального пути AMPK/BDNF/PI3K.
Выводы
Наши результаты подтверждают использование D-gal в модели крыс для проведения исследований, связанных со старением. Мы пришли к выводу, что метформин может облегчить ухудшение памяти и когнитивный дефицит, вызванный старением. Вероятные задействованные механизмы включают ослабление нейровоспаления, ослабление окислительного стресса, усиление экспрессии антиапоптотического белка Bcl-2, а также стимуляцию нейрогенеза и синаптической пластичности. Мы полагали, что эти механизмы могут быть опосредованы через активацию пути AMPK/BDNF/PI3K. Насколько нам известно, это первое исследование, демонстрирующее действие метформина на улучшение когнитивных нарушений у старых крыс посредством активации этого пути. Таким образом, наши результаты свидетельствуют о том, что метформин является полезным средством против старения.
Доступность данных
Опубликовано онлайн: 12 октября 2022 г.
Рекомендации
1. Ченг, С.-М. и другие. Антиапоптотические эффекты диосгенина при старении головного мозга, вызванном d-галактозой. Являюсь. Дж. Чин. Мед. 48(02), 391–406 (2020).
2. Feng, Q., Chen, B., Wang, C., Nie, C. & Li, T. Механизмы воздействия метформина и рапамицина в качестве антивозрастных препаратов. Авторские препринты (2020).
3. Нам, С.М. и др. Аскорбиновая кислота смягчает вызванное d-галактозой старение мозга, усиливая нейрогенез в гиппокампе и улучшая функцию памяти. Питательные вещества 11 (1), 176 (2019).
4. Хоу Ю. и соавт. Старение как фактор риска нейродегенеративных заболеваний. Нац. Преподобный Нейрол. 15(10), 565–581 (2019).
5. Цай, С.-Дж. и Инь, М.-К. Антигликативное и противовоспалительное действие протокатеховой кислоты на мозг мышей, получавших d-галактозу. Пищевая хим. Токсикол. 50, 3198–3205 (2012).
6. Zhang, Q., Li, X. & Cui, X. D-галактоза повреждает нейрогенез в гиппокампе взрослых мышей. Нейрол. Рез. 27, 552–556 (2005).
7. Фатеми И. и др. Защитный эффект метформина на модели старения, вызванного d-галактозой, у мышей. Иран Дж. Базис Мед. науч. 21(1), 19–25 (2018).
8. Будни Дж. и соавт. Пероральное введение d-галактозы вызывает когнитивные нарушения и окислительное повреждение у крыс. Поведение Мозг Res. 302, 35–43 (2015).
9. Ри, И.М. и соавт. Возраст и возрастные заболевания: роль триггеров воспаления и цитокинов. Передний. Иммунол. 9, 586–586 (2018).
10. Миранда М., Моричи Дж. Ф., Занони М. Б. и Бекинштейн П. Нейротрофический фактор головного мозга: ключевая молекула памяти в здоровом и патологическом мозге. Передний. Клетка. Неврологи. 13, 363–363 (2019).
11. Цзиньпяо З. и соавт. Метформин ослабляет нейрокогнитивные нарушения, вызванные севофлураном, посредством AMPK-ULK1-зависимой аутофагии у старых мышей. Мозг Res. Бык. 157, 18–25 (2020).
12. Мартин-Монтальво А. и соавт. Метформин улучшает продолжительность жизни и здоровья мышей. Нац. коммун. 4, 2192–2192 (2013).
13. Чжан, К.-К. и другие. Терапия метформином и когнитивная дисфункция у пациентов с диабетом 2 типа: метаанализ и систематический обзор. Медицина 99(10), e19378 (2020).
14. Чжао М. и соавт. Введение метформина предотвращает ухудшение памяти, вызванное гипобарической гипоксией у крыс. Поведение Мозг Res. 363, 30–37 (2019).
15. Li, J., Deng, J., Sheng, W. & Zuo, Z. Метформин ослабляет невропатологию, подобную болезни Альцгеймера, у мышей с ожирением, резистентных к лептину. Фармакол. Биохим. Поведение 101(4), 564–574 (2012).
16. Ge, XH et al. Метформин защищает мозг от ишемии/реперфузии через сигнальные пути PI3K/Akt1/JNK3 у крыс. Физиол. Поведение 170, 115–123 (2017).
17. Krzysztoforska, K. et al. Введение протокатеховой кислоты влияет на память и восстанавливает метаболизм серотонина в гиппокампе и коре головного мозга в крысиной модели нарушения памяти, вызванного пероральным введением d-галактозы. Поведение Мозг Res. 368, 111896 (2019).
18. Цзоу В. и соавт. Сероводород улучшает когнитивную дисфункцию у крыс с диабетом, вызванным стрептозотоцином: включая подавление стресса эндоплазматического ретикулума гиппокампа. Oncotarget 8(38), 64203–64216 (2017).
19. Суан А.Г. и соавт. Вальпроевая кислота устраняет дефекты памяти и ослабляет отложение амилоида в модели болезни Альцгеймера у трансгенных мышей. Мол. Нейробиол. 51(1), 300–312 (2015).
20. Walf, AA & Frye, CA Использование приподнятого крестообразного лабиринта в качестве анализа поведения, связанного с тревогой, у грызунов. Нац. протокол 2(2), 322–328.
21. Dhingra, D. & Kumar, V. Улучшающая память активность пальматина у мышей, использующих приподнятый крестообразный лабиринт и водный лабиринт Морриса. Доп. Фармакол. науч.
22. Ли Ф., Гонг К.-Х., Ву К., Лу Ю.-Ф. и Ши, Дж.-С. Икариин, выделенный из Epimedium brevicornum Maxim, ослабляет нарушения обучения и памяти, вызванные d-галактозой у крыс. Фармакол. Биохим. Поведение 96(3), 301–305 (2010).
23. Пурмемар Э. и др. Интраназальный церебролизин ослабляет нарушения обучения и памяти при старении, вызванном D-галактозой, у мышей. Эксп. Геронтол. 87 (часть А), 16–22 (2017).
24. Оливейра, У.Х. и соавт. Влияние метформина на воспаление и кратковременную память у мышей с диабетом, индуцированным стрептозотоцином. Мозг Res. 1644, 149–160 (2016).
25. Мейза К.З., Богушевский П.М., Николаев Э. и Загродска Дж. Возраст увеличивает тревожность и реактивность цепи страха/тревоги у крыс Льюис. Поведение Мозг Res. 225(1), 192–200 (2011).
26. Кеннеди, Б.К. и Пеннипакер, Дж.К. Препараты, модулирующие старение: впереди многообещающий, но трудный путь. Перевод Рез. 163(5), 456–465 (2014).
27. Чогту Б. и соавт. Оценка острых и хронических эффектов D-галактозы на память и обучение у крыс Wistar. клин. Психофармакон. Неврологи. 16(2), 153–160 (2018).
28. Эль-Мир, М.Ю. и соавт. Нейропротекторная роль противодиабетического препарата метформина против апоптотической гибели клеток в первичных корковых нейронах. Дж. Мол. Неврологи. 34(1), 77–87 (2008).
29. Оу З. и соавт. Лечение метформином предотвращает отложение амилоидных бляшек и ухудшение памяти у мышей APP/PS1. Мозговое поведение. Иммун. 69, 351–363 (2018).
30. Тао Л. и соавт. Нейропротекторные эффекты метформина при черепно-мозговой травме у крыс, связанные с сигнальным путем NF-κB и MAPK. Мозг Res. Бык. 140, 154–161 (2018).
31. Antero, S. & Kai, K. AMP-активируемая протеинкиназа (AMPK) контролирует процесс старения через интегрированную сигнальную сеть. Старение Res. 11(2), 230–241 (2012).
32. Мэн, С. и др. Метформин активирует AMP-активированную протеинкиназу, способствуя образованию гетеротримерного комплекса. Дж. Биол. хим. 290(6), 3793–3802 (2015).
33. Гадернежад, Н., Халадж, Л., Пазоки-Торуди, Х., Мирмасуми, М. и Ашаби, Г. Предварительное лечение метформином улучшило обучение и память при церебральной ишемии переднего мозга: роль сигнального пути AMPK/BDNF/P70SK . фарм. биол. 54(10), 2211–2219 (2016).
34. Поттер, В.Б. и соавт. Метаболическая регуляция пластичности нейронов с помощью датчика энергии AMPK. PLoS ONE 5(2), e8996 (2010 г.).
35. Кауппинен А., Сууронен Т., Ойала Дж., Каарниранта К. и Салминен А. Антагонистические перекрестные помехи между NF-κB и SIRT1 в регуляции воспаления и метаболических нарушений. Сотовый сигнал 25 (10), 1939–1948 (2013).
