Метилксантины и нейродегенеративные заболевания: обновленная информация, часть 1

Абстрактный:

Метилксантины (МТХ) представляют собой производные ксантина пуринового происхождения. В то время как встречающиеся в природе метилксантины, такие как кофеин, теофиллин или теобромин, широко потребляются в пищу, некоторые синтетические, а также и несинтетические метилксантины используются в качестве фармацевтических препаратов, в частности, для лечения сужений дыхательных путей. Помимо хорошо известных бронхопротекторных эффектов, метилксантинезы также обладают противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, опосредуют изменения липидного гомеостаза и обладают нейропротекторным действием.

По мере того, как старение населения усиливается, все больше и больше людей начинают обращать внимание на то, как защитить свое здоровье. Среди них было доказано, что антиоксиданты являются эффективным способом помочь людям замедлить процесс старения и улучшить память.

Антиоксиданты относятся к веществам, которые могут противостоять свободнорадикальному окислению в организме. Свободные радикалы — это высокоактивные химические молекулы, образующиеся в результате метаболизма в организме или под воздействием внешних факторов окружающей среды. Когда свободные радикалы накапливаются в определенной степени, они атакуют клетки тела и наносят ущерб защитным силам организма, что также является одной из основных причин старения человека. Антиоксиданты способны нейтрализовать и удалять свободные радикалы, тем самым замедляя степень повреждения клеток.

Некоторые исследования показали, что антиоксиданты также могут улучшить память людей. Память – это способность мозга обрабатывать и хранить информацию. С возрастом и изменениями физического состояния память постепенно ухудшается. Однако было доказано, что различные антиоксиданты, такие как витамин С, витамин Е, флавоноиды и т. д., защищают и улучшают функцию мозга. Эти вещества способны способствовать росту и развитию клеток головного мозга, снижать степень повреждения клеток головного мозга и укреплять связи между клетками головного мозга. Кроме того, антиоксиданты могут помочь поддерживать целостность мембран нейрональных клеток, тем самым улучшая мышление и когнитивные способности.

Короче говоря, антиоксиданты — это способ принести пользу здоровью и памяти человека. Благодаря правильному питанию и изменению образа жизни мы можем получать больше антиоксидантов, тем самым укрепляя защитные силы организма и поддерживая отличное состояние здоровья и памяти. Видно, что нам необходимо улучшить память, а Цистанхе может значительно улучшить память, поскольку он обладает антиоксидантным, противовоспалительным и омолаживающим действием, что может помочь уменьшить окислительные и воспалительные реакции в мозге, тем самым защищая здоровье мозга. нервная система. Кроме того, Цистанхе также может способствовать росту и восстановлению нервных клеток, тем самым улучшая связь и функцию нейронных сетей. Эти эффекты могут помочь улучшить память, способность к обучению и скорость мышления, а также предотвратить возникновение когнитивной дисфункции и нейродегенеративных заболеваний.

Нажмите, чтобы узнать, как улучшить работу мозга

Известные молекулярные механизмы включают антагонизм аденозиновых рецепторов, ингибирование фосфодиэстеразы, воздействие на холинергическую систему, передачу сигналов Wnt, активацию гистондеацетилазы и регуляцию генов.

Влияя на несколько путей, связанных с нейродегенеративными заболеваниями, посредством различных плейотропных механизмов и из-за умеренных побочных эффектов, прием метилксантинов был предложен как интересный подход к борьбе с нейродегенерацией. Особенно в последние годы влияние метилксантинов на нейродегенеративные заболевания было тщательно изучено и было выяснено несколько новых аспектов.

В этом обзоре мы суммируем данные о связи метилксантинов с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и рассеянным склерозом с 2017 года, уделяя особое внимание эпидемиологическим и клиническим исследованиям и обращаясь к основным молекулярным механизмам в экспериментах на клеточных культурах и исследованиях на животных для оценки нейропротекторного потенциала метилксантинов в этих исследованиях. заболевания.

Ключевые слова: метилксантины; кофеин; теобромин; теофиллин; пентоксифиллин; пропентофиллин; истрадефиллин; болезнь Альцгеймера; болезнь Паркинсона; Рассеянный склероз.

1. Введение

В этом обзоре суммированы последние данные о взаимосвязи между метилксантинами и нейродегенеративными заболеваниями, особенно болезнью Альцгеймера (БА), болезнью Паркинсона (БП) и рассеянным склерозом (РС).

Эти многофакторные нарушения имеют несколько общих гистопатологических признаков и механизмов, таких как потеря нейрональных клеток, связанная с глиозом, неправильное сворачивание и накопление белков, окислительный стресс и нейровоспаление.

В случае БА прогрессирование заболевания тесно связано с образованием и агрегацией пептида А, связанными с патологическими внеклеточными и внутриклеточными нитевидными отложениями, гиперфосфорилированными тау-белками, нейровоспалением и потерей синапсов.

БП характеризуется дофаминергической нейродегенерацией и накоплением альфа-синуклеина в тельцах Леви. При рассеянном склерозе очагом заболевания являются нейровоспалительные процессы, приводящие к демиелинизации нейронов.

Многочисленные исследования были проведены для решения вопроса о том, обладают ли производные ксантина, такие как кофеин и теобромин, полезными свойствами в отношении характерных гистопатологических изменений, которые происходят при вышеупомянутых заболеваниях и снижении когнитивных функций.

Хотя результаты клинических исследований, особенно в отношении БА, были неоднородными [1], были выявлены некоторые механизмы, показывающие, как метилированные производные ксантина могут защищать от повреждения нейронов.

В целом, в физиологических концентрациях, достигаемых, например, при потреблении кофе или при приеме содержащих метилксантин напитков, метилксантины действуют как антагонисты аденозинового рецептора (AR), активатора гистондеацетилазы или антиоксиданта.

Влияя на эти пути, производные ксантина могут модулировать молекулярные механизмы, связанные с нейродегенеративными заболеваниями, такими как накопление неправильно свернутых белков, окислительный стресс и нейровоспаление. Интересно, в частности, что в последние годы становится все более очевидной полезная роль антагонистов аденозиновых рецепторов в лечении нейродегенеративных заболеваний [2–5].

В супрафизиологических концентрациях, которые могут быть достигнуты, например, при приеме метилксантинов в качестве фармацевтических препаратов, сообщается о дополнительных механизмах, таких как ингибирование фосфодиэстеразы и высокоаффинных АТФ-зависимых переносчиков циклических нуклеотидов, что также способствует нейропротекторным свойствам метилксантинов [6].

Помимо вышеупомянутых свойств производных ксантина, в последние годы были предложены или исключены другие механизмы, которые подробно суммированы ниже вместе с новыми клиническими исследованиями, посвященными этим вопросам (также см. рисунки и таблицы).

2. Болезнь Альцгеймера

2.1. Эпидемиологические и клинические исследования

За последние четыре года было опубликовано несколько новых клинических и эпидемиологических исследований, изучающих влияние кофеина или других метилксантинов на когнитивные функции при болезни Альцгеймера (см. Таблицу 1).

Джи Ук Ким и его коллеги проанализировали взаимосвязь между потреблением кофе в течение жизни и биомаркерами болезни Альцгеймера в человеческом мозге, используя методы нейровизуализации, такие как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), магнитно-резонансная томография и клиническая оценка. В исследование были включены 411 участников, критерием включения были пациенты, уже страдающие легкими когнитивными нарушениями (MCI), но без диагноза деменция.

Участники исследования были разделены на потребителей с высоким и низким уровнем потребления кофе или без него: 269 участников, не употребляющих кофе или не употребляющих кофе.<2 cups/day and 142 participants stated to drink two or more than two cups per day, reflecting higher coffee intake. The authors reported that a higher lifetime coffee intake was significantly associated with a reduced pathological cerebral amyloid deposition and could therefore be linked to a lowered risk for AD or cognitive decline even after controlling for potential cofounders. 

Помимо связи потребления кофе со снижением отложения амилоида, не было обнаружено никакой корреляции между потреблением кофе и гипометаболизмом глюкозы, атрофией или толщиной коры головного мозга, а также гиперинтенсивностью белого вещества головного мозга, связанным с AD [7]. Это исследование согласуется с более ранними результатами, полученными с помощью трансгенных мышиные модели или животные, обнаруживающие пониженную концентрацию А [8,9].

Интересно, что это исследование также показало, что эффект был более выражен у тех, кто длительное время пьет кофе, что позволяет предположить, что положительный эффект от более высокого потребления кофе против патологии включает в себя более хронические эффекты, которые связаны с регулярным длительным воздействием, а не с краткосрочным эффектом кофеина. Эти результаты могут помочь объяснить, почему некоторые предыдущие исследования, включающие участников с более коротким воздействием кофеина, показали слабую или отсутствующую корреляцию кофеина со снижением когнитивных функций и амилоидной нагрузкой, подчеркивая, что не только концентрация кофеина, но и продолжительность воздействия играет решающую роль для благотворного воздействия кофеина. метилксантины при АД.

В этом контексте следует отметить новый метаанализ восьми обсервационных проспективных исследований Ларссона и Орсини. Статистически значимой связи между употреблением кофе и риском деменции авторы не выявили. 95%-ный доверительный интервал деменции для одной чашки кофе в день составлял 0,92, две чашки/день 0,90, три чашки/день0,93, четыре чашки/день. 1.01 и пять чашек в день 1.11.

По мнению авторов, следует отметить, что, особенно в течение длительного времени, потребление кофе может меняться, и его трудно точно оценить. Более того, три исследования, показывающие влияние потребления кофе на риск развития болезни Альцгеймера, не были включены, поскольку в них использовались разные количественные категории потребления кофе [10–13].

Еще один интересный аспект раскрывается в недавнем исследовании Иранпура и его коллег, анализирующих данные Национального исследования здоровья и питания (NHANES), включающего 1440 участников старше 60 лет [14].

Применяя различные когнитивные тесты, авторы сообщили о слабой положительной связи между высоким потреблением кофеина и когнитивной функцией. Важно отметить, что корреляция была сильнее среди мужчин, чем среди женщин, что подчеркивает потенциальную необходимость анализа подгрупп, а также объединения исследований в рамках метаанализа для получения больших, но, вероятно, даже более гетерогенных когорт.

Подводя итоги, что касается зависимости от дозы, корреляция между потреблением кофе и риском АД все еще остается спорной, и в настоящее время на нее невозможно ответить без неопределенности из-за отсутствия дальнейших исследований.

2.1.1. Положительный эффект обусловлен кофеином или другими соединениями в кофе?

Помимо кофеина, кофе содержит несколько биологически активных соединений, таких как фенилинданы или молекулы, образующиеся при обжарке кофейных зерен [15,16].

Поэтому трудно ответить на вопрос, обусловлены ли наблюдаемые потенциальные положительные эффекты кофеином или другими веществами. Обращаясь именно к этому важному вопросу, Сюэ Донг и его коллеги в своем исследовании проанализировали связь кофе, кофе с кофеином, кофе без кофеина и потребления кофеина из кофе с когнитивными способностями.

Тесты CERAD (Консорциум по созданию реестра болезни Альцгеймера) и DSST (тест на замену цифр и символов) были проведены с более чем 2500 участниками из NHANES в возрасте 60 лет и старше без какого-либо диагноза AD.

Сообщалось о значительной связи с когнитивными способностями кофе, кофе с кофеином и кофеином из кофе, но не для кофе без кофеина [17], что подчеркивает важную роль метилксантин-кофеина в кофе.

Однако, поскольку более ранние исследования могли также показать благотворное воздействие других соединений в кофе, помимо кофеина, этот результат должен подчеркнуть влияние кофеина, но не исключает, что другие вещества могут также способствовать защитному эффекту, особенно в сочетании с кофеином [18, 19].

2.1.2. Влияние других метилксантинов на болезнь Альцгеймера

Помимо кофеина, известно несколько других метилксантинов, которые обладают потенциальным защитным действием в отношении их молекулярного механизма. Однако очень мало известно об их потенциальной защитной функции в отношении БА в клинических исследованиях или данных, полученных на образцах людей.

Де Леу исследовал связь различных пищевых биомаркеров с клиническим прогрессированием у пациентов со снижением когнитивных функций. Было обнаружено, что уровень теобромина повышен в подгруппе пациентов с более низкими уровнями А 42, но также с более высокими уровнями общего и фосфорилированного тау. Кроме того, было обнаружено, что высокие уровни теобромина связаны со снижением когнитивных функций у пациентов с легкими когнитивными нарушениями (MCI) [20].

На первый взгляд, эти результаты могут указывать на негативное влияние метилксантинов на прогрессирование заболевания. Однако следует учитывать, что кофеин метаболизируется в печени до теобромина.

Более быстрая или измененная скорость метаболизма кофеина может повысить уровень теобромина, но при этом уровень кофеина снизится. Было показано, что теобромин по сравнению с кофеином обладает более низким антиамилоидогенным потенциалом [21].

Следовательно, на связь повышенного содержания теобромина со снижением когнитивных функций может влиять более быстрое расщепление кофеина, приводящее к снижению уровня кофеина.

Однако, поскольку кофеин не изучается в этой статье, это потенциальное объяснение является спекулятивным. Тем не менее, в соответствии с этой аргументацией, в недавней статье Маллинза и его коллег обсуждалось, могут ли данные однонуклеотидного полиморфизма (SNP) в масштабе всего генома помочь предсказать индивидуальную реакцию на диетические вмешательства.

Ген CYP1A2, кодирующий цитохром P450 1A2, отвечает примерно за 95% метаболизма кофеина, и с этим геном связано тринадцать SNP. Один из этих SNP (rs762551) влияет на чувствительность к кофеину и скорость его метаболизма [22].

К сожалению, неизвестно, связан ли этот SNP с БА, но несомненно, что этот SNP в гене CYP1A2, влияющий на потребление кофеина, может объяснить гетерогенные результаты клинических исследований и должен быть принят во внимание для дальнейших клинических исследований, поскольку данные SNP в настоящее время быстро и быстро обновляются. недорого приобрел.

Поэтому в клинических исследованиях варианты CYP1A2 следует рассматривать как дополнительный важный фактор, сильно влияющий на фармакокинетику метилксантинов.

Важно отметить, что на фармакокинетику метилксантинов может в дальнейшем влиять образ жизни или пищевые привычки. Например, сообщалось, что потребление кофеина в сочетании с отказом от курения связано с более чем двукратным увеличением уровня кофеина в плазме, что может даже вызывать симптомы токсичности кофеина [23].

Таким образом, отсутствие знаний об уровнях метилксантина в плазме или образе жизни, которые влияют на фармакокинетику метилксантинов, а также дополнительный анализ вариантов CYP1A2 затрудняют оценку эффективности метилксантинов при лечении или профилактике нейродегенеративных заболеваний и должны рассматриваться как Будьте осторожны при интерпретации предыдущих исследований.

Более того, синтетические метилксантины представляют собой интересный класс веществ, которые могут быть пригодны для лечения или профилактики БА из-за их способности действовать как ингибиторы фосфодиэстеразы.

Недавний систематический обзор клинических исследований, эпидемиологии и метаанализа показал, что пропентофиллин является единственным ингибитором фосфодиэстеразы, эффективность которого завершилась, клинические испытания показали улучшение когнитивных функций и тяжесть деменции у пациентов с БА легкой и средней степени тяжести.

Было обнаружено, что пропентофиллин является наиболее эффективным ингибитором производных ксантина, ингибирующих фосфодиэстеразу, путем ингибирования нескольких изоформ фосфодиэстеразы, особенно фосфодиэстеразы 2 и 4.

Поэтому авторы предлагают совместный прием пропентофиллина с ингибитором фосфодиэстеразы 5 силденафилом для профилактики или лечения БА [6]. На основании этих данных следует провести дальнейшие клинические испытания, анализирующие влияние этого синтетического метилированного ксантина на симптомы и тяжесть болезни Альцгеймера.

Следует учитывать, что клинические исследования могут иметь ограничения, такие как нерепрезентативность выборки, влияние путаницы или личная мотивация участников самостоятельно сообщать о потреблении кофе. Другими интересными моментами являются индивидуальная чувствительность к кофеину и вышеупомянутая фармакокинетика метилксантинов.

2.2. Исследования на животных/Молекулярные пути

Что касается поглощения кофеина, исследование на животных, проведенное Лян Цзинь и его коллегами, показывает, что кишечная проницаемость и пероральная абсорбция кофеина не были затронуты в модели семейного БА у мышей. Они сообщили, что концентрация кофеина в плазме, а также общее воздействие на мозг не различались между мышами дикого типа и мышами APP/PS1 после перорального введения.

Мыши APP/PS1 содержат человеческие трансгены как для APP, несущего шведскую мутацию, так и для PSEN1, содержащего мутацию L166P, что представляет собой модель трансгенной мыши, которая производит сверхпродукцию A и которую часто используют для изучения нейропатологических механизмов AD, а также терапевтического воздействия лекарств на AD [ 26].

В соответствии с этим авторы в предыдущем исследовании продемонстрировали, что содержание Cyp1a2 в кишечнике и печени не различалось у мышей APP/PS1 по сравнению с мышами дикого типа [27]. Эти данные позволяют предположить, что кофеин является потенциальным средством лечения БА, поскольку его поглощение ограничено. не нарушенные стационарные пациенты, страдающие этим нейродегенеративным заболеванием.

Другое исследование на животных, проведенное Заппеттини и его коллегами, использовало мышиную модель AD-подобной тау-патологии (трансгенные мыши THY-Tau22) для изучения долгосрочных последствий воздействия кофеина в раннем возрасте во время беременности.

Их результаты показывают, что патологические особенности, связанные с патологией тау, появляются раньше у потомства мышей, подвергшихся воздействию кофеина, и, следовательно, позволяют предположить, что воздействие кофеина во время беременности является фактором риска раннего возникновения AD-подобной патологии [28].

Помимо кофеина, в исследованиях на животных также анализировались нейропротекторные эффекты его метаболита теобромина. Йонеда и его коллеги сообщили, что теобромин, вводимый перорально (0,05% в течение 30 дней), обнаруживается в плазме и коре головного мозга у мышей дикого типа. (Использованная здесь линия мышей представляла собой мышей C57BL/6NCr, номенклатура этих мышей обусловлена ​​исключительно их происхождением, поскольку после создания субштамма C57BL/6 в Лаборатории Джексона сублинии C57BL/6N и C57BL/6J были разделены, а Cr означает Charles River потому что эта компания приобрела их племенные колонии в 1974 году [29]).

Он может действовать как ингибитор фосфодиэстеразы в головном мозге и усиливать пути цАМФ/CREB/BDNF, поддерживая выживаемость клеток и функции нейронов. Более того, мыши, получавшие теобромин, показали лучшие результаты при выполнении трехрычажной задачи по обучению моторике [30]. Эти результаты свидетельствуют о благотворном влиянии продуктов какао на обучение и память.

В случае с антагонистом аденозинового рецептора А2 (A2AR) истрадефиллином, фармацевтическим препаратом, одобренным для лечения болезни Паркинсона в Японии (подробную информацию см. ниже), исследование на животных, проведенное Орром и его коллегами, исследовало способность этого реагента улучшать когнитивные функции у стареющих мышей. с АД-подобной патологией амилоидных бляшек.

Авторы сообщили об усилении пространственной памяти и привыкании у трансгенных мышей APP, получавших низкие дозы истрадефиллина (менее или равные 10 мг/кг/день), и подчеркивают важность дальнейших исследований этого антагониста аденозиновых рецепторов в качестве потенциального терапевтического подхода при АД или других нейродегенеративных заболеваниях. помимо ПД [31].

В этом контексте недавнее исследование in vitro, проведенное Франко и его коллегами, предполагает, что антагонисты A2AR влияют на функцию N-метил-D-аспартат-ионотропных глутаматных рецепторов (NMDAR), поскольку активация A2AR приводит к более высокой функциональности NMDAR в нейронах [32].

В последние годы было проведено несколько экспериментальных исследований с целью выяснения молекулярных механизмов, лежащих в основе наблюдаемого положительного воздействия метилксантинов, таких как кофеин, при болезни Альцгеймера.

Гастальдо и его коллеги в своем исследовании исследовали, могут ли пищевые ингредиенты (среди прочего кофеин) влиять на агрегацию пептидов при AD через непрямой, мембрано-опосредованный путь, поскольку известно, что мембраны играют решающую роль на ранних стадиях агрегации пептидов.

Авторы использовали синтетические мозговые мембраны для анализа влияния кофеина на размер и объемную долю агрегатов, состоящих из поперечных листов мембранного активного фрагмента А 25-35.

Сообщалось, что кофеин самопроизвольно распределяется в мембраны в течение первых 150 нс молекулярно-динамического моделирования, и было обнаружено, что он в основном располагается на границе раздела «голова-хвост» мембран, а некоторые также временно внутри гидрофобного ядра. С помощью микроскопии было обнаружено, что пептиды А 25-35 образуют выраженные амилоидные фибриллы, расположенные на вершине мембран в присутствии кофеина.

Более того, с помощью дифракции рентгеновских лучей они обнаружили, что кофеин приводит к утолщению мембраны и уменьшению ее текучести, а присутствие пептида A 25-35 приводит к увеличению локальной кривизны мембраны, что, вероятно, индуцируется образованием внеклеточных агрегатов A и фибриллы. Кроме того, в своих исследованиях УФ-видимой спектроскопии с использованием тиофлавина Т они обнаружили значительное увеличение флуоресцентного сигнала -листов при 420 нм после добавления кофеина [33].

Аналогичные результаты относительно влияния кофеина на мембраны были получены в одном из более ранних исследований авторов [34]. Что касается кофеина и А-пептидов, Гупта и его коллеги в результате моделирования молекулярной динамики сообщили о дезорганизации перекрестных структур А {{2 }} фибриллины в присутствии кофеина. Этот эффект дестабилизации может дополнительно ингибировать образование агрегатов [35].

Что касается гомеостаза, Яничке и его коллеги исследовали влияние метилксантинов, кофеина, теобромина, теофиллина, пентоксифиллина и пропентофиллина на клетки нейробластомы человека.

Они пришли к выводу, что проанализированные производные ксантина снижают уровни А посредством плейотропных механизмов, смещая процессинг белка-предшественника амилоида с амилоидогенного на неамилоидогенный путь, влияя на стабильность белка и экспрессию генов, а также напрямую воздействуя на вовлеченные секретазы.

Более того, эти метилксантины снижают окислительный стресс, уровень холестерина и агрегацию A 1-42 в клетках нейробластомы SH-SY5Y [21]. Другой путь, с помощью которого кофеин может опосредовать свою фармакологическую активность, - это холинергическая система.

В этом контексте Фабиани и его коллеги использовали одноканальные записи и флуоресцентные измерения, чтобы изучить влияние кофеина на никотиникацетилхолиновый рецептор (AChR).

Их результаты показывают, что кофеин действует как частичный агонист и блокатор ионных каналов на 7-м нейроне и мышечных никотиновых рецепторах (AChR) в различных концентрациях, и позволяют предположить, что этот метилксантин является препаратом многоцелевого действия для лечения AD [36].

Интересно, что Кумар и его коллеги проверили более 600 молекул природного происхождения на предмет их способности модулировать метаболизм ацетилхолина. Они обнаружили, что кофеин обладает ингибирующим потенциалом АХЭ, сравнимым с потенциалом донепезила, широко используемого препарата для лечения легкой и умеренной деменции.

Более того, кофеин не проявляет нейротоксичности в первичных (E18) нейронах гиппокампа, но значительно улучшает выживаемость нейронов и защищает от нейродегенерации [37].

For more information:1950477648nn@gmail.com