Метилксантины и нейродегенеративные заболевания: обновленная информация, часть 2

Для эффективности кофеина очень важно его распределение в мозге. Важно отметить, что транспортеры АТФ-связывающей кассеты (ABC) в головном мозге могут быть поражены и, следовательно, могут оказывать влияние на распределение метилксантина в мозге при патологических состояниях [38].

АТФ (аденозинтрифосфат) является важным веществом в клетках. Это основная форма запаса энергии в клетках. Однако, помимо того, что АТФ играет роль энергетического резерва в клетках, он также играет важную роль в памяти.

На мембране нейронов имеется множество АТФ-связывающих коробок, которые могут быть связаны с нервной проводимостью, синаптической пластичностью и формированием памяти путем регулирования ионных каналов, рецепторов и путей передачи сигналов.

Исследования показали, что регуляция АТФ-связывающих боксов может влиять на формирование долговременной потенциации (ДП) и долгосрочной депрессии (ДЛД). LTP и LTD — две важные формы синаптической пластичности в мозге. ЛТП усиливает связь между синапсами нейронов, тем самым усиливая передачу информации между нейронами; в то время как LTD ослабляет синаптические связи и регулирует передачу сигналов между нейронами, тем самым влияя на познание и память обучения.

Помимо своей роли в нейронах, АТФ также играет важную роль в глиальных клетках. Глиальные клетки и нейроны вместе составляют нервную систему. Они играют незаменимую роль в формировании синапсов, метаболизме нейронов и регуляции передачи сигналов между нейронами. АТФ может участвовать в формировании памяти в глиальных клетках, регулируя концентрацию ионов кальция, способствуя здоровью нейронных синапсов и поддерживая метаболическое состояние нейронов.

Таким образом, мы видим, что связь между коробкой связывания АТФ и памятью неразрывна. Хорошая регуляция связывания АТФ может способствовать синаптической пластичности, а также усиливать формирование памяти и когнитивные способности. Поддержание здорового образа жизни, включая регулярные биологические часы, правильные физические упражнения и диету, также может поддерживать здоровье нейронов и глиальных клеток, регулируя роль АТФ-связывающего блока. Поэтому мы должны сосредоточиться на поддержании хорошего здоровья, чтобы способствовать улучшению нашей собственной памяти и когнитивного уровня. Видно, что нам нужно улучшить память, и Цистанхе может значительно улучшить память, поскольку Цистанхе также может регулировать баланс нейротрансмиттеров, например, повышая уровень ацетилхолина и факторов роста, которые очень важны для памяти и обучения. Кроме того, цистанхе также может улучшить кровоток и способствовать доставке кислорода, что может гарантировать, что мозг получает достаточное питание и энергию, тем самым повышая жизнеспособность и выносливость мозга.

Нажмите «Знать», чтобы улучшить кратковременную память.

Кроме того, было показано, что кофеин может ингибировать ABCC4 и ABCC5 со сродством, сходным с аденозиновым рецептором, и тем самым может уменьшать его отток из мозга [39].

Противовоспалительный и антиоксидантный потенциал кофеина был проанализирован коллегами из Бадшаханда в исследовании на животных с использованием окислительного стресса и нейровоспаления, вызванного липополисахаридами (ЛПС).

ЛПС был идентифицирован как лиганд Toll-подобного рецептора 4 (TLR-4), преимущественно экспрессируемый в центральной нервной системе. Активация TLR-4 приводит к выработке провоспалительных цитокинов, ключевых медиаторов нейровоспалительного процесса [40].

Авторы сообщили о повышении уровня экспрессии ядерного фактора, связанного с эритроидом-2-фактором 2, и фермента гемооксигеназы 1, двух эндогенных антиоксидантных регуляторов, а также о значительно сниженных уровнях экспрессии толл-подобного рецептора 4, фосфорно-ядерного фактора каппаВ и фосфора-c-jun n-. терминальная киназа в мышиной модели, которой вводили ЛПС и которым вводили 30 мг/кг/день кофеина внутрибрюшинно в течение четырех недель.

Соответственно, это исследование смогло показать с помощью вестерн-блоттинга, иммунофлуоресцентных исследований и биохимических анализов, что кофеин предотвращает индуцированный ЛПС окислительный стресс в мозге мышей и одновременно подавляет медиаторы воспаления [41].

Те же авторы во втором исследовании, используя модели in vitro (клетки HT-22 и BV-2) и in vivo (мыши B57BL/6N), показали снижение воздействия кофеина на активные формы кислорода, перекисное окисление липидов и воспалительные процессы. посредники.

Вызванные кадмием когнитивные дефициты, потеря нейронов или синаптическая дисфункция были спасены кофеином на мышиной модели. На молекулярном уровне нейропротекторное действие кофеина осуществляется посредством регуляции ядерного фактора -2 эритроида-2 и ядерного фактора κB [42]. Более того, нейровоспаление и А могут вызвать гибель нейронов, активируя систему комплемента.

Потенциальное влияние гибели нейронов, опосредованной комплементом и С-реактивным белком (CRP), при AD уже обсуждалось в предыдущей литературе. Коллеги Фишеранда сообщили о повышении уровня компонента комплемента 1q (C1q) в лобной коре пациентов, страдающих БА [43].

У людей с БА/инсультом сообщалось о совместной локализации мономерного СРБ (мСРБ) с А-бляшками, тау-подобными фибриллами и субстратом инсулинового рецептора1 (IRS-1)/фосфо-тау-положительными нейронами, и авторы предположили, что мСРБ может быть ответственен за развитие деменции после ишемии [44].

Важно отметить, что было показано, что потребление кофе может снизить уровень СРБ и, следовательно, уменьшить воспаление, что было проанализировано в метаанализе «доза-эффект», включавшем одиннадцать исследований с участием 61 047 участников. Анализ трех исследований с наибольшим размером выборки показывает статистически значимую связь между кофе и уровнями СРБ.

Однако при объединении всех исследований в метаанализе «доза-эффект» не было обнаружено значимых ассоциаций, что указывает на необходимость дальнейшего изучения этих противоречивых ассоциаций [24]. В соответствии с сообщениями о небольшом противовоспалительном действии кофе, Родас и его коллеги в своем недавнем исследовании показали, что потребление кофеина является отрицательным предиктором уровня СРБ.

Они проанализировали эффект регулярного потребления кофеина у 244 здоровых участников в возрасте 18–55 лет [25]. Недавно Чжао и его коллеги предложили еще один дополнительный механизм, с помощью которого кофеин может оказывать свои потенциальные терапевтические преимущества при болезни Альцгеймера [45]. Было обнаружено, что в присутствии кофеина передача сигналов Wnt активируется.

Кофеин может связываться и ингибировать активность notum, гидролазы, которая ингибирует передачу сигналов Wnt посредством ферментативного делипидирования лигандов Wnt. Считается, что восстановление передачи сигналов Wnt полезно при патологиях AD, поскольку этот путь важен для дифференцировки, развития нейронов, нейрогенеза у взрослых и поддержания нервных стволовых клеток.

Интересно, что этим ингибирующим свойством обладает только кофеин, а не его деметилированные метаболиты параксантин, теобромин или теофиллин. Используя структурный анализ, авторы смогли показать, что кофеин связывается с ферментативным карманом и перекрывает положение естественного субстрата нотума - пальмитолеинового липида [45].

Относительно низкая ингибирующая способность кофеина (IC50 19 мкМ) указывает на то, что у взрослых, потребляющих умеренное количество — три или четыре чашки кофе в день, что приводит к концентрации в плазме около 15 мкМ [46], физиологическое ингибирование нотума кажется маловероятным. Однако в случае использования кофеина в качестве терапевтического лекарства его уровень в плазме достигал 150 мкМ [47].

Более того, обсуждается, что кофеин в физиологических концентрациях опосредует свои нейропротекторные эффекты посредством ингибирующих взаимодействий с аденозиновыми рецепторами и тем самым увеличивает концентрацию аденозина, который, как известно, обладает нейромодулирующими свойствами.

Набби-Шретер и его коллеги исследовали влияние длительного потребления кофеина (30 мг/кг/день в течение 84 дней с питьевой водой) на аденозиновый рецептор А1 (A1AR), используя позитронно-эмиссионную томографию мелких животных и высокоселективный радиолиганд [18F] CPFPX в мозге крыс Спраг-Доули.

