Моноклональные антитела как средство неврологической терапии. Часть 5.

7.2. Анафилактические реакции

Истинные анафилактические реакции требуют выработки анти-mAb-антител изотипа IgE.

Мы все знаем, что аллергические реакции могут вызывать неприятные симптомы, такие как головные боли, заложенность носа и зуд. Но знаете ли вы, что аллергические реакции также могут повлиять на нашу память? Когда на организм воздействует аллергическая реакция, химические реакции, которые она вызывает, влияют на мозг, что может вызвать ряд негативных последствий, включая проблемы с памятью.

Однако есть некоторые шаги, которые мы можем предпринять, чтобы уменьшить влияние аллергических реакций на нашу память. Во-первых, мы можем уменьшить воздействие аллергических реакций, ведя здоровый образ жизни, например, регулярно занимаясь спортом, придерживаясь здорового питания и высыпаясь. Эти меры могут улучшить нашу иммунную систему, тем самым уменьшая степень аллергических реакций и, следовательно, уменьшая их влияние на нашу память.

Во-вторых, мы также можем обратиться за помощью к врачу, чтобы облегчить симптомы аллергических реакций. Врач может порекомендовать некоторые лекарства для облегчения симптомов, такие как противозудные, антигистаминные препараты и стероиды. Эти лекарства могут снизить реакцию организма на аллергены, тем самым снижая реакцию мозга на химические реакции, тем самым улучшая нашу память.

Подводя итог, можно сказать, что хотя аллергические реакции могут повредить нашу память, мы можем предпринять некоторые положительные шаги, чтобы уменьшить их последствия. Приняв здоровый образ жизни и обратившись за помощью к врачу, мы можем улучшить здоровье нашего тела и мозга, тем самым улучшив нашу память. Давайте отложим наши заботы, посмотрим на них позитивно, сохраним хорошее настроение и будем жить здоровой и счастливой жизнью. Видно, что нам нужно улучшить нашу память, а цистанхе может значительно улучшить нашу память, потому что цистанхе — это традиционное китайское лекарство со множеством уникальных эффектов, одним из которых является улучшение памяти. Эффект Цистанхе обусловлен различными содержащимися в нем активными ингредиентами, в том числе дубильной кислотой, полисахаридами, флавоноидными гликозидами и т. д. Эти ингредиенты могут способствовать здоровью мозга разными способами.

Нажмите «Узнай 10 способов улучшить память»

По данным Объединенной целевой группы по параметрам практики, анафилаксия определяется как «немедленная системная реакция, которая возникает, когда ранее сенсибилизированный человек повторно подвергается воздействию аллергена (2010) [232].

Учитывая, что для продукции IgE требуется первоначальный контакт с антигеном, анафилактических реакций не ожидается во время первой инфузии моноклональных антител, за исключением редких случаев перекрестной реакции ранее существовавших IgE с введенными моноклональными антителами [233].

Анти-mAb IgE обычно вызывают одышку, чувство стеснения в груди, гипотонию, бронхоспазм и крапивницу. Даже полностью человеческие моноклональные антитела могут вызывать аллергические реакции из-за присутствия углеводных фрагментов в их тяжелой цепи [233].

Анафилактоидные реакции или неаллергенная анафилаксия определяются как реакции, напоминающие клиническую картину анафилаксии, но не опосредованные IgE. Скорее они происходят посредством прямой неиммунноиммунной опосредованной медиаторов тучных клеток и/или базофилов или являются результатом прямой активации комплемента [234,235].

Псевдоаллергия, связанная с активацией комплемента (CARPA), представляет собой форму анафилактоидной реакции, возникающую в результате активации системы комплемента и высвобождения анафилатоксинов C3a, C5a и C5b-9, которые вызывают дегрануляцию тучных клеток и базофилов. Ритуксимаб и инфликсимаб относятся к числу моноклональных антител, которые могут вызывать CARPA [236,237].

7.3. Синдром высвобождения цитокинов (СРС)

Синдром высвобождения цитокинов (СРС) — это системная воспалительная реакция, связанная с некоторыми инфекциями и приемом лекарств. В отличие от иммуноопосредованных реакций гиперчувствительности, развитие синдрома высвобождения цитокинов (СВК) в значительной степени зависит от клеточной нагрузки и типа клеток, на которые направлено моноклональное антитело, а не от его аллергенных свойств [238].

MAb, активирующие Т-клетки, с наибольшей вероятностью вызывают СВК, который возникает, когда активированные лейкоциты, включая В-клетки, Т-клетки, естественные клетки-киллеры, макрофаги, дендритные клетки и моноциты, высвобождают большое количество провоспалительных цитокинов [239].

Он может иметь самые разнообразные проявления: от легких гриппоподобных симптомов до тяжелой, опасной для жизни воспалительной реакции с циркуляторным шоком, утечкой из сосудов, диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови, синдромом капиллярной утечки, гемофагоцитарно-лимфогистиоцитозоподобным синдромом и недостаточностью многих органов [239]. ].

Тяжелый СВК может быть связан с цитопенией, повышенным уровнем креатинина и ферментов печени, нарушением свертываемости крови и воспалительными параметрами, такими как повышенная скорость оседания эритроцитов (SRE) и C-реактивного белка (CRP) [240].

Во многих отношениях СВК можно рассматривать как крайнюю форму инфузионной реакции, хотя СВК может отставать на несколько дней или даже недель после инфузии. Тяжелый опасный для жизни СВК был описан для моноклональных антител, используемых для лечения гематологических злокачественных новообразований, таких как ритуксимаб и алемтузумаб, которые также показаны в качестве ДМТ при рассеянном склерозе [241].

Протоколы профилактических инфузий, как и в случае с ритуксимабом, окрелизумабом и алемтузумабом, включают кортикостероиды с целью предотвращения или минимизации СВК.

7.4. Иммуногенность и нейтрализация MAb

Маб иногда распознают как аллогенные, и против них образуются антилекарственные антитела (АДА). Образование ADA может привести к нейтрализации моноклональных антител, их быстрой элиминации и потере эффективности, аллергическим реакциям и увеличению стоимости лечения.

Чем более иммуногенны МКА, тем выше вероятность образования АДА, что объясняет, почему АДА с большей вероятностью образуются против химерных, чем против человеческих МКА, включая инфликсимаб и адалимумаб [242].

Несмотря на большее сходство гуманизированных МКА с гомологичными МКА, эти белки сохраняют потенциальную иммуногенность, особенно при использовании в качестве монотерапии.

В случае моноклонального антитела против CD49d натализумаба ADA были идентифицированы у 9% пациентов с рассеянным склерозом, из которых у 6% присутствие ADA было постоянным [58].

У пациентов с АДА часто возникают рецидивы, свободный натализумаб больше не выявляется, а уровень его целевого антигена (CD49d) повышается [59,60].

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что высокие титры ADA против натализумаба являются весьма показательными для постоянной иммунизации против натализумаба, тогда как низкие уровни являются временными [37,38,61,62].

С другой стороны, в случае применения алемтузумаба у 29% пациентов в CARE-MS I/II через 1 год развились антитела к алемтузумабсеру без каких-либо признаков потери эффективности [11,12].

Аналогичным образом, в клинических исследованиях эренумаба, человеческого моноклонального антитела против рецептора CGRP, у 2–8% пациентов развились ADA, но только у небольшого процента пациентов сообщалось о наличии нейтрализующих антител против эренумаба, и их присутствие не было связано со снижением эффективности или увеличением заболеваемости. побочных эффектов [35,37–39].

Аналогично, в клинических исследованиях моноклонального антитела к пептиду CGRP ADA гальканезумаба были обнаружены у 2,6–12,4% пациентов, и их титр не влиял на концентрации гальканезумаба, концентрации пептидов, связанных с геном кальцитонина, или эффективность гальканезумаба [48].

Неврологи должны знать о возможности развития АДА, что в некоторых случаях может объяснить неудачу лечения или прорывное заболевание.

7.5. Оппортунистические инфекции

MAb, влияющие на иммунную функцию путем истощения популяций клеток (например, алемтузумаб, ритуксимаб, окрелизумаб) или блокирования миграции иммунных клеток через эндотелиальные барьеры (например, натализумаб), были связаны с возникновением оппортунистических инфекций.

Развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) из-за JCV-инфекции у 3 пациентов с рассеянным склерозом в ходе исследования III фазы натализумаба привело к его выводу из продажи, который будет возобновлен в июне 2006 г. с оговоркой, что он будет использоваться в качестве монотерапии в стационаре у пациентов с рецидивирующими формами. МС [56,243].

Общий риск развития ПМЛ, по-видимому, увеличивается при наличии антител против JCV, продолжительности терапии (особенно более 2 лет) и предшествующем применении иммунодепрессантов и колеблется от 0,07 на 1000 случаев при JCV (-). у 10 на 1000 пациентов JCV (+), принимавших натализумаб в течение более 61 месяца [244].

Увеличенный интервал дозирования натализумаба примерно каждые 6 недель вместо утвержденного каждые 4 недели может быть стратегией снижения риска, которая, как показано, снижает риск ПМЛ с доказательствами сохранения клинической эффективности [63].

Сообщалось также о случаях ПМЛ при применении других моноклональных антител, включая ритуксимаб и окрелизумаб [70,245]. Лечение натализумабом также было связано с криптококковым менингитом и реактивацией латентного туберкулеза [64,65].

Сообщалось также о случаях реактивации латентного туберкулеза при лечении алемтузумабом у пациентов с рассеянным склерозом, поэтому перед лечением рекомендуется скрининг на туберкулез [48].

Кроме того, у пациентов с рассеянным склерозом с алемтузумабином также сообщалось об инфекциях Pasteurela, инфекциях спирохет, кандидозе пищевода, церебральном нокардиозе, листериозном менингите, пневмоцистной пневмонии и реактивации вируса ветряной оспы (VZV) [246–250].

Как алемтузумаб, так и окрелизумаб были связаны со статистически значимым увеличением общего риска инфекций, в основном легкой или средней степени тяжести, тогда как в клинических исследованиях натализумаба частота инфекций не увеличивалась до статистически значимой степени [56,66].

7.6. Злокачественные новообразования

Ключевая роль адаптивного иммунного ответа заключается в предотвращении развития рака. Тем не менее, влияние моноклональных антител с иммунокомпрометирующим или иммуносупрессивным действием на вероятность развития злокачественных новообразований менее чем ясно.

В исследовании фазы III при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе окрелизумаб, анти-CD20, моноклональные антитела, истощающие В-клетки, сообщили о 11 случаях злокачественных новообразований в группе активного лечения, из которых четыре были аденокарциномами молочной железы [69].

Хотя цифры не подтверждают статистически возросшую заболеваемость раком молочной железы, в сводке характеристик препарата (SPC) признается, что этой возможностью нельзя пренебрегать, и рекомендуется, чтобы женщины, принимающие окрелизумаб, проходили стандартный скрининг рака молочной железы в соответствии с местными рекомендациями [71]. Интересно, что в обсервационном открытом исследовании ритуксимаба, другого моноклонального антитела к CD20 у пациентов с ревматоидным артритом, за которым наблюдали в течение 9,5 лет, не было выявлено увеличения заболеваемости раком [106].

Несмотря на неопределенность относительно потенциального риска канцерогенности, связанного с иммунокомпрометирующими моноклональными антителами, используемыми в неврологии, что требует дальнейшей оценки, общий баланс пользы и риска в утвержденном показании, вероятно, существенно не повлияет.

7.7. Вторичный аутоиммунитет

Маб, нацеленные на иммуносвязанные эпитопы, также связаны с возникновением различных аутоиммунных нарушений. Вторичное иммунное заболевание SeconA, направленное преимущественно против центральной нервной системы, печени и кожи, привело к отмене даклизумаба в 2018 году.

В основном они проявлялись в виде экзематозных поражений кожи, а также сыпи, связанной с эозинофилией и поражением органов (DRESS-синдром), молниеносным гепатитом, аутоиммуневаскулитом и энцефалитом с аутоантителами против NMDA и против GFAP [24–26].

Заманчиво связать нацеливание на рецептор CD25, присутствующий также на регуляторных Т-клетках CD4+CD25+FoxP3+, и их последующее снижение с возникновением вышеуказанных аутоиммунных состояний при лечении даклизумабом [27,251] ].

Тем не менее, среди МКА, используемых в неврологии, вторичный аутоиммунитет чаще всего встречается при применении алемтузумаба. В течение периода наблюдения до 10 лет почти у половины пациентов с рассеянным склерозом, получавших офалемтузумаб, развились аутоиммунные заболевания [252,253].

Наиболее часто поражаемым органом была щитовидная железа: у 29% пациентов развивался тиреоидит [254], за ним следовала идиопатическая тромбопеническая пурпура (ИТП) [255] и синдром Гудпасчера с аутоантителами к базальной мембране клубочков [256].

Сообщалось о многих других аутоиммунных состояниях при применении алемтузумаба, включая, помимо прочего, иммуноопосредованную нейтропению и аутоиммунную гемолитическую анемию [257], сахарный диабет 1 типа [258], болезнь Стилла [259], миозит [260] и очаговую алопецию [261].

Хотя большинство аутоиммунных состояний, связанных с применением алемтузумаба, опосредованы аутоантителами, некоторые другие, такие как витилиго, связанное с алемтузумабом, опосредованы Т-клетками [262]. Каким образом алемтузумаб вызывает аутоиммунные заболевания, остается неясным.

После первоначального истощения CD52+ Т- и B-лимфоциты различной клональной специфичности постепенно восстанавливают адаптивную иммунную систему, при этом B-лимфоциты демонстрируют более быстрое восстановление и чрезмерную реакцию, что может объяснить аутоиммунитет, опосредованный аутоантителами.

Кроме того, имеются доказательства роли интерлейкина IL-21 в стимулировании пролиферации хронически активированных олигоклональных эффекторных Т-клеток памяти при аутоиммунитете после применения бевацизумаба [263].

Кроме того, в исследовании фазы II было обнаружено, что инфликсимаб усугубляет рассеянный склероз, что приводит к остановке его клинического развития при рассеянном склерозе [182], а демиелинизирующее заболевание ЦНС является признанным потенциальным осложнением использования препаратов против ФНО для лечения ревматических и воспалительных заболеваний кишечника. [264,265].

7.8. Краткое описание безопасности

Побочные реакции, связанные с моноклональными антителами, могут быть в некоторой степени предсказуемы благодаря их целевой специфичности и механизму действия, но во многих случаях побочные реакции, связанные с моноклональными антителами, остаются непредсказуемыми (например, натализумаб связан с гепатотоксичностью) [67].

Возникновение нежелательных явлений, временно и/или механически связанных с назначением лечения, и их развитие после прекращения лечения должно вызвать подозрение на возможную нежелательную реакцию на препарат.

Программа клинических разработок и постмаркетинговый фармаконадзорный мониторинг являются единственными гарантами безопасности. Обращение к опыту неврологов в использовании и реализации стратегий снижения риска моноклональных антител и бдительности является оправданным.

8. Заключительные комментарии

Использование моноклональных антител в неврологической терапии быстро расширяется. Многие другие моноАТ находятся на разных стадиях разработки, что позволяет предположить, что их использование, вероятно, расширится в ближайшие годы. Достижения в расшифровке молекулярных механизмов неврологических заболеваний способствуют выявлению новых возможных терапевтических целей.

MAbs характеризуются высокой целевой специфичностью и множеством вариантов различных механизмов действия, обеспечиваемых современными технологиями молекулярной инженерии.

Эти особенности делают моноклональные антитела высокоточными инструментами с неограниченным потенциалом воздействия на идентифицированные ключевые патогенетические мишени. Неврологические показания моноклональных антител больше не ограничиваются иммунологическими мишенями.

В настоящее время моноклональные антитела играют первостепенную роль в профилактическом лечении мигрени и разрабатываются в качестве модифицирующих заболевание методов лечения нейродегенеративных состояний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

Крайне важно, чтобы неврологи получили глубокие знания о показаниях, потенциальных побочных эффектах и ​​стратегиях минимизации рисков, связанных с применением антител.

Вклад авторов: Все авторы внесли свой вклад в концепцию и дизайн рукописи.

П.Г.: Поиск литературы и подготовка оригинального проекта. МП: поиск литературы, подготовка рисунков и таблиц, доработка и редактирование рукописи. VS: поиск литературы, доработка и редактирование рукописи. ДДМ: доработка и редактирование рукописи.

DP: поиск литературы, написание, редактирование и редактирование рукописи. Все авторы прокомментировали предыдущие версии рукописи. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование: Данное исследование не получило внешнего финансирования. Ни один источник финансирования не имел никакой роли в выборе темы, подготовке, написании или публикации этой статьи.

Конфликты интересов: Авторы подтверждают, что содержание данной статьи не содержит конфликта интересов. PG и MP не сообщают о раскрытии информации. В.С. является сотрудником компании Sanofi, Франция.

Однако работа велась во время моей предыдущей работы в качестве независимого консультанта.

Любое высказанное мнение не отражает позицию SanofSanofi. ДМ получал гонорары за консультации, выступления и гранты на поездки от Allergan, Amgen, Bayer, Biogen, Cefaly, Genesis Pharma, GlaxoSmithKline, ElectroCore, Eli Lilly, Merck-Serono, Merz, Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, Specifar. и Тева.

DP получала гонорары за консультации, выступления и гранты на поездки от Bayer, Genesis Pharma, Merck, Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, Specifar и Teva.

Ссылки

1. Келер, Г.; Мильштейн, К. Непрерывные культуры слитых клеток, секретирующих антитела заранее определенной специфичности. Nature 1975, 256, 495–497. [CrossRef] [PubMed]

2. Кунг, П.; Гольдштейн, Г.; Рейнхерц, Эль; Шлоссман, С.Ф. Моноклональные антитела, определяющие отличительные антигены поверхности Т-клеток человека. Science 1979, 206, 347–349. [Перекрестная ссылка]

3. Моррисон, С.Л.; Джонсон, MJ; Герценберг, Луизиана; Oi, VT Химерные молекулы человеческого антитела: мышиные антигенсвязывающие домены с человеческими доменами константной области. Учеб. Натл. акад. наук. США 1984, 81, 6851–6855. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

4. Грилло-Лопес, А.Дж.; Уайт, Калифорния; Даллэр, Британская Колумбия; Варнс, CL; Шен, компакт-диск; Вэй, А.; Леонард, Дж. Э.; МакКлюр, А.; Уивер, Р.; Кайрелли, С.; и др. Ритуксимаб: первое моноклональное антитело, одобренное для лечения лимфомы. Курс. Фарм. Биотехнология. 2000, 1, 1–9. [CrossRef] [PubMed]

5. Джонс, ПТ; Дорогой, ПХ; Фут, Дж.; Нойбергер, М.С.; Уинтер, Г. Замена областей, определяющих комплементарность, в человеческом антителе на мышиные. Природа 1986, 321, 522–525. [Перекрестная ссылка]

6. Лу, Р.М.; Хван, ЮК; Лю, Эй Джей; Ли, CC; Цай, ХЗ; Ли, HJ; Ву, Х.С. Разработка терапевтических антител для лечения заболеваний. Дж. Биомед. наук. 2020, 27, 1. [CrossRef]

7. Уорнер, Дж. Л.; Арнасон, Дж. Э. Использование алемтузумаба при рецидивирующем и рефрактерном хроническом лимфоцитарном лейкозе: история и обсуждение будущего рационального использования. Там. Адв. Гематол. 2012, 3, 375–389. [Перекрестная ссылка]

8. Карлин Л.; Койффье, Б. Офатумумаб в лечении неходжкинских лимфом. Экспертное мнение. Биол. Там. 2015, 15, 1085–1091.[CrossRef]9. Канеко А. Тоцилизумаб при ревматоидном артрите: эффективность, безопасность и его место в терапии. Там. Адв. Хронический дис. 2013, 4, 15–21.[CrossRef]

10. Коулз, Эй Джей; Компстон, DAS; Сельмай, КВ; Озеро, СЛ; Моран, С.; Марголин, Д.Х.; Озеро, СЛ; Моран, С.; Палмер, Дж.; Смит, М.С.; и др. Алемтузумаб в сравнении с интерфероном бета-1а при раннем рассеянном склерозе. Н. англ. Дж. Мед. 2008, 359, 1786–1801. [Перекрестная ссылка]

11. Коэн, Дж.А.; Коулз, Эй Джей; Арнольд, Д.Л.; Конфаврё, К.; Фокс, Э.Дж.; Хартунг, Х.-П.; Хаврдова Э.; Сельмай, КВ; Вайнер, Х.Л.; Фишер Э.; и др. Алемтузумаб в сравнении с интерфероном бета 1а в качестве лечения первой линии у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом: рандомизированное контролируемое исследование 3 фазы. Ланцет 2012, 380, 1819–1828 гг. [Перекрестная ссылка]

12. Коулз, Эй Джей; Твайман, CL; Арнольд, Д.Л.; Коэн, Дж.А.; Конфаврё, К.; Фокс, Э.Дж.; Хартунг, HP; Хаврдова Э.; Сельмай, КВ; Вайнер, Х.Л.; и др. Алемтузумаб для пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом после терапии, модифицирующей заболевание: рандомизированное контролируемое исследование 3-й фазы. Ланцет 2012, 380, 1829–1839. [Перекрестная ссылка]

For more information:1950477648nn@gmail.com