36. Сальвадо Л. и др. Олеат предотвращает индуцированный насыщенными жирными кислотами стресс, воспаление и резистентность к инсулину в клетках скелетных мышц посредством AMPK-зависимого механизма. Диабетология 56 (6), 1372–1382 (2013).
37. Ци Д. и соавт. Белок теплового шока 72 ингибирует сигнальный путь N-концевой киназы 3 c-Jun через Akt1 во время церебральной ишемии. Дж. Нейрол. науч. 317 (1–2), 123–129 (2012).
38. Чен П., Чен Ф. и Чжоу Б. Антиоксидантное, противовоспалительное и антиапоптотическое действие эллаговой кислоты на печень и мозг крыс, получавших D-галактозу. науч. Отчет 8(1), 1465 (2018).
39. Д'Амелио, М., Каваллуччи, В. и Чеккони, Ф. Нейрональная передача сигналов каспазой -3: не только гибель клеток. Смерть клеток 17 (7), 1104–1114.
40. Фэн Ю. и соавт. Хлорогеновая кислота оказывает антиоксидантное и противовоспалительное действие на мышей. фарм. биол. 54(6), 1027–1034 (2016).
41. Шейх, Н.Х., Дешмукх, В.М. и Валвекар, М.В. Изменение морфологии яичек и количества сперматозоидов вследствие лечения гликовитанолидами в процессе старения. Азиатский Дж. Фарм. клин. Рез. 8(3), 72–77 (2015).
42. Гриппа А. и соавт. Комплекс сейпина Fld1/Ldb16 стабилизирует места контакта ER-липидных капель. Дж. Клеточная биология. 211(4), 829–844 (2015).
43. Лю С., Лян Б., Ван К., Ву Дж. и Цзоу М.-Х. Активация АМФ-активируемой протеинкиназы альфа1 облегчает апоптоз эндотелиальных клеток за счет увеличения экспрессии антиапоптотических белков Bcl-2 и сурвивина. Дж. Биол. хим. 285(20), 15346–15355 (2010).
44. Takeda, M., Takahashi, M. & Matsumoto, S. Индуцированное нейротрофическим фактором воспаления подавление потенциалзависимых калиевых токов в нейронах тройничного ганглия малого диаметра, проецирующихся на ядро тройничного нерва, интерполирует/каудальную переходную зону. . Неврология 261, 223–231 (2014).
45. Джозеф Дж., Коул Г., Хед Э. и Инграм Д. Питание, старение мозга и нейродегенерация. Дж. Нейроски. 29(41), 12795–12801 (2009).
46. Мизисин А.П. и соавт. BDNF ослабляет функциональные и структурные нарушения в нервах крыс, получавших галактозу. Дж. Нейропатол. Эксп. Нейрол. 56(12), 1290–1301 (1997).
47. Чен, К. и соавт. Перепрофилирование антидиабетических средств как новая возможность облегчить когнитивные нарушения при нейродегенеративных и психоневрологических расстройствах. Передний. Фармакол. 12, 667874 (2021).
48. Беттио, ЛЕБ, Раджендран, Л. и Гил-Мохапель, Дж. Влияние старения на гиппокамп и снижение когнитивных функций. Неврологи. Биоповедение 79, 66–86 (2017).
Благодарности
Авторы благодарят медицинский факультет Университета Менуфа за предоставление большинства необходимых средств.
Вклад автора
OA разработала исследование и координировала лабораторную работу, проводила исследования на животных, проводила эксперименты по молекулярной биологии, анализировала данные и составляла рукопись. RMS провела гистопатологические и иммуногистохимические исследования и проанализировала данные. RAAAE участвовала в разработке дизайна исследования, проводила исследования на животных, участвовала в биохимическом анализе и помогала в составлении рукописи. Все авторы одобрили окончательный вариант рукописи. Авторы заявляют, что все данные были получены собственными силами и что бумажная фабрика не использовалась.
Финансирование
Финансирование открытого доступа предоставляется Управлением по финансированию науки, технологий и инноваций Te (STDF) в сотрудничестве с Te Egypt Knowledge Bank (EKB).
Конкурирующие интересы
Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.
Дополнительная информация
Корреспонденцию и запросы на материалы следует направлять в ОА
【Для получения дополнительной информации: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