Выбранная доза кофеина в этом исследовании соответствует потреблению человеком четырех-пяти чашек кофе в день, что является обычной ежедневной дозой в промышленно развитых странах.

Авторы сообщили об отсутствии долговременной регуляции функционально доступных A1AR in vivo в экспериментальных условиях хронического потребления кофеина и на основании этого исключили этот механизм как молекулярную основу для опосредования нейропротекторных эффектов, о которых сообщалось для этого метилированного ксантина [48]. Что касается A1AR, Мендиола-Прекома и коллеги в своем исследовании, посвященном изучению влияния диеты, обогащенной холестерином, на когнитивные процессы на модели крыс, сообщили, что метаболит кофеина теобромин способен восстанавливать уровни рецепторов А1, которые были снижены вследствие диета.

Более того, теобромин продемонстрировал профилактическую нейропротекцию против повреждения когнитивных функций и уровня А при добавлении 30 мг/л в питьевую воду. Авторы предполагают, что эффект снижения А может быть опосредован антиоксидантными и противовоспалительными способностями теобромина за счет снижения уровней SOD1 и NFκB [49].

Кроме того, аналоги изонуклеотидов теобромина были синтезированы и оценены как активные соединения при ингибировании холинэстеразы, поскольку их низкая цитотоксичность делает их интересными в качестве терапевтических молекул при БА [50].

Недавно Чиарамелли и его коллеги сообщили о теобромине и катехинах как о химических компонентах какао, которые препятствуют агрегации и токсичности пептида А.

Они проанализировали состав какао лавадо на предмет его антиамилоидогенных свойств с помощью ЯМР-спектроскопии, препаративной обращенно-фазовой хроматографии, атомно-силовой микроскопии, а также биохимических и клеточных анализов на клеточной линии нейробластомы человека SH-SY5Y, которая обычно используется для выяснения основных механизмов в отношении нашей эры [51].

Недавно Яничке и его коллеги сообщили, что метилксантины влияют на экспрессию генов, связанных с путями, участвующими в таких процессах, как окислительный стресс, липидный гомеостаз, сигнальная трансдукция, регуляция транскрипции и функции нейронов, на которые, как известно, влияют в патофизиологии AD.

В своем профилирующем исследовании на клеточной линии нейробластомы человека они обнаружили, что кофеин оказывает другое или обратное влияние на регуляцию генов по сравнению с другими проанализированными метилксантинами, теобромином, теофиллином, пентоксифиллином и пропентофиллином [52].

В соответствии с результатами вышеупомянутых исследований, обобщенными на рисунке 1 и в таблице 2, были обнаружены значительные различия между отдельными метилксантинами, что еще больше усложняет прогнозирование нейропротекторных эффектов других метилксантинов со ссылкой на кофеин.

3. Болезнь Паркинсона

3.1. Эпидемиологические и клинические исследования

Болезнь Паркинсона (БП) — одно из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний, характеризующееся гибелью дофаминергических нейронов черной субстанции и накоплением неправильно свернутых агрегатов белка альфа-синуклеина в тельцах Леви.

Ведущими симптомами БП являются брадикинезия или акинезия с тремором покоя, постуральной нестабильностью или ригидностью. Кроме того, у пациентов, страдающих БП, наблюдается широкий спектр немоторных симптомов, различающихся на ранних и поздних стадиях, например, запор и деменция. Несмотря на неизвестную этиологию БП, описаны многие факторы риска, такие как возраст, мужской пол, факторы окружающей среды, воспаление кишечника и генетика [53,54].

Помимо известных факторов риска, обсуждается, что питание может быть связано с повышенным (молочные продукты) или пониженным (фитохимические вещества, омега-3 жирные кислоты, чай) риском или прогрессированием БП [55]. Многочисленные эпидемиологические исследования уже могли продемонстрировать обратную связь между употреблением кофе и болезнью Паркинсона и тем самым предположить связь с кофеином и, следовательно, с метилксантинами как антагонистами рецепторов А2А [56–58].

Недавние исследования подтвердили эту связь (обзор см. в Таблице 3). Бакши и др. обнаружили значительно более низкое потребление кофеина, определенное с помощью анкеты, у пациентов с идиопатической болезнью Паркинсона по сравнению с контрольной группой из когорты исследования HarvardBiomarkers Study с 369 случаями болезни Паркинсона и 197 здоровыми людьми из контрольной группы [59]. В исследовании Fujimaki et al. авторы исследовали сыворотку 108 пациентов с БП методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС) по сравнению с 31 здоровым участником контрольной группы того же возраста и обнаружили значительно сниженные уровни в сыворотке не только кофеина, но и его последующих продуктов, таких как кофеин. теофиллин, теобромин и параксантин [60].

Кроттиет др. продемонстрировали аналогичные результаты в недавнем метаболомическом исследовании, показывающем значительно более низкую концентрацию кофеина в плазме и спинномозговой жидкости (снижение на 71%) и продуктов его распада, например параксантина и теофиллина (снижение на 57%, 56%), у пациентов с болезнью Паркинсона по сравнению с контрольной группой, измеренной с помощью LC- РС.

Анализ подгруппы носителей мутации LRRK2, мутации в гене киназы 2, богатой лейцином (известной повышенным риском спорадической БП) [61], выявил еще большее снижение уровня кофеина в плазме на 76% для носителей мутации LRRK2 с БП по сравнению с здоровым носителям LRRK2 [62].

Омичи и др. обнаружили аналогичные результаты для аналога метилксантина теофиллина и подтвердили значительно более низкую концентрацию в плазме у пациентов с БП по сравнению с контрольной группой того же возраста [63].

Недавний метаанализ, проведенный Хонгом и др., включавший в общей сложности 13 исследований, показал, что у здоровых людей потребление кофеина приводит к значительно более низкому риску развития симптомов, специфичных для БП (ОР=0,797, 95% ДИ: 0.748–0.849, p < {{10}.001, I2: ~ 15,41%, 9/13 исследований). Кроме того, было обнаружено значительное замедление прогрессирования болезни Паркинсона среди лиц с болезнью Паркинсона на ранней стадии с более высоким потреблением кофеина (ОР=0,834, 95% ДИ=0,707–0,984, p=0,03). , I2: ~39,7%, 4/13 исследований) [64].

Другое интересное недавнее исследование, проведенное Маклаганом и др., использовало вычислительный подход для ранжирования 620 лекарств, способных ингибировать агрегацию альфа-синуклеина.

Они изучили связи между 15 наиболее распространенными препаратами в рамках исследования «случай-контроль», используя административные базы данных здравоохранения. Их модели логистической регрессии показали, что пациенты, подвергшиеся воздействию метилксантинов, особенно синтетического пентоксифиллина (ПТХ) и встречающегося в природе теофиллина, были связаны со снижением вероятности возникновения БП.

Кроме того, более длительные сроки введения ПТ выявили тенденцию к зависимости от дозы [65]. Один из модифицированных метилксантинов, истрадефиллин (ИСД), использовался для уменьшения ежедневных «эпизодов выключения» - состояния, при котором симптомы повторяются, когда эффект L-ДОФА ослабевает, у пациентов с БП. ISD был впервые одобрен в Японии в мае 2013 года и FDA в США в 2019 году [66].

Метаанализ, включающий шесть исследований, показал, что лечение ИСД в дозе 40 мг/день уменьшает продолжительность «эпизодов отключения» и усиливает двигательные симптомы у пациентов с БП. Подобные эффекты могут быть обнаружены при приеме 20 мг/день. Лечение ISD не выявило существенного влияния на побочные эффекты. Таким образом, метаанализ показал, что ИСД в дозе 20 мг и 40 мг улучшили унифицированную оценочную шкалу болезни Паркинсона III (UPDRS) [67].

3.2. Исследования на животных/Молекулярные пути

Более ранние исследования уже продемонстрировали нейропротекторное действие кофеина на моделях PDmouse [68]. В соответствии с этими предыдущими обнадеживающими результатами, Luan et al. продемонстрировали, что хроническое лечение кофеином снижает эффект внутриполосатых инъекций фибрилл синуклеина человека A53T у мышей [69]. Кофеин вводили за семь дней до инъекции и применяли в течение 120 дней в концентрации ~0,4–2 мг/л.

Они обнаружили значительно уменьшенное включение -синуклеина в полосатое тело мышей, получавших кофеин. Кроме того, были значительно снижены апоптоз, активация микроглии и астроглиоз [69].

В аналогичном исследовании использовались 52 крысы с контрольной группой, модельной группой БП, созданной путем инъекции 1,5 мг/кг ротенона внутрибрюшинно (в/б) в течение 45 дней, и двумя группами с кофеином. Одной из групп кофеина вводили 30 мг/кг кофеина внутрибрюшинно в дополнение к введенному ротенону в течение 45 дней, тогда как другую группу лечили кофеином после индукции ПД посредством ротенона.

Исследование показало, что одновременное и последующее лечение кофеином у отравленных крыс усиливало дисфункцию моторных симптомов, вызванных ротеноном, за счет восстановления уровней дофамина в среднем мозге и полосатом теле. Кроме того, кофеин улучшал антиоксидантный эффект за счет снижения индуцированного ротеноном перекисного окисления липидов и активности супероксиддисмутазы в полосатом теле и среднем мозге.

Кроме того, данные показали снижение индуцированной ротеноном активности TNF в группах кофеина, что указывает на противовоспалительный эффект кофеина. Защита и лечение кофеином восстановили параметры теста в открытом поле, теста на подвешивание передних конечностей и теста на вытяжение до значений, близких к значениям контрольной группы.

Гистопатологическое исследование выявило дегенерацию нейронов и наличие телец Леви в группе БП, индуцированной теротеноном, что было предотвращено в обеих группах с кофеином, с более выраженным эффектом в группе, защищенной кофеином [70]. Пардо и др. В другом исследовании на животных было продемонстрировано, что встречающийся в природе метилксантин теофиллин может обратить вспять двигательные симптомы у крыс.

В этом исследовании теофиллин обращал вспять локомоцию, каталепсию и дрожащие движения челюсти (напоминающие паркинсонический тремор), вызванные пимозидом, антагонистом дофамина D2 [71].

В заключение, эти исследования показывают связь между кофеином и другими метилксантинами, действующими как антагонисты рецепторов А2А, со сниженным риском БП и модификацией прогрессирования, что указывает на то, что новые лиганды аденозиновых рецепторов могут быть обнадеживающими целями лечения БП. В исследовании Rohilla et al. были проанализированы недавно синтезированные производные ксантина в качестве селективных антагонистов AR.

Оценку противопаркинсонического эффекта в исследовании проводили путем индукции кататонии у крыс перфеназином. Большинство ксантинов значительно снизили кататоническую оценку по сравнению с контролем.

Наиболее сильный противопаркинсонический эффект был обнаружен у метилксантина RB-531 (8-[3-(3-Хлоропрокси)]-1,3-дипропил{{ 6}}метилксантин), демонстрирующий такой же ответ, как и стандартное лечение L-ДОФА [72]. Вышеупомянутые исследования и их результаты обобщены на рисунке 2 и в таблице 4.

4. Рассеянный склероз

4.1. Эпидемиологические и клинические исследования

Рассеянный склероз (РС) — аутоиммунное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), при котором иммунная система повреждает миелиновую оболочку, покрывающую нервные волокна.

Таким образом, связь между ЦНС и периферической нервной системой (ПНС) нарушается, что приводит к потенциально инвалидизирующему неврологическому заболеванию. Основная причина рассеянного склероза неясна, однако эпидемиологические исследования показали, что низкие уровни витамина D в сыворотке, курение и инфекции, вызванные вирусом Эпштейна-Барр, играют роль в развитии заболевания [73,74].

В отличие от БП или БА, недавнее исследование Lu et al. не выявило связи между потреблением кофе и риском рассеянного склероза [75] (см. таблицу 5). Таблица 5. Краткое изложение недавних клинических исследований, исследующих связь между метилксантинами и рассеянным склерозом (РС). n: размер выборки.

For more information:1950477648nn@gmail.com