Молекулярные механизмы и биомаркеры, связанные с ОПП, вызванным химиотерапией Ⅱ

5. Диагностика, основанная на биомаркерах

Инициатива качества острых заболеваний (ADQI)группа предложила расширенное определение ОПП, которое включает биомаркеры ОПП, классифицированные как функциональные биомаркеры и биомаркеры повреждения в соответствии с аспектами ОПП, которые они резюмируют. Уровень SCr и диурез являются двумя функциональными биомаркерами, широко используемыми в клинической практике, но они имеют ряд ограничений [140]. Действительно, у здоровых пациентов уровень sCr повышается только в том случае, если не менее 50%функциональные нефронытеряются, тогда как во время критического заболевания (например, у пациентов отделения интенсивной терапии) вероятно, играют роль многие мешающие факторы.снижение креатинина(т.е. цирроз печени, гипербилирубинемия, перегрузка жидкостью, пожилые пациенты, мышечная атрофия), что делает рСКФна основе креатинина ненадежноправильно оценить функцию почек [141,142]. Эти предостережения ограничивают возможности измерения sCr для диагностики раннего ОПП. Кроме того,оценка креатининане уточняет, в какой степени субклинические эпизоды ОПП способствуютсокращение продолжительности жизни почек и ХБП. Аналогично, на диурез могут влиять гиповолемия и применение диуретиков, что приводит к относительно низкой специфичности этого параметра [143]. Цистатин С представляет собой низкомолекулярную молекулу, вырабатываемую всеми эпителиальными клетками. Он свободно фильтруетсяклубочковая фильтрациябарьер и полностью реабсорбируется проксимальным ТЭК у здоровых людей [144]. Следовательно, он обнаруживается в моче только после повреждения канальцевого эпителия. В отличие от sCr, его измерение не искажаетсяострые и хронические заболевания, изменения в рационе,иснижение мышечной массы, что делает его лучшим предиктором смертности по сравнению с методом, основанным на sCrрасчеты рСКФ[142,145–148].

НОВАЯ ТРАВЯНАЯ ФОРМУЛА ДЛЯ ОПП

В отличие от функциональных биомаркеров, биомаркеры, связанные с повреждением, специфичны длятрубчатая травмаи потенциально может идентифицировать пациентов наболее высокий риск развития ОПП. Это особенно актуально в клинически молчащих случаях или субклиническом ОПП, когдауровень креатининаи измерения диуреза ненадежны.Раннее поражение почекне часто вызывает соответствующие изменения в диурезе или скр, не соответствуя диагностическим критериям ОПП. Если повреждение серьезное или продолжительное во времени (т. е. прогрессирование до ОПН), преодолевая резерв функции почек,снижение СКФи будет наблюдаться последующее изменение sCr и диуреза. Однако повреждение почек без какой-либо потери функции также влияет на исходы [149,150]. Важно отметить, что как функциональные нарушения (повышение уровня sCr и/или снижение диуреза), так и наличие биомаркеров повреждения, указывающих на структурное повреждение, связаны с заметным увеличением смертности в конкретных клинических контекстах, например, связанных с критическим заболеванием [151–154]. Таким образом, выявление пациентов с высоким риском развития ОПП, связанного с химиотерапией, является сложной задачей, а биомаркеры повреждения предлагают потенциальное решение, которое поможет клиницистам принимать терапевтические решения для предотвращения исходов ОПП (таблица 2) [155].

Биомаркеры повреждения. Нефротоксины являются причиной примерно 30% случаев ОПП у пациентов в критическом состоянии, и неправильная организация лечения из-за чрезмерного нефротоксичного лечения в сочетании с ненужным воздействием часто является способствующим фактором [156,157]. Поскольку использование нефротоксичных препаратов представляет собой один из немногих модифицируемых факторов риска ОПП, врачи должны иметь возможность быстро выявлять пациентов с высоким риском лекарственного повреждения почек.

Несколько биомаркеров различного анатомического происхождения, кинетики, функции и времени после инсульта были идентифицированы и использованы в клинических и/или исследовательских целях. Эти молекулы обычно вырабатываются после паренхиматозного поражения и высвобождаются с мочой из-за недостаточности канальцевой реабсорбции. Несколько изоформ липокалина, связанного с желатиназой нейтрофилов (NGAL), высвобождаются почками (толстая восходящая конечность и собирательные трубочки) и иммунными клетками [158]. У здоровых людей концентрация NGAL в моче очень низкая, но она значительно возрастает после инсульта, демонстрируя высокую чувствительность и специфичность для прогнозирования ОПП у пациентов с ранее нормальной функцией почек [159,160], а также у пациентов с ХБП. [161,162]. Описано несколько исследований in vivo, оценивающих реакцию NGAL на известные нефротоксины, включая аминогликозиды, амфотерицин B, цисплатин, отравление паракватом, метотрексат, нестероидные противовоспалительные препараты и ванкомицин [130–132,163,164].

Измерение NGAL при ОПП, связанном с цисплатином и амфотерицином, было эффективным для раннего выявления ОПП, работая лучше, чем sCr, но оно не было столь очевидным при хроническом ОПП, связанном с цисплатином [131,138].

Молекула повреждения почек-1 (KIM-1) представляет собой трансмембранный гликопротеин типа 1, активность которого заметно повышается в поврежденном эпителии проксимальных канальцев после ишемического повреждения или нефротоксического воздействия и выделяется в просвет канальцев [165]. Предполагается, что KIM-1 является более чувствительным/специфичным биомаркером для выявления ОПП, вызванного амфотерицином и цисплатином [166]. Мочевые KIM-1 и NGAL могли эффективно различать пациентов с или без ванкомицин-ассоциированного ОПП раньше, чем sCr, и их комбинация показала справедливую дискриминацию по сравнению с отдельными биомаркерами [137]. Дальнейшие исследования у пациентов, проходящих химиотерапию платиной, уровни KIM-1, NGAL и цистатина C в моче показали статистически значимое раннее увеличение после начала лечения, предшествующее повышению sCr, у пациентов с ОПП [133,167]. Соответственно, канадское исследование показало способность KIM-1 и NGAL обеспечивать раннее выявление ОПП и их полезность при выявлении пациентов с риском долгосрочных осложнений ОПП в группе педиатрических онкологических больных [130]. После этого Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило KIM-1 в качестве нефротоксичного биомаркера для различных используемых лекарств, в результате чего было разработано несколько количественных измерений KIM-1 [168–170]. Белок, связывающий жирные кислоты печеночного типа (L-FABP), в основном вырабатывается печенью, а также другими органами, такими как почки. L-FABP может быть обнаружен в моче для прогнозирования ОПП у пациентов после кардиохирургических операций или у пациентов в критическом состоянии, что, по-видимому, лучше, чем NGAL [171,172]. Дальнейшие исследования продемонстрировали дополнительную выгоду от использования биомаркеров (NGAL, KIM-1, L-FABP) в сочетании с функциональными критериями sCr и диуреза, поскольку их комбинация улучшает прогноз худших исходов [155]. Другие биомаркеры представлены лизосомальным ферментом N-ацетил-bD-глюкозаминидазой (NAG) и цитозольной протеинлактатдегидрогеназой (LDH) [173,174]. Взаимосвязь между NAG и заболеванием почек, вызванным приемом лекарств, оценивалась в нескольких исследованиях [135, 163, 175], в которых основное внимание уделялось использованию аминогликозидов и цисплатина, демонстрируя, что более высокие уровни NAG обнаруживают связь с нефротоксичностью во время терапии аминогликозидами и комбинацией метотрексата и цисплатина [135, 163, 175]. 134–136]. В исследовании, подтверждающем концепцию, повреждение биомаркеров мочи (KIM-1, NGAL и NAG) обеспечило раннюю идентификацию почечной токсичности проксимальных канальцев, связанной с аминогликозидами, что позволило скорректировать лечение и выявить детей с риском длительного -срочное нарушение функции почек [163].

Другие биомаркеры нефротоксичности включают гамма-глутамилтранспептидазу (ГГТ), глутатион-S-трансферазу (ГСТ) и аланинаминопептидазу (ААП). GGT и NAG предсказывали ОПП у пациентов интенсивной терапии, особенно в отделениях интенсивной терапии [176], а концентрации NAG в моче увеличивались у мышей, подвергшихся воздействию гентамицина или лития [136,177]. Недавно было показано, что мочевой диккопф-3 (DKK3), профибротический гликопротеин канальцевого эпителия, индуцированный стрессом, предсказывает послеоперационное ОПП и предоставляет информацию о продолжающемся тубулоинтерстициальном фиброзе и кратковременной потере рСКФ [177–179]. Исследование RUBY продемонстрировало, что повышенный уровень CCL14 в моче предсказывает стойкое ОПП в большой гетерогенной когорте пациентов в критическом состоянии с тяжелым ОПП [180]. Однако до сих пор нет доказательств потенциального применения DKK3 и CCL14 в контексте ОПП, вызванного химиотерапией.

Биомаркеры остановки клеточного цикла. Непредвзятый скрининг биомаркеров мочи показал, что маркеры остановки клеточного цикла являются одними из лучших кандидатов, способных предсказать последующее ОПП [181]. Арест клеточного цикла ТЭК почек участвует в патогенезе ОПП [182]. Поскольку остановка клеточного цикла G1 из-за клеточного стресса является одним из первых событий во время ОПП, ингибитор металлопротеиназы 2 (TIMP2) и белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста 7 (IGFBP7), обнаруживаются в моче на очень ранних стадиях развития ОПП [181,183] . В исследовании Sapphire [184] комбинированные измерения TIMP2 и IGFBP7 продемонстрировали превосходную способность прогнозировать ОПП от умеренной до тяжелой степени и превосходили все другие существующие маркеры ОПП, что значительно улучшало стратификацию риска пациентов [185,186]. Впоследствии FDA одобрило тест, включающий эту комбинацию маркеров (названный Nephro-Check), для клинического использования. Несколько исследований показали, что уровни TIMP2 и IGFBP7 в моче предсказывают развитие ОПП, восстановление почек и смертность пациентов [181,183,187,188]. Исследование PrevAKI было первым исследованием, в котором изучались TIMP2 и IGFBP7 при диагностике ОПП, связанного с кардиохирургией [183,189]. Уровень биомаркера ([TIMP-2]·[IGFBP7] (0,3 нг/мл)2/1000) и момент времени измерения (4 часа после искусственного кровообращения) привело к успешной прогностической эффективности у пациентов с высоким риском развития ОПП. Аналогичное вмешательство под контролем биомаркеров применялось для предотвращения ОПП после обширного хирургического вмешательства в исследовании BigPAK [190]. Развитие умеренного и тяжелого ОПП, частота повышения уровня sCr, пребывание в отделениях интенсивной терапии и продолжительность госпитализации были значительно снижены у пациентов, у которых уровни биомаркеров находились в диапазоне 0,3–2,0 (нг/мл)2/1000. Это предполагает, что пациенты с более высокими уровнями биомаркеров, возможно, перенесли длительный период стресса почек, что привело к прогрессированию ОПП и ОПП. Раннее прогнозирование ОПП на основе биомаркеров с последующим внедрением пакета помощи KDIGO (Болезни почек: улучшение глобальных результатов) снизило тяжесть ОПП [190].

По результатам теста Nephro-Check в исследованиях PrevAKI и BigPAK, пациенты с более высоким риском ОПП получили пользу от решения избегать нефротоксического лечения [189,190]. Таким образом, вполне возможно, что внедрение подхода, основанного на биомаркерах, с выявлением групп высокого риска может быть полезным для предотвращения ОПП. Эти биомаркеры также можно использовать для прогнозирования неблагоприятных долгосрочных результатов, поскольку их раннее измерение в условиях критического заболевания может выявить пациентов с ОПП с повышенным риском смерти или ЗРТ в последующие месяцы [187]. Более того, наилучших результатов можно добиться, комбинируя разные биомаркеры. Высокие значения KIM-1, NGAL и [TIMP-2]·[IGFBP7] выявляли пациентов с ванкомицин-ассоциированным ОПП раньше, чем sCr [137,139]. Комбинация препаратов, которая в последнее время привлекла внимание из-за дополнительного риска нефротоксичности, представляет собой ванкомицин плюс пиперациллин-тазобактам. Чтобы установить, является ли повреждение почек, связанное с этой комбинацией, серьезной клинической проблемой, использовали [TIMP-2]·[IGFBP7]. У пациентов, получавших комбинированную терапию, наблюдались более высокие уровни [TIMP- 2]·[IGFBP7] по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию ванкомицином, что ассоциировалось с увеличением долгосрочных неблагоприятных исходов [191]. В совокупности эти данные свидетельствуют о пользе измерения биомаркеров повреждения при раннем выявлении нефротоксического ОПП (рис. 3). Необходимо оценить практические соображения по использованию этих биомаркеров для прогнозирования и обнаружения повреждения почек, вызванного химиотерапией. В частности, необходимо лучше понять подходящую концентрацию каждого биомаркера для каждого нефротоксичного препарата или класса лекарств, повышающих риск лекарственного повреждения почек.

6. Управление

Общие меры. Учитывая отсутствие конкретных доказательств того, что ОПП у онкологических больных следует лечить иначе, чем другие причины ОПП, стратегии, основанные на KDIGO, подходят для профилактики и лечения ОПП с учетом риска и стадии [140]. Больные раком особенно подвержены риску инфекций и сепсиса [18,192]. Таким образом, раннее выявление и лечение сепсиса, включая контроль источника инфекции (например, удаление туннельных систем центральных венозных катетеров) и оптимизированное использование антибиотиков с учетом изменений фармакокинетики и фармакодинамики, наблюдаемых при ОПП, имеют важное значение, особенно у пациентов с нейтропенией [18,193]. ]. Анализ историй болезни пациентов для установления кумулятивного воздействия химио- и иммунотерапевтических агентов и других препаратов важен для оценки риска нефротоксичности и других менее распространенных повреждений, связанных с терапией (например, тромботической микроангиопатии, тубулоинтерстициального нефрита, гломерулярных заболеваний и внутриканальцевых поражений). обструкцию со стороны лекарств) также необходимо учитывать [44]. Примечательно, что риск нефротоксичности увеличивается при кумулятивном воздействии химиотерапевтических агентов и других лекарств [194,195]. Риск ОПП увеличивается с увеличением количества используемых нефротоксичных препаратов, и все потенциально нефротоксичные препараты, прием которых можно прекратить, должны быть прекращены [146,196]. Незаменимые средства следует использовать только до тех пор, пока это необходимо, и только в необходимых дозах. Обязателен также тщательный контроль концентрации лекарственных средств (например, ванкомицина) [44].

У пациентов с ОПП, вызванным химиотерапией, могут проявляться симптомы и признаки, возникающие непосредственно из-за снижения функции почек. К ним обычно относятся отеки, гипертензия, снижение диуреза или анурия при тяжелом ОПП [1]. Однако у многих пациентов не наблюдается никаких симптомов, и единственным признаком снижения функции почек может быть повышение уровня креатинина, выявляемое лабораторными тестами без явного ОПП [1]; в противном случае признаки и симптомы ОПП неотличимы от других этиологий. SCr остается единственным лабораторным показателем, используемым при оперативном определении ОПП, и биомаркером, наиболее часто используемым в клинической практике. Все последующие оценки направлены на определение основной причины ОПП для обеспечения быстрого и адекватного лечения. Для всех пациентов время начала заболевания часто позволяет предположить основную этиологию, хотя концентрацию sCr следует часто измерять, а эта цель вряд ли достижима, если пациент не госпитализирован. Особое внимание следует уделять статусу объема, чтобы избежать гиповолемии, поскольку первоначально у пациентов может наблюдаться относительное истощение объема из-за лихорадки и желудочно-кишечных потерь, поскольку реанимация объема проводится редко [197]. Управление объемом и гемодинамический мониторинг также необходимы на всех стадиях ОПП. Избегать гипергликемии также важно, поскольку отфильтрованная глюкоза увеличивает нагрузку на канальцевую реабсорбцию и окислительный стресс – процесс, который повышает чувствительность почечных канальцев к повреждению [198]. Внедрение «пакета KDIGO», состоящего из оптимизации объемного статуса и гемодинамики, отказа от нефротоксичных препаратов и предотвращения гипергликемии у пациентов с высоким риском ОПП, определяемым биомаркерами, может предотвратить ОПП [189].

Заместительная почечная терапия. Когда тяжесть ОПП требует проведения ЗРТ, предпочтительным местом введения диализных катетеров следует считать яремные вены. Место выхода катетера и его фиксация остаются видимыми, и эти места обеспечивают меньший риск инфекции и тромбоза [199]. Начало и продолжение диализа у онкологических больных с ОПП должно основываться на общем клиническом состоянии и общей продолжительности жизни, а также на личных ожиданиях пациента относительно качества жизни после возможного выздоровления [200]. Гипофосфатемия часто встречается у больных раком, страдающих от недостаточности питания, и у больных, получающих продолжительную непрерывную ЗТТ, и ее, возможно, придется корректировать добавками для предотвращения осложнений, связанных с гипофосфатемией [201]. У онкологических больных, получающих поддерживающую противосудорожную терапию, из-за диалитического удаления препарата могут возникнуть интрадиализные судороги, и для поддержания терапевтической концентрации в сыворотке могут потребоваться более высокие постдиализные дозы [202]. Больные раком подвергаются риску недостаточности питания из-за различных факторов, таких как длительная иммобилизация, катаболические изменения и снижение потребления пищи. Таким образом, следует следовать текущим консенсусным рекомендациям по диетическому питанию пациентов с раком в критическом состоянии [203]. Наконец, трансплантация почки не является действенной ЗПТ с точки зрения пациента в критическом состоянии.

Переход ОПП в ХБП. Ограничение прогрессирования ОПП и ОПП в ХБП является решающим вопросом для пациентов, подвергшихся химиотерапии [204]. Рак строго связан с ОПП и ХБП, а наличие ХБП заметно снижает выживаемость онкологических больных [205–207]. Пациенты с факторами риска развития ХБП (т.е. диабет, гипертония, ожирение, низкий уровень нефронов и многие другие), находящиеся на грани получения химиотерапии, должны быть адекватно информированы о возможном возникновении и прогрессировании ХБП [2]. Все упомянутые выше факторы риска ХБП должны по возможности строго контролироваться: пациенты должны соблюдать здоровое питание и физическую активность, а анемия, высокое кровяное давление, дислипидемия и диабет должны фармакологически контролироваться, когда консервативные меры оказываются недостаточными [2]. . Было бы целесообразно прекратить прием лекарств, которые могут увеличить риск нефротоксичности, а именно нестероидных противовоспалительных препаратов, когда это клинически возможно [189]. Экспо уверен, что йодсодержащее контрастирование тоже следует ограничить [189]. Что касается больных раком, все изменения образа жизни и внедрение новых лекарств всегда должны обсуждаться коллективно с пациентами и онкологами. В этих условиях перегрузка нефронов, структурные адаптации, которые способствуют ускоренной потере почечного эпителия в нефронах, испытывающих гемодинамическую и метаболическую перегрузку, представляет собой типичный фактор прогрессирования ХБП и терапевтическую цель [208]. В настоящее время ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и ингибиторы SGLT2 (натрий-глюкозный котранспортер-2) представляют собой наиболее эффективные препараты для замедления прогрессирования ХБП [209–211]. Важно отметить, что на сегодняшний день нет доказательств связи ингибиторов SGLT2 с повышенным риском развития рака [212].

Будущие направления. Улучшение диагностики и лечения ОПП остается серьезной неудовлетворенной медицинской потребностью. Учитывая, что ОПП является глобальной проблемой здравоохранения, существует острая необходимость в обучении медицинских работников выявлению пациентов со значительным риском развития заболеваний почек и последующего прогрессирования в ОПП или ХБП. Активное и эффективное предложение должно охватывать как методы надзора за системой здравоохранения, так и клинические вмешательства. Это должно быть сделано путем: (1) содействия более тесному сотрудничеству между нефрологами, специалистами по интенсивной терапии и онкологами; (2) предотвращение или, по крайней мере, ограничение лекарственно-ассоциированного ОПП посредством управления нефротоксинами и (3) внедрение новых биомаркеров, направленных на правильную классификацию пациентов [213] (рис. 4). Идеальный биомаркер ОПП должен быть (1) чувствительным, он должен работать как ранний предиктор ОПП, а затем изменяться после травмы в течение нескольких минут или часов; (2) специфичность ОПП, позволяющая понять основную этиологию; (3) служат прогностическим фактором; (4) спрогнозировать необходимость КРТ; (5) быть экономически эффективным и легко воспроизводимым.

Следовательно, крайне важно использовать лучшие доступные и новые биомаркеры для распознавания начальных фаз ОПП и применения защитных мер и снижения риска, чтобы избежать ухудшения состояния. Наконец, даже когда ОПП полностью развилось, важно выявлять пациентов, у которых может развиться ОПП или даже ХБП [214]. У этих пациентов специфические биомаркеры могут помочь спланировать распределение ресурсов.