Слизистые вакцины, стерилизующий иммунитет и будущее вирулентности SARS-CoV-2

Абстрактный:

Стерилизация иммунитета после вакцинации желательна для предотвращения распространения инфекции от вакцин, что может быть особенно опасно в условиях стационара при ведении ослабленных пациентов. Для стерилизации иммунитета требуются нейтрализующие антитела в месте заражения, что для респираторных вирусов, таких как SARS-CoV-2, предполагает появление нейтрализующих IgA в выделениях слизистых оболочек. Системная вакцинация путем внутримышечной доставки не индуцирует нейтрализующие IgA или имеет низкий титр против антигенов вакцины. Для обеспечения стерилизующего иммунитета необходима подготовка или усиление слизистой оболочки.

С другой стороны, стерилизация иммунитета путем обнуления межчеловеческой передачи может ограничить SARS-CoV-2 в животных резервуарах, предотвращая спонтанное ослабление вирулентности у людей, как это предположительно произошло с эндемичными коронавирусами. Здесь мы рассмотрим плюсы и минусы каждой стратегии вакцинации, текущие разрабатываемые вакцины против SARS-CoV-2 слизистых оболочек и их значение для общественного здравоохранения.

Помимо повышения нашего иммунитета с помощью вакцин, если наше питание нездоровое, малоподвижный образ жизни, мы часто беспокоимся и мало отдыхаем, мы легко заболеваем. Иногда из-за каких-то неизвестных причин, это может быть связано с отсутствием надлежащего медицинского обслуживания, иммунная система организма также может быть ослаблена. Иммунная система является нашей первой линией защиты от болезней. Поэтому нам следует повышать свой иммунитет. Кроме того, исследования показали, что полисахариды, богатые цистанхе, могут противостоять ингибирующему действию изопреналина (ISO) и дексаметазона (DEX) на пролиферацию лимфоцитов при более высоких концентрациях, а также сопротивляться ингибирующему эффекту высоких концентраций опухолевых супрессоров на пролиферацию лимфоцитов, сотрудничать. с низкой концентрацией онкосупрессора – для стимуляции пролиферации лимфоцитов, для повышения иммунитета.

Нажмите порошок экстракта цистанхе трубчатой

Ключевые слова:

COVID-19; SARS-CoV-2}}; нейтрализующее антитело; БНТ162б2; мРНК -1273; IgA; IgG; стерилизующий иммунитет; слизистые вакцины; интраназальная вакцина; пероральные вакцины.

1. Введение

Одобренные в настоящее время вакцины против COVID-19, вводимые внутримышечно (обобщенные данные представлены на рис. 1), эффективно снижают тяжесть заболевания и количество случаев с симптомами, но при этом допускают бессимптомное течение инфекции. Наиболее тревожным с эпидемиологической точки зрения является то, что эти вакцины позволяют передавать SARS-CoV-2, а способность вируса реплицироваться в вакцинированном хозяине может привести к отбору вариантов, устойчивых к вакцине. Существующие вакцины против COVID-19 в основном индуцируют антитела класса IgG (преимущественно подклассов IgG1 и IgG3 [1]) и мало или совсем не индуцируют респираторный IgA.

Хотя уровни IgG обычно контролируются в сыворотке для оценки иммунитета, этот изотип, в отличие от IgA, не секретируется в просвет слизистой оболочки через полимерный рецептор Ig (pIgR) и должен полагаться на пассивный транспорт для накопления в этих местах. После системного введения IgG только одна из 1000 молекул сыворотки достигает жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) [2–4]. Соответственно, IgG, искусственно слитые с pIgR-связывающими пептидами, более представлены в выделениях из дыхательных путей и обладают большей защитной активностью в моделях животных [5].

Поскольку сывороточный IgG не проникает через слизистую оболочку эффективно, а измерения сывороточного IgG, вызванного вакциной, не отражают защиту от респираторной инфекции. Тем не менее, после введения внутримышечной вакцины последующее воспаление запускает миграцию В-клеток памяти и секрецию IgA на слизистых оболочках [6]. Кроме того, любое воспаление в дыхательных путях усиливает проникновение сывороточных антител в очаг, так что сывороточный иммунитет может обеспечить раннюю защиту в условиях развивающейся инфекции. Следовательно, внутримышечная вакцинация действительно обеспечивает некоторую степень защиты носовых дыхательных путей от SARS-CoV-2, о чем свидетельствует снижение симптоматики заболевания после заражения.

На бессимптомную инфекцию приходится одна треть -2-положительных мазков из носоглотки (NPS) на SARS-CoV, и почти 75 процентов случаев являются бессимптомными во время положительного NPS, которые остаются бессимптомными [7]. Эти оценки, вероятно, будут еще выше у вакцинированных, у которых прорывные инфекции были продемонстрированы у бессимптомных субъектов [8]. Человек может чувствовать себя хорошо, но у него есть репликация SARS-CoV-2 в слизистой оболочке носоглотки, и он может передавать его другим. Учитывая, что систематическое ежедневное ПЦР-тестирование было бы слишком инвазивным и дорогим в рамках рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), несколько исследователей выступают за использование случайной ПЦР с НПВ для улучшения оценок эффективности вакцины (ЭВ) против инфекции SARS-CoV-2. Такие показатели вирусной нагрузки также можно использовать для оценки эффективности против передачи, предполагая существование взаимосвязи между вирусной нагрузкой и трансмиссивностью [9].

Еще одним подтверждением этой точки зрения являются данные о клинически одобренных моноклональных антителах (мАт) к шиповидному белку — внутривенная или подкожная инъекция анти-SARS-CoV-2 mAb приводит к субоптимальной биодоступности в дыхательных путях, подавляя SARS-CoV-2 репликации и повреждения легких, но допуская сильную инфекцию в носовых раковинах на животных моделях [10]. По этой причине исследуется местная доставка mAb против SARS-CoV-2 [11].

Здесь мы обсуждаем стратегии предотвращения статуса бессимптомного носительства у вакцинированных (т. е. как индуцировать так называемый «стерилизующий иммунитет») и теоретические риски этого подхода.

2. Разница между инфекцией и болезнью

На этот простой вопрос трудно ответить точно. Вакцины вызывают иммунные реакции, которые возникают, когда хозяин сталкивается с конкретным микробом. Чтобы изучить, как работают вакцины, важно различать инфекцию и болезнь. Инфекция - это приобретение микроба хозяином, в то время как болезнь - это состояние взаимодействия хозяина и микроба, когда хозяин нанес достаточный ущерб, чтобы повлиять на гомеостаз [12]. Для большинства успешных вакцин мерой эффективности было снижение заболеваемости, поскольку частота заражения не измерялась. Большинство современных вакцин вызывают ответ Т-лимфоцитов и в первую очередь IgG, который защищает от системной инфекции. Роббинс и др. предположили, что вакцины действуют путем нейтрализации заражающего инокулята и что для этого процесса требуется определенное количество антител [13].

Если участки, где может произойти первоначальная инфекция, являются участками, доступными для сывороточного IgG, то вакцины могут предотвратить инфекцию, но в большинстве случаев вакцины предотвращают заболевание, уменьшая инокулят, что, в свою очередь, снижает повреждение хозяина и вероятность заболевания. В случае SARS-CoV-2 есть доказательства того, что первоначальная инфекция и репликация происходят в реснитчатых клетках носа [14], месте, которое недоступно для сывороточного IgG, если нет воспалительного повреждения тканей слизистой оболочки, которое обеспечивает транссудацию белков сыворотки к участку. Следовательно, современные вакцины от COVID-19 предотвращают заболевание, но не инфекцию.

3. Как работает стерилизующий иммунитет

Для стерилизации иммунитета требуется своевременная нейтрализация возбудителя гуморальной иммунной системой. Это означает, что антитела обычно более актуальны, чем клеточно-опосредованный иммунитет, по крайней мере, для вирусов и микробов, где инфекции могут непосредственно препятствовать специфические антитела. На слизистых оболочках дыхательных путей IgA является наиболее эффективным классом антител. Секреторный IgA (sIgA), состоящий из димерного IgA, J-цепи и секреторного компонента, секретируется из желез (например, слюнных или молочных) и ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани (MALT) на слизистые оболочки, где он нейтрализует патогены.

Интересно, что sIgA в допандемическом человеческом грудном молоке [15,16] и слюне [17] перекрестно реагируют с SARS-CoV-2, но остается неизвестным, является ли такой гетерологичный иммунитет защитным. sIgA с их коротким периодом полураспада (6,3 дня) также представляют собой полезный биомаркер для определения недавней инфекции SARS-CoV-2. Мукозальный иммунитет также используется для пассивной иммунотерапии. Например, несколько исследователей предложили съедобный [18] или интраназальный [19] полученный из яиц IgY для пассивной иммунотерапии, а также исследуется экспрессия вирусных антигенов в листьях съедобных растений (например, салата) для индукции иммунитета [20]. Точно так же вдыхаемые биспецифические однодоменные антитела нейтрализуют Омикрон на мышиной модели [21].

4. Клинически успешные исторические прецеденты вакцин для слизистых оболочек

Многие поверхности слизистых оболочек являются потенциальными местами доставки вакцины (например, слизистые оболочки конъюнктивы, носа, полости рта, легких, влагалища и прямой кишки); однако логистические и культурные причины заставили исследователей сосредоточиться в основном на оральном, назальном и легочном путях [22]. Респираторные слизистые вакцины имеют ряд практических преимуществ по сравнению с традиционными подходами к вакцинации, способствуя проведению кампаний массовой вакцинации [23] — повышенная стабильность вакцины и срок годности сухих порошкообразных вакцин, безболезненная доставка с помощью одноразовых ингаляторов в домашних условиях [24] (что снижает требования к обученный медицинский персонал) и обещают вызвать иммунный ответ, включая sIgA [23].

Примеры клинически успешных слизистых вакцин на основе аттенуированных вирусов включают пероральные вакцины против желудочно-кишечных вирусов (полиовирус и ротавирус) и интраназальные вакцины против респираторных вирусов (вирус гриппа и аденовирус).

Первая успешная вакцина против полиомиелита, разработанная Джонасом Солком в 1955 году, была инактивирована и вводилась внутримышечно. Как и нынешние вакцины против COVID-19, она снижала риск заболевания, но не могла предотвратить заражение. В 1960 году Альберт Сабин разработал пероральную вакцину против полиомиелита с использованием трех аттенуированных штаммов полиовируса; этот подход привел к почти полной ликвидации полиомиелита во всем мире: в 2020 году было зарегистрировано всего 140 случаев в Пакистане и Афганистане. Тем не менее, рекомбинация аттенуированного штамма с диким полиовирусом привела к локальным вспышкам, вызванным полиовирусом типа 2, включенным в трехвалентную пероральную вакцину (так называемый полиовирус вакцинного происхождения (цПВВП2)), с 1089 случаями в 26 странах в 2020 г. после апреля 2016 г. удаление штамма из трехвалентной пероральной вакцины и, наконец, возврат к инактивированным вакцинам [25,26].

Пероральные вакцины против ротавируса уже некоторое время используются у детей, демонстрируя высокую эффективность и безопасность [27,28].

Интраназальные вакцины против гриппа были впервые использованы в 1960-х годах в бывшем Советском Союзе. Лицензированные интраназальные вакцины против гриппа для людей, использующих лимфоидную ткань, ассоциированную с носоглоткой (NALT), включают FluMist/Fluenz™ (MedImmune, Gaithersburg, MD, USA) [29] и живой аттенуированный назальный спрей Nasovac™, производимый Индийским институтом сывороток. В том же институте была разработана интраназальная живая аттенуированная вакцина против вируса гриппа A(H1N1) [30]. Ни один из крупных производителей вакцин против гриппа пока не занимается вакцинами для слизистых оболочек, поэтому большинство прививок от гриппа в наши дни по-прежнему вводятся внутримышечно.

Oral vaccines against wild-type adenovirus serotype 4 and 7 (Ad4 and Ad7) were developed by the National Institutes of Health (NIH) and the US Department of Defense (DoD) in the 1970s. They were originally co-administered [31,32] and then re-formulated in 2011 [33–37]. Both vaccines have increased safety since they do not disseminate systemically while inducing systemic serum homotypic nAb [34,36,37], and providing >90-процентная эффективность против болезни через 12 недель [33,34,36,37], которая сохраняется не менее 6 лет [38].

Следовательно, вакцины, вводимые через слизистые оболочки, эффективны и используются в клинической практике. Эти вакцины представляют собой важные прецеденты для борьбы с пандемией COVID-19 и служат большим стимулом для использования аналогичных вакцин против SARS-CoV-2.

5. Антитела IgA играют ключевую роль в нейтрализации SARS-CoV-2, но редко вырабатываются после внутримышечной вакцинации.

Естественная инфекция SARS-CoV-2 обычно проходит с появлением сывороточного мономерного IgA. Большая часть нейтрализующей активности в плазме реконвалесцентов приходится на фракции IgM и IgA [39,40]. Однако в то время как сывороточный IgG к белку Spike все еще присутствует у 92% участников через 7 месяцев, сывороточные антитела IgA (и IgM) быстро снижаются после первого месяца после начала заболевания [41-43].

Димерный IgA в выделениях также играет фундаментальную роль в нейтрализации SARS-CoV-2 [44]: после заражения у пациентов с тяжелым острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС)-19-, связанным с COVID, развиваются очень высокие уровни IgA в сыворотке крови. [45], а Spike-специфический IgA доминирует в грудном молоке человека [15,16,46].

In general, intramuscularly delivered vaccines induce poor mucosal IgA responses. After the first immunization, BNT162b2 induces anti-Spike IgG1, IgG3, and IgA1 (and sometimes IgG2 and IgA2) in serum, but only IgG in saliva. One to two weeks after the second dose, IgG levels in saliva and the upper respiratory tract are boosted, while IgA appears in some subjects [47]. Serum IgA has kinetics of induction and time to peak levels (21 days after the first dose and 7–10 days after the second dose) that are similar to IgG, but a faster decline (>23-процентное снижение от пика в день плюс 80 после первой дозы) [48].

Для человеческого грудного молока профиль изотипа различается в зависимости от ответа антител после COVID-19 и после вакцинации. В отличие от естественной инфекции, иммунизация мРНК-вакцинами во время лактации повышает уровень антирецептор-связывающего домена (RBD) IgA в молоке [49,50], но не в сыворотке [50]. К сожалению, только<10% of milk samples from vaccinees have high IgA endpoint titers, but secretory antibody released in milk is both stable and resistant to enzymatic degradation in neonatal mucosal tissues [3,4].

Низкий уровень IgA после вакцинации без введения слизистых оболочек позволяет предположить, что системно вакцинированные пациенты, даже с легкими или бессимптомными симптомами, все же могут заразиться SARS-CoV-2. Пока нет убедительных доказательств того, заразны ли бессимптомно инфицированные вакцинированные, поскольку теоретически вирионы могут иметь иммунные комплексы и не быть инфекционными [51–54], но одинаковая вирусная нагрузка, наблюдаемая в НПВ у инфицированных вакцинированных по сравнению с инфицированными туземцами, предполагает наличие серьезный риск передачи. Однако вакцинированные лица, у которых развиваются симптоматические (например, прорывные) инфекции, заразны для SARS-CoV-2 [55]. Сообщалось также о легких случаях COVID-19 у серопозитивных вакцинированных людей с положительной ПЦР в различных биологических матрицах (например, ректальных мазках) [56], что позволяет предположить, что инфекция в этих вакцинах не ограничивается носоглоткой. Случай бессимптомных вакцинированных носителей вызывает особую озабоченность в больницах [8], где пациенты, подвергающиеся клиническим и хирургическим эндоназальным процедурам, обычно генерируют аэрозоли [57].

Не все системные вакцины одинаково неэффективны в отношении индукции IgA слизистых оболочек. Например, BNT162b2, но не CoronaVac, индуцировал назальный ответ анти-S1 IgA уже через 14 дней после первой дозы у 72% субъектов, который сохранялся до 50 дней после второй дозы у 45% субъектов [58]. а также индуцировал IgA в грудном молоке [59]. Тем не менее, уровни IgA в слизистых оболочках, индуцированные BNT162b2 или мРНК-1273, являются низкими после первой дозы и снижаются после второй дозы.

6. Респираторная доставка вакцин необходима для достижения стерилизующего иммунитета против SARS-CoV-2

Модели на животных с участием родственных коронавирусов SARS-CoV [60–70] и MERSCoV [60,71–74] показывают, что вакцинация через слизистые вызывает длительный системный иммунитет и иммунитет через слизистые оболочки. Доклинические данные исследований на грызунах (мышах, золотистых хомяках и хорьках) также были положительными для SARS-CoV-2 (рассмотрено в [23,75–79] и обобщено в Таблице 1), с той оговоркой, что многие исследования еще не рецензировались. По состоянию на 14 декабря 2021 г., по крайней мере, 14 мукозальных вакцин прошли первую фазу клинических испытаний (таблица 2), и некоторые из них могут выйти на рынок в 2022 г.

Пути, отличные от внутримышечного, также могут привести к экономии дозы антигена, что может иметь значение для устранения узких мест в производстве во время пандемий. В то время как это было доказано для подкожного введения [80], это не было официально доказано для введения через слизистую оболочку.

Хотя у нас нет официальных исследований эффективности пероральных или ингаляционных вакцин у людей, у которых отсутствуют части иммунной системы слизистых оболочек (например, у детей после удаления аденоидов и миндалин [81] или после аппендэктомии), кажется разумным предположить, что оставшейся иммунной системы слизистой оболочки достаточно, чтобы вызвать ответ, поскольку нет исторических данных о том, что эти люди более восприимчивы после получения других типов вакцин.

7. Стерилизация иммунитета и будущее вирулентности SARS-CoV-2

Ожидается, что в случае вакцины, не вызывающей стерилизующий иммунитет, продолжающаяся передача будет способствовать аттенуации среди людей-хозяев, хотя опыты с такими «протекающими» вакцинами на сельскохозяйственных животных не были убедительными. Например, при использовании вируса болезни Марека (MDV) у цыплят нестерилизующие вакцины могут повышать [104] или снижать [105] вирулентность. Как правило, чем больше циркулирует вирус, тем лучше должна быть его адаптация к хозяину. Эволюционные модели предполагают, что компромисс между вирулентностью и трансмиссивностью максимизирует приспособленность патогена при одновременном снижении вирулентности, но неясно, является ли это универсальным явлением для всех вирусов [106]. Многое зависит от соотношения между вирулентностью и трансмиссивностью, а также от стоимости вирулентности рассматриваемого микроба [107].

Для организмов, которым требуется вирулентность для передачи новому хозяину, способность к патогенности важна для их выживания, и не следует обязательно ожидать аттенуации [107]). Для SARS-CoV-2 мы уже знаем, что возможно бессимптомное распространение, а это означает, что вирулентность не является существенной для трансмиссивности. Скорость затухания (от десятилетий до миллионов лет) связана с такими переменными, как летальность и эффективность передачи, что делает невозможным прогнозирование. Хотя аттенуация при циркуляции среди людей не является универсальной траекторией, в прошлом многие респираторные вирусы спонтанно аттенуировались во времени, включая коронавирусы (например, OC-43, которые произошли от возбудителя пандемии русского гриппа 1885–1894 гг.). [108] к вирусу, вызывающему в настоящее время обычный грипп). Доказательства легкой спонтанной аттенуации вирусов человека также получены из большего количества РНК-вирусов (например, вируса гриппа A(H1N1) [109, 110], вируса денге типа 2 [111] и вируса Эбола из ВИЧ [112, 113], хотя такие патогены далеки от Продолжающаяся пандемия SARS-CoV-2 предоставила беспрецедентную возможность отслеживать репродуктивные числа (Rt) в режиме реального времени, и мы наблюдали увеличение с 1,2 для исходного штамма Ухань до 4,0 для текущего штамма Delta-plus. вызывающий озабоченность вариант (VOC) [114]: другими словами, более вирулентные и менее трансмиссивные варианты были быстро заменены более трансмиссивными и менее вирулентными вариантами.

В настоящее время продолжается эволюционный процесс с более чем 170 дельта-подлиниями, конкурирующими друг с другом [115] и еще одним ЛОС, получившим название Omicron, о котором недавно сообщалось [116,117]. Учитывая растущее распространение аттенуированных штаммов SARS-CoV-2 от бессимптомных носителей в период изоляции, было высказано предположение, что конкуренция аттенуированных штаммов SARS-CoV-2 с неаттенуированными штