Молекулярные механизмы и биомаркеры, связанные с ОПП, вызванным химиотерапией Ⅱ

НОВАЯ ТРАВЯНАЯ ФОРМУЛА ДЛЯОСТРОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ ПОЧЕК (ОПП)

1. Введение

Острое повреждение почек (ОПП) is a life-threatening condition with increasing incidence worldwide [1]. It is characterized by a rapid and transient decrease in kidney function, measured as an increase in serum creatinine (sCr) and a reduction in the glomerular filtration rate (GFR) and urine output [1]. AKI is part of an assortment of conditions, defined as acute kidney diseases (AKD) [1]. AKD can occur after an AKI event has ended, but where the deterioration in kidney dysfunction and structural damage persist or when kidney dysfunction evolves slowly without a rapid AKI onset [1]. AKD lasting for >3 месяца называют хронической болезнью почек (ХБП) [2]. Примерно у 20–50% всех пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии (ОИТ), развивается ОПП [3]. В контексте лечения рака старые и новые химиотерапевтические препараты часто вызывают нефротоксичность, связанную с химиотерапией [4,5]; соответственно, до 17,5% онкологических больных развивается ОПП, что отрицательно влияет на выживаемость пациентов [6]. Кроме того, в долгосрочной перспективе эти события ОПП связаны с прогрессированием ХБП, сердечно-сосудистыми осложнениями и смертностью [7].

Общей патологической особенностью ОПП является повреждение канальцевых эпителиальных клеток (ТЭК), повреждение эндотелия и накопление воспалительных клеток [1]. Однако неполное понимание патофизиологии и молекулярных механизмов, связанных с нефротоксичностью, связанной с химиотерапией, приводящей к ОПП, затрудняет идентификацию эффективных биомаркеров для стратификации пациентов. Поскольку ОПП, связанное с химиотерапией, может влиять на биодоступность многих химиотерапевтических препаратов, потенциально приводя к неоптимальному лечению, идентификация профилей биомаркеров, прогнозирующих тяжесть и исход ОПП, сейчас является более актуальной, чем когда-либо. Хотя рутинные диагностические маркеры, такие как sCr и диурез, позволяют оценить потерю функции почек после ОПП, они не выявляют предшествующие патофизиологические изменения, такие как повреждение канальцев. Многочисленные биомаркеры мочи используются или предлагаются в качестве индикаторов повреждения почек [8]. Выявление пациентов с высоким риском развития ОПП, а также осведомленность о потенциальной нефротоксичности препарата, раннее распознавание и лечение начинающегося ОПП имеют жизненно важное значение для снижения случаев установленного ОПП. В этом обзоре мы стремимся (1) представить обзор механизмов, участвующих в ОПП, связанном с химиотерапией; (2) обсудить доступные в настоящее время биомаркеры и предложить дополнительные биомаркеры для раннего выявления ОПП, и (3) повысить осведомленность об ОПП, вызванном химиотерапией, и способствовать сотрудничеству между нефрологами, онкологами и специалистами интенсивной терапии для раннего распознавания ОПП и эффективного ведения онкологических пациентов.

2. Эпидемиология

Эпидемиология рака во всем мире резко меняется в зависимости от тенденций заболеваемости, распространенности и смертности [9,10]. Несмотря на влияние гипердиагностики рака на правильную оценку фактического влияния рака на выживаемость пациентов [11], рак, вероятно, станет основной причиной смерти в последующие десятилетия [9,10]. Тем не менее, разработка новых лекарств от рака продолжает улучшать показатели выживаемости при раке в странах с высоким уровнем дохода [11]. Нефротоксичность химиотерапии связана со значительными проявлениями со стороны почек, включая ОПП, прогрессирование ХБП, протеинурию, нефротический синдром и электролитные нарушения [9]. Таким образом, взаимодействие между лечением рака и здоровьем почек является сложным. Хотя больные раком относятся к группе населения с высоким риском развития ОПП в результате режима лечения рака, физические и психосоциальные последствия, связанные с выживаемостью после рака, могут сделать последующий диагноз ХБП трудной проблемой для здоровья [12].

В последние годы во многих инициативах были предложены оперативные определения ОПП, основанные на измерении sCr и диуреза (таблица 1). ОПП может осложнять течение заболевания и связано с повышенной смертностью онкологических больных [6]. В популяционном исследовании 163 071 пациента, проходящего системное лечение рака в Онтарио, общая кумулятивная заболеваемость ОПП составила 9,3% [13]. Аналогичное исследование, проведенное в Китае, показало, что заболеваемость составляет 7,5%, причем более высокая распространенность наблюдается среди госпитализированных пациентов [14]. Самое обширное на сегодняшний день исследование, охватывающее 1,2 миллиона пациентов в Дании, проводившееся с 1999 по 2006 год, выявило 1-летний риск ОПП на уровне 17,5% [15]. Таким образом, следует тщательно оценивать факторы риска ОПП, ОПП и прогрессирования ХБП [6].

Число онкологических больных, госпитализированных в отделения интенсивной терапии, постепенно увеличивалось за последние несколько десятилетий [16,17]. Недавнее многоцентровое обсервационное исследование показало, что 15% пациентов, поступивших в европейские отделения интенсивной терапии, страдают раком, причем солидные опухоли встречаются чаще, чем гематологический рак (85% против 15% соответственно) [18]. ОПП является тяжелым и частым осложнением в критическом состоянии и составляет от 54% [19] до 70% [20,21] и особенно часто встречается у пациентов с гематологическим раком или множественной миеломой [18,22]. Примечательно, что в большинстве случаев ОПП уже присутствует при поступлении в отделение интенсивной терапии, а не приобретается в отделении интенсивной терапии [21]. Однако отчеты различаются в зависимости от критериев, используемых для определения ОПП [23]. Кроме того, при диагностике и определении стадии ОПП у пациентов в критическом состоянии следует учитывать, что концентрации sCr могут быть искусственно занижены из-за кахексии и потери мышечной массы, хотя ОПП уже присутствует.

3. Факторы риска

Эпидемиологические исследования выявили общие факторы риска ОПП, которые также наблюдаются среди населения в целом, а также специфические факторы риска, связанные с опухолями. При распространенном раке ХБП и диабет связаны с повышенным риском ОПП [13], а также с обструкцией мочевыводящих путей [14]. Кроме того, уменьшение объема жидкости из-за потери жидкости или удержания в третьем пространстве, частое состояние у пожилых пациентов, можно легко проследить как один из наиболее распространенных факторов риска ОПП [29]. Другие препараты при одновременном применении с некоторыми лекарствами от рака, такими как диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или ингибиторы протонной помпы, связаны с повышенной токсичностью. Опухоспецифические факторы риска обычно являются отличительной чертой некоторых опухолей [30,31]. ОПП, осложняющее гематологические злокачественные новообразования, может быть связано с нефропатией легких цепей при множественной миеломе или синдромом лизиса опухоли после начала химиотерапии у пациентов с лимфомами высокой степени злокачественности или лейкозами [30,31]. Метастазы солидных опухолей в почки нередки; функциональное нарушение почек обычно требует метастазов в обе почки. Это состояние возникает в основном при быстро растущих гематологических злокачественных новообразованиях, таких как лимфома или острый лейкоз [32]. Тромботическая микроангиопатия может быть связана с первичным раком или, что более вероятно, с терапевтическими схемами, такими как гемцитабин или ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (такие как бевацизумаб) [33]. Обструкцию мочевыводящих путей следует рассматривать как причину ОПП у онкологических больных, особенно со злокачественными новообразованиями мочевого пузыря, предстательной железы, матки или шейки матки [34]. Интратубулярная обструкция может быть вызвана кристаллами, состоящими из мочевой кислоты, ксантина, гипоксантина или фосфата кальция [35]. Следует отметить, что сам метаболизм фосфатов во время ОПП нарушается, и гиперфосфатемия может присутствовать в результате снижения экскреции почками вместе с увеличением уровней фактора роста фибробластов 23 (FGF-23) [36,37]. FGF-23 является важным модулятором метаболизма кальция и фосфатов. In vitro FGF-23 сверхэкспрессируется в остеобластоподобных клетках, подвергшихся воздействию химиотерапевтических препаратов [38], при этом было установлено, что FGF-23 может повышаться при некоторых видах рака [39]. В совокупности эти данные указывают на взаимодействие между FGF-23, ОПП и назначением химиотерапии, которое требует дальнейшего изучения. Внепочечная обструкция может быть вызвана широким спектром злокачественных новообразований и может указывать на метастатическое заболевание [40]. Диагноз обычно устанавливается с помощью визуализирующих исследований, которые обычно выявляют гидронефроз [41]. При обращении с онкологическими больными опухолеспецифические факторы риска в совокупности с общими факторами риска существенно повышают риск ОПП. Действительно, этим пациентам следует уделять дополнительное внимание, чтобы уменьшить бремя ОПП и ХБП.

In critically ill patients with cancer, sepsis, metabolic disturbances (e.g., hypercalcemia and hyperuricemia), and the nephrotoxic effects of anticancer and supportive therapies are common triggers of AKI [18,42,43]. Older age (>65 лет), женский пол и сопутствующие болезненные процессы, включая ХБП, диабетическую болезнь почек, уменьшение объема жидкости (например, из-за рвоты или диареи) или гипоперфузию почек (например, из-за кардиомиопатии, цирроза печени или нефротического синдрома), предрасполагают к у этих пациентов к потенциальному развитию ОПП [44]. Связь между ОПП и противораковой терапией представляется особенно актуальной в условиях интенсивной терапии [45]. Гипертермическая химиотерапия является ценной стратегией для пациентов с карциноматозом [46]. Большинство хирургических пациентов, получавших циторедуктивную хирургию и гипертермическую внутрибрюшинную химиотерапию, поступают в отделения интенсивной терапии, и у них часто развивается тяжелое ОПП [46,47]. Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICPi), которые в настоящее время являются одним из наиболее часто назначаемых противораковых препаратов [48], связаны с уникальным спектром иммунно-обусловленных нежелательных явлений, затрагивающих несколько органов, включая почки [49]. Прямая почечная токсичность этих препаратов может иметь серьезные последствия и привести к госпитализации в отделение интенсивной терапии. В совокупности лучшее понимание механизмов, связанных с ОПП, связанным с химиотерапией, потенциально может помочь в идентификации более специфичных и чувствительных биомаркеров.

4. Механизмы и клинические проявления.

ОПП может поражать различные части нефрона, а именно канальцы и клубочки, а также интерстиций и сосудистую сеть [50]. Острый тубулярный некроз (ОТН) возникает в результате прямого повреждения канальцев и является одним из частых проявлений нефротоксического ОПП [50]. АТН представляет собой динамический процесс, включающий различные формы регулируемого некроза, приводящий к синхронизации гибели клеток канальцев по всему канальцу [51,52]. Некротический ТЭК высвобождает провоспалительные молекулы, которые активируют резидентные иммунные клетки в интерстиции, что, в свою очередь, еще больше способствует тубулярному некрозу, образуя порочный круг [53]. После ОПП функциональное восстановление происходит посредством двух основных механизмов: (1) клональной экспансии подмножества ТЭК (называемых клетками-предшественниками), наделенных регенеративной способностью заменять утраченные ТЭК [54] и (2) полиплоидизации дифференцированных ТЭК [54]. С эволюционной точки зрения, полиплоидизация, скорее всего, развивается для поддержания временного функционального восстановления почки, которое не сопровождается структурным восстановлением (которое должно поддерживаться клетками-предшественниками). При длительном структурном повреждении ОПП может прогрессировать до ОКД [1].

Поскольку комплексный анализ всех механизмов ОПП, связанных с раком, выходит за рамки данного обзора, мы сосредоточимся конкретно на препаратах, непосредственно влияющих на канальцы. Цитотоксическая химиотерапия, таргетные препараты, а также ICPi являются причиной нескольких случаев ОПП у пациентов, получающих такое лечение. Нефротоксичность чаще наблюдается при применении цитотоксических агентов, вероятно, из-за их неспецифического механизма действия [44]. Многие механизмы нефротоксичности, связанные с приемом лекарств, четко не определены, что затрудняет разработку целевых стратегий предотвращения или минимизации их возникновения. Кроме того, часто отсутствует стандартизация коррекции дозы у пациентов с уже существующей почечной недостаточностью [5]. Механизмы нефротоксичности суммированы на рисунках 1 и 2 и в таблице 2 и описаны в следующих разделах. Цитотоксические агенты. Существует множество различных классов нефротоксичных агентов, используемых для лечения рака, включая, помимо прочего, алкилирующие агенты, антиметаболиты, агенты для микротрубочек, антибиотики, ингибиторы протеасом и платиновые агенты. Среди них наиболее широко используемым (его назначают почти в 50% случаев химиотерапии опухолей [55]) является цисплатин, препарат платины. Нефротоксичность цисплатина может быть связана с разнообразными клиническими проявлениями [56]. Своевременная оценка функции почек может помочь диагностировать ОПП, связанное с цисплатином, поскольку воздействие цисплатина обычно приводит к медленному повышению уровня sCr через пять-семь дней после введения [56]. Тяжелое ОПП, требующее заместительной почечной терапии (ЗПТ), встречается редко. Гипомагниемия, типичная особенность токсичности цисплатина, вызвана потерей магния с мочой и зависит от дозы [57,58].

Рисунок 1. Нефротоксичность, вызванная химиотерапией. (А) Окрашивание гематоксилином и эозином показывает повреждение канальцев в биопсии почки пациента после лечения коктейлем цисплатина, карбоплатина, этопозида, циклофосфамида и винкристина. (B – D) Биопсия при большем увеличении показана на (A). Черные кружки обозначают дистальные трубчатые цилиндры. Белые кружки обозначают клеточный мусор в просвете. * указывает на повреждение проксимальных канальцев. ◦ указывает на регенеративную ядерную атипию. Стрелки указывают на кариомегалию. Бары100 мкм.

Нефротоксичность, вызванная цисплатином, связана с окислительным стрессом и воспалением [59-61]; однако точные механизмы действия препарата остаются неясными [59,62. Однако его основной цитотоксический эффект опосредован его взаимодействием с ДНК, что приводит к повреждению ДНК и индукции апоптоза [63]. Терминально разные обработанные клетки, такие как TEC, должны справляться с накоплением повреждений на протяжении всей жизни [64]. Важно отметить, что повреждение ДНК, вызванное цисплатином, и связанная с ним реакция на повреждение ДНК (DDR) являются важным патогенным механизмом ОПП после лечения цисплатином [65]. Активация DDR может привести к остановке клеточного цикла [66–68] или, при наличии тяжелого повреждения, к гибели клеток. Однако недавно было показано, что не только остановка клеточного цикла, но и полиплоидия защищают от гибели клеток, вызванной повреждением ДНК [64]. Сообщается, что лечение цисплатином у людей и грызунов вызывает кариомегалию в почечных канальцах [69–71], что может указывать на наличие полиплоидного ТЭК. Действительно, кариомегалия почечных канальцев развивается не сразу, вместо этого требуются последовательные циклы деления ядра для увеличения содержания плоидности до узнаваемого размера [72,73], что, вероятно, объясняет, почему эту особенность часто упускают из виду.

Другим широко используемым нефротоксическим агентом является ифосфамид, алкилирующий агент. Его нефротоксичность особенно актуальна, учитывая, что она чаще всего наблюдается у пациентов детского возраста [74,75]. В результате у 30 процентов детей, получавших ифосфамид, разовьется ХБП [76]. Тем не менее, зарегистрированная распространенность нефротоксичности колеблется от 15% до 60% [77,78]. Клинически ОПП, связанное с ифосфамидом, характеризуется канальцевой дисфункцией [75]. Ифосфамид поражает преимущественно сегмент S3 проксимальных канальцев и/или дистальный отдел нефрона, что приводит к синдрому Фанкони. Этот синдром характеризуется неадекватной реабсорбцией в проксимальных почечных канальцах с выраженной глюкозурией, аминоацидурией, канальцевой протеинурией, снижением реабсорбции фосфатов и почечным тубулярным ацидозом 1-го (дистального) или 2-го типа (проксимального) или даже нефрогенным несахарным диабетом [75]. . Специфическим фактором риска нефротоксичности ифосфамида является кумулятивная доза препарата [79,80]. Два препарата с антиоксидантными свойствами — месна и N-ацетилцистеин (NAC) — в настоящее время используются для ограничения их токсических эффектов, хотя их эффективность не проверялась в клинических исследованиях [74,77,79,81]. Учитывая большую продолжительность жизни детей и молодых людей, переживших рак, нефротоксичность, связанная с приемом лекарств, и ее долгосрочные последствия представляют собой важнейшую нерешенную проблему в медицине. Среди многочисленных побочных эффектов, связанных с его метаболитами [82–84], ифосфамид реагирует с молекулами ДНК с образованием внутри- и межцепочечных поперечных связей, вызывая разрыв цепи ДНК [85]. Интересно, что ифосфамид также связан с кариомегалической нефропатией, что еще раз указывает на интересную связь между повреждением ДНК, ОПП и повышенной плоидностью [86–88]. Противоинфекционные препараты, такие как ванкомицин, гентамицин и амфотерицин B, также являются ведущими причинами лекарственной нефротоксичности [89–91]. Механизмы их действия недостаточно изучены, но их основной мишенью во всех случаях являются клетки проксимальных канальцев, где они вызывают окислительный стресс [89–91], общепризнанный триггер повреждения ДНК [92]. Наконец, одним из нефротоксических проявлений многих цитотоксических агентов является рабдомиолиз [93–95], который, как известно, вызывает нефротоксическое ОПП [96]. Важно отметить, что недавно мы показали, что рабдомиолиз запускает полиплоидию TEC в ответ на повреждение [54].

В совокупности наличие тубулярной кариомегалии и полиплоидии в ответ на ОПП может играть важную роль в патогенезе нефротоксичности, по крайней мере, для некоторых противораковых препаратов.

Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICPi). Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICPi) представляют собой основной класс противораковых препаратов, способных улучшить прогноз при некоторых видах рака. Эти гуманизированные моноклональные антитела нацелены на ингибирующие рецепторы (CTLA-4, PD-1, LAG-3, TIM-3) и лиганды (PD-L1), экспрессируемые на Т-лимфоцитах, антиген- презентирующие клетки и опухолевые клетки, вызывающие противоопухолевый ответ путем стимуляции иммунной системы [97–99]. Было продемонстрировано, что нацеливание на контрольные точки активации иммунных клеток является наиболее эффективным подходом к активации противоопухолевого иммунного ответа. Комбинация блокаторов CTLA-4 и PD-1 увеличивает частоту ответа у пациентов, а ипилимумаб (анти-CTLA-4) плюс ниволумаб (анти-PD-1) в комбинации особенно эффективны при различных типах рака, например, при поражении почек [100].

Однако пациенты, получающие ICPi, также подвержены «нежелательным явлениям, связанным с иммунитетом (IRAE)», которые являются распространенными и могут поражать любой орган, включая легкие, печень, кожу и почки [101]. Недавние данные показывают различия в характеристиках IRAE, вызванных разными ICPi, а органоспецифические эффекты остаются необъяснимыми [102]. ОПП, индуцированное ICPi, наблюдается у пациентов все чаще. В самом крупном доступном ретроспективном исследовании ОПП возникало в среднем через 16 недель (IQR 8–32) после начала ICPi [49]. При выполнении биопсии почки типичным поражением, связанным с ОПП, был острый тубулоинтерстициальный нефрит (ОТИН) [49]. Таким образом, вполне вероятно, что нефрологам будет все чаще поручено заниматься диагностикой и лечением ОПП после введения ICPi [103]. Соответственно, во все большем количестве сообщений описываются почечные осложнения и ОПП, связанные с применением ипилимумаба и/или ниволумаба [103,104]. Первые сообщения о случаях ОПП, связанных с ниволумабом, были описаны в 2016 г. [105] и были связаны с АТИН. Эта связь повысила вероятность того, что терапия ниволумабом может привести к подавлению Т-клеточного иммунитета, который обычно обеспечивает почечную толерантность к препаратам, которые, как известно, связаны с ATIN [105,106]. Кроме того, было показано, что у мышей с нокаутом PD-1 спонтанно развивается гломерулонефрит [107,108], что позволяет предположить, что терапия ингибиторами PD-1 может вызывать аутоиммунный вариант интерстициального нефрита. Хотя о патофизиологии ОПП, связанной с ниволумабом и ипилимумабом, сообщалось очень мало, ОПП возникает как отсроченное начало после воздействия ICPi [103]. Это резко контрастирует с цитотоксическим ОПП, которое возникает довольно быстро. Кроме того, ОПП, вызванное ICPi, представляет собой многие черты аутоиммунных заболеваний, а не прямой нефротоксичности, связанной с лекарственными средствами, что, вероятно, объясняет отсроченное начало ОПП у этих пациентов. Однако механизмы, лежащие в основе повреждения почек, в значительной степени неизвестны (и прекрасно рассмотрены здесь [98]) и требуют дальнейшего изучения. Тем не менее, в недавней статье сообщалось о двух случаях ОПП у пациентов, получавших лечение ниволумабом, характеризующихся наличием кариомегалического ТЭК, что потенциально указывает на полиплоидию ТЭК. Следует отметить, что большинство увеличенных эпителиальных клеток канальцев были положительными по Ki-67, маркеру активации клеточного цикла [109]. Ki-67 не может различать клетки, претерпевающие митотические или альтернативные клеточные циклы, а скорее указывает на вступление в клеточный цикл [109]. Это может указывать на то, что кариомегалические ТЭК представляют собой полиплоидные клетки, претерпевающие несколько циклов полиплоидизации [109,110].

Целевые агенты. Агенты молекулярного действия — это соединения, которые нацелены на определенные молекулы, участвующие в росте и распространении раковых клеток [111]. Что касается цитотоксических агентов, считается, что таргетные агенты имеют меньше побочных эффектов и наносят меньший вред нераковым клеткам. Ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста (ингибиторы EGFR) широко используются для лечения различных видов рака, таких как немелкоклеточный рак легких, рак груди, головы и шеи и рак поджелудочной железы [112]. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) представляет собой трансмембранный белок с внутренней тирозинкиназной активностью, который может активироваться несколькими лигандами, модулируя дифференцировку, пролиферацию и выживаемость клеток посредством сигнальных путей EGFR-ERK и EGFR-PI3K-Akt [113,114]. Блокада EGFR может привести к ОПП, нефротическому синдрому и пролиферативному гломерулонефриту [115,116]. Точный патогенез заболеваний почек, связанных с применением ингибиторов EGFR, неясен [112]. Однако следует отметить, что EGFR широко экспрессируется в почках млекопитающих [117]. В этом отношении функциональный анализ, проведенный in vivo, показал, что лечение ингибитором тирозинкиназы EGFR (эрлотиниб, широко используемый противораковый агент [118]) задерживает восстановление функции почек после ОПП [114]. Напротив, активация EGFR ускоряла восстановление почек [114]. Действительно, у мышей с нокаутом EGFR в проксимальных канальцах (KO) наблюдалось стойкое повреждение канальцевых клеток в течение нескольких недель после ОПП по сравнению с мышами дикого типа [114]. Интересно, что не было обнаружено различий в активации врожденной иммунной системы и инфильтрации воспалительных клеток [114]. Это означает, что отсроченная скорость восстановления мышей EGFR-KO связана с прямым воздействием на TEC, а не с системным эффектом. Недавно было показано, что активация пути EGFR-PI3K-Akt в ответ на ОПП активирует Yes-ассоциированный белок (YAP1), способствуя восстановлению почек [119]. YAP1 является основным эффектором высококонсервативного пути Hippo [120]. В отличие от других сигнальных путей, путь Hippo не имеет выделенных рецепторов, а скорее регулируется сетью вышестоящих компонентов [120]. Этот путь, по-видимому, работает как датчик целостности тканей, реагируя и адаптируясь соответствующим образом [120]. Важно отметить, что сообщалось, что YAP1 контролирует полиплоидизацию в печени посредством передачи сигналов Akt [121]. В печени активация YAP1 включает передачу сигналов Akt, способствуя ацетилированию белка 2, ассоциированного с киназой S-фазы (SPK2), что приводит к задержке в цитоплазме, что приводит к клеточной полиплоидии [121]. Интересно, что потеря киназы печени B1 (LKB1) в гепатоцитах мыши усиливает активацию EGFR, что, в свою очередь, приводит к митотическому проскальзыванию и усилению полиплоидизации клеток [122]. В совокупности важность полиплоидизации [54,123] и последующей активации YAP1 EGFR в ответ на ОПП [114] может указывать на то, что блокада EGFR может глубоко влиять на потенциал эндогенного восстановления почек, особенно при введении в сочетании с цитотоксическими агентами, которые, как известно, нефротоксичны, усугубляя их повреждение. В дополнение к ингибиторам EGFR, таргетными агентами, которые, как было показано, вызывают ОПП, являются блокаторы BRAF [124,125], ингибиторы B-клеточной лимфомы-2 [126], а также BCR-ABL1 и ингибиторы рецепторной тирозинкиназы [127–129]. . Однако в большинстве случаев связь остается неясной и требует тщательного исследования.