Моноклональные антитела как средство неврологической терапии. Часть 4.

6.6. Иммуноопосредованные периферические невропатии

Ритуксимаб был опробован при нескольких периферических невропатиях, которые, как полагают, опосредованы антителами и не реагируют на внутривенное введение иммуноглобулинов или требуют очень частых инфузий.

Ритуксимаб — препарат на основе моноклональных антител, который может лечить различные виды рака. Благодаря постоянному развитию медицинских технологий в последние годы ритуксимаб нашел широкое применение в клинической практике и стал одним из традиционных препаратов для лечения различных видов рака.

Основная функция ритуксимаба – подавление роста и распространения опухолей путем блокирования фактора роста в организме человека. Аналогичным образом, ритуксимаб также может помочь пациентам повысить иммунитет и сопротивляемость организма, чтобы лучше противостоять вторжению и распространению рака.

Было обнаружено, что помимо терапевтического воздействия на рак ритуксимаб помогает защитить и улучшить интеллект и память человеческого организма. Исследования показали, что ритуксимаб может способствовать росту и регенерации клеток головного мозга, тем самым в определенной степени улучшая память и интеллект человеческого организма.

Кроме того, ритуксимаб может также уменьшать воспалительную реакцию головного мозга и нервной системы и в определенной степени снимать давление и нагрузку на нервную систему, тем самым защищая и улучшая интеллект и память человеческого организма.

В повседневной жизни нам следует поддерживать хорошие привычки питания и здоровый образ жизни. В то же время мы также можем рассмотреть некоторые вспомогательные методы лечения, такие как использование таких препаратов, как ритуксимаб, чтобы лучше защитить и улучшить нашу память и уровень интеллекта, делая нашу жизнь лучше и позитивнее. Видно, что нам нужно улучшить память, и Цистанхе может значительно улучшить память, поскольку Цистанхе также может регулировать баланс нейротрансмиттеров, например, повышая уровень ацетилхолина и факторов роста, которые очень важны для памяти и обучения. Кроме того, цистанхе также может улучшить кровоток и способствовать доставке кислорода, что может гарантировать, что мозг получает достаточное питание и энергию, тем самым повышая жизнеспособность и выносливость мозга.

Нажмите «Узнайте способы улучшить свою память».

При мультифокальной моторной невропатии (ММН), редкой, симметричной, демиелинизирующей, чисто моторной невропатии, ритуксимаб дал противоречивые результаты: в одном сообщении о случае показано, что ежегодные инфузии ритуксимаба привели к снижению дозы ВВИГ с каждых семи дней до каждых 12 дней в течение пяти лет [100 ], но другой показал, что у двух пациентов с MMN у одного было снижение общей дозы ВВИГ, тогда как другому потребовалось увеличение, при этом не было значительного клинического улучшения или изменения шкалы инвалидности по Рэнкину [101].

Кроме того, нейропатия антимиелин-ассоциированных гликопротеинов (анти-MAG), хроническая сенсомоторная демиелинизирующая полинейропатия, является еще одним заболеванием, при котором ритуксимаб тестировался.

Открытые исследования показывают, что 30–50% пациентов отвечают на ритуксимаб [205], и два двойных слепых плацебо-контролируемых исследования подтвердили эти результаты [102,103].

В двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ эффективности ритуксимаба при анти-MAG нейропатии у четырех из 13 пациентов, получавших ритуксимаб, наблюдалось улучшение показателей инвалидности ног, тогда как ни у одного из 13 пациентов, получавших плацебо, улучшения не наблюдалось. Также наблюдалось значительное сокращение времени ходьбы на десять метров в группе ритуксимаба [102].

Газзола и др. ретроспективно также было обнаружено, что ритуксимаб был эффективен у 10 из 33 пациентов и что положительный ответ длился 42 ± 23 месяца после среднего наблюдения в течение 5- лет [104].

При всех доступных методах лечения хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (ХВДП) один из трех случаев остается резистентным, что указывает на необходимость в эффективных альтернативах [206].

Ритуксимаб был опробован при ХВДП, и в некоторых сообщениях о случаях отмечался благоприятный ответ [85,101]. Мули и др. Небольшое ретроспективное исследование 11 пациентов с рефрактерным ХВДП описало быстрый и во многих случаях впечатляющий ответ, что указывает на то, что ритуксимаб может быть полезной альтернативой общепринятым методам лечения [105].

Недавно начался набор в исследование II фазы подкожного введения эфгартигимода у взрослых с ХВДП (исследование ADHERE) [127].

Интересно, что экулизумаб изучался в фазе II, рандомизированном плацебо-контролируемом замаскированном исследовании с участием 34 пациентов с синдромом Гийена-Барре, которое показало, что экулизумаб безопасен, но не достиг клинической эффективности [207].

6.7. Нейроонкология

Достижения в нашем понимании генетических и клеточных изменений, которые управляют канцерогенезом в головном мозге, нашли применение в новых целях лечения. Нацеливание на клеточные сигнальные пути с помощью моноклональных антител является многообещающей стратегией в онкологии.

Однако в случае опухолей головного мозга ГЭБ вызывает особую озабоченность, поскольку он может препятствовать проникновению терапевтических антител в паренхиму [208].

Бевацизумаб, гуманизированное рекомбинантное моноклональное антитело, нацеленное на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), хорошо переносится и эффективно замедляет прогрессирование опухоли при лечении рецидивирующей злокачественной глиомы и одобрено FDA для лечения рецидивирующей глиобластомы [14–16,209].

Рилотумумаб, полностью человеческие антитела IgG2 против фактора роста гепатоцитов (HGF), предотвращающие активацию c-метрорецептора и рост опухолевых клеток, не были связаны со значительной противоопухолевой активностью у пациентов с рецидивирующей глиобластомой в исследовании фазы II [138].

Более недавнее исследование II фазы рилотумумаба в сочетании с бевацизумабом не смогло значительно улучшить объективный ответ по сравнению с монотерапией бевацизумабом [17].

Сообщалось о доклинических данных о безопасности полностью человеческого CD3-связывающего биспецифического антитела (hEGFRvIIICD3-bi-scFv) для иммунотерапии злокачественной глиомы [210].

hEGFRvIII: моноклональное антитело CD3 bi-scFv содержит два фрагмента одноцепочечного антитела (bi-scFvs), которые связывают мутантный вариант III рецептора эпидермального фактора роста (EGFRvIII), мутацию, часто наблюдаемую при злокачественной глиоме, и CD3ε человека на Т-клетках и направлены на стимулирование Т-клеток. -опосредованное разрушение клеток глиомы [211].

6.8. Болезнь Альцгеймера (БА)

За последние три десятилетия в наших усилиях по поиску нейропротекторных методов лечения болезни Альцгеймера (БА) доминировала амилоидная гипотеза [212].

Среди других методов лечения, направленных на снижение нагрузки А в паренхиме головного мозга, использовались антитела для нацеливания и стимулирования клиренса А. Понезумаб, гуманизированное моноклональное антитело против А, не продемонстрировало клинических преимуществ в исследовании фазы II, и его разработка была прекращена [213].

Три моноклональных антитела против А не показали положительного эффекта в исследованиях III фазы и были досрочно прекращены; бапинезумаб и соланезумаб при легкой и умеренной АД [214,215] и кренезумаб при продромальном и легком АД [216].

Интересно, что в исследованиях бапинеузумаба на МРТ наблюдался спектр изменений визуализации, получивший название «аномалии визуализации, связанные с амилоидом» (ARIA). К ним относятся аномалии сигнала FLAIR, которые, как полагают, представляют собой паренхиматозный вазогенный отек и бороздочные выпоты (ARIA-E), а также изменения сигнала в последовательностях GRE/T2*, которые, как считается, представляют собой микрокровоизлияния и гемосидероз (ARIA-H).

ОРИА обычно протекают бессимптомно, и данные свидетельствуют о том, что они связаны с временным увеличением проницаемости сосудов и клиренса амилоида. Более высокая частота возникновения ОРИА при применении бапинезумаба по сравнению с соланезумабом или кренезумабом, вероятно, связана с тем, что он связывается как с растворимыми, так и с нерастворимыми формами А [217].

Гантенерумаб в настоящее время тестируется в двух исследованиях III фазы продромального и легкого БА в дозах, превышающих те, которые использовались в предыдущем исследовании III фазы, которое было досрочно прекращено из-за бесполезности [128,129].

Адуканумаб, человеческие моноклональные антитела, нацеленные на агрегированные формы А, показал некоторые первоначальные многообещающие результаты, показывающие значительное снижение А и потенциальное замедление снижения когнитивных функций в исследованиях фазы I [112], но два исследования фазы III при продромальной и легкой форме БА были прекращены досрочно из-за бесполезности в марте 2019 г. [113].

Однако анализ подгрупп данных пациентов, получавших высокие дозы адуканумаба в одном из двух исследований фазы III (исследование EMERGE), показал снижение на 23% снижения когнитивных функций по шкале клинической оценки деменции – сумме ячеек (CDR-SB), а также со снижением на 27 % по шкале оценки AD – когнитивная подшкала 13 пунктов (ADAS-Cog-13) и на 40 % по шкале совместного исследования AD — инвентаризации ежедневной жизнедеятельности при легких когнитивных нарушениях (ADCS-ADL-MCI) ) [114,115], сохраняя адуканумаб, который находится на рассмотрении на предмет одобрения FDA [116].

Донанемаб (LY3002813), гуманизированный анти-А, в настоящее время находится на второй фазе клинических испытаний для оценки безопасности, переносимости и эффективности донанемаба при легкой форме AD. Хотя в первоначальном дизайне это исследование включало группу, получавшую донанемаб в сочетании с ингибитором aBACE 1 (LY3202626), для ингибирования выработки бета-амилоида, эта группа лечения была исключена из-за плохих результатов ингибитора BACE в других исследованиях. Завершение этого исследования ожидается в ноябре 2021 года.

В исследованиях фазы I и II было показано, что BAN2401 безопасен и, вероятно, эффективен при нагрузке А и замедляет когнитивное ухудшение.

Отсутствие четких доказательств эффективности терапии, нацеленной на А, вызвало скептицизм относительно обоснованности гипотезы амилоида, что побудило исследователей исследовать патологию тау как вероятную терапевтическую цель, особенно потому, что снижение когнитивных функций при АД демонстрирует лучшую корреляцию с накоплением тау, чем с осаждением А [218–221].

Моноклональные антитела, нацеленные на аномальные формы тау-белка и особенно на растворимые олигомеры, которые, по-видимому, являются наиболее нейротоксичной формой р-тау [222], исследуются на предмет эффективности при БА.

На сегодняшний день госуранемаб, заготенемаб, тилавонемаб и семоринемабаре проходят фазу II исследований продромальной и легкой степени БА [130]. RG7345, UCB0107, JNJ-63733657 и BIIB076 — другие моноклональные антитела против тау, находящиеся на I фазе клинических исследований, при этом производство RG7345 уже прекращено [223].

Госуранемаб также был протестирован в исследовании фазы II при прогрессирующем супрануклеарном параличе (ПНП), еще одной таупатии, проявляющейся параличом вертикального взора, нестабильностью походки, другими экстрапирамидными симптомами и деменцией, но не достиг основной конечной точки эффективности, что привело к его отмене (PASSPORT судебное разбирательство) [131].

6.9. Болезнь Паркинсона (БП)

Не существует одобренных методов лечения, которые могли бы изменить прогрессирующее течение болезни Паркинсона (БП). -Синуклеин является основным компонентом телец Леви и нейритов, что является непременным непатологическим признаком БП. Мутации альфа-синуклеина являются причиной некоторых случаев семейной БП, и другие доказательства подтверждают ключевую роль альфа-синуклеина в патогенезе БП [224].

Накопление и агрегация белка -синуклеина наблюдается во всей нервной системе при БП. Недавние экспериментальные данные позволяют предположить, что прогрессирование БП может возникать из-за распространения патологических форм внеклеточного альфа-синуклеина по всему мозгу посредством бесклеточного механизма высвобождения, поглощения и посева.

Цинпанемаб, рекомбинантное гуманизированное антисинуклеиновое моноклональное антитело IgG1, нацеленное на агрегированный -синуклеин, в настоящее время находится на стадии исследования 2 (BIIB054) [120], которое последовало за исследованием фазы 1 с однократной возрастающей дозой [121].

Было показано, что другое моноклональное антитело к альфа-синуклеину с высоким сродством (MEDI1341), которое связывает как мономерные, так и агрегированные формы, изолирует внеклеточный альфа-синуклеин и ослабляет его распространение in vivo.

После внутривенной инъекции крысам и яванским обезьянам MEDI1341 быстро проникает в центральную нервную систему и снижает уровни свободного внеклеточного синуклеина в интерстициальной жидкости (ISF) и отсеках спинномозговой жидкости.

В модели распространения альфа-синуклеина в головном мозге на основе лентивирусов in vivo на мышах лечение MEDI1341 значительно снижало накопление альфа-синуклеина [225].

В настоящее время MEDI1341 находится на первой фазе клинических испытаний с целью разработки его в качестве средства, модифицирующего прогрессирование болезни Паркинсона и, возможно, также других синуклеопатий.

6.10. Мышечная дистрофия Дюшена (МДД)

Было показано, что опосредованная моноклональными антителами блокада миостатина, члена семейства лигандов трансформирующего фактора роста (TGF-), увеличивает мышечную массу и объем у мышей дикого типа и приматов, кроме человека, а также увеличивает мышечную массу и улучшает функции у мышей. модели МДД [226]. Однако рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2 домагрозумаба, гуманизированного моноклонального антитела к миостатину у детей в возрасте от 6 до 16-лет с МДД, не продемонстрировало значительного эффекта лечения по показателю первичной эффективности (время до 4 подъемов по лестнице). ) [227].

7. Вопросы безопасности моноклональных антител

Хотя моноклональные антитела изменили подходы к лечению многих неврологических заболеваний, их постоянно растущее использование связано с рядом иммуноопосредованных и других побочных реакций [228].

Разработка полностью человеческих МКА значительно снизила их иммуногенный потенциал и улучшила их переносимость по сравнению с более ранними химерными или гуманизированными МКА [229].

Тем не менее, даже человеческие моноклональные антитела сохраняют потенциал развития побочных реакций, таких как анафилактические реакции и инфузионно-связанные реакции (ИРР) [230]. Учитывая значительное совпадение проявлений иммунологически опосредованных реакций, их часто трудно различить по клиническим признакам [231] .

7.1. Инфузионные реакции (ИРР)

Инфузионные реакции являются одними из наиболее частых нежелательных явлений при введении моноклональных антител. IRR определяются как «любые признаки или симптомы, возникающие у пациентов во время инфузии фармакологических или биологических агентов, или любое событие, происходящее в первый день приема препарата» [231].

Проявления обычно связаны со временем приема лекарств и могут варьироваться от лихорадки, зуда и сыпи до одышки, генерализованных отеков и остановки сердца [230].

Легкие IRR считаются распространенными, и большинство протоколов инфузий включают стратегии предотвращения или минимизации тяжести IRR путем профилактического введения жаропонижающих, антигистаминных средств и кортикостероидов.

ИРР проявляются в течение 24 ч, но чаще всего они возникают в период от 10 мин до 4 ч от начала введения [229]. При появлении этих реакций и в зависимости от их интенсивности и тяжести инфузию, возможно, придется замедлить или прекратить, а проявления, возможно, придется купировать.

For more information:1950477648nn@gmail.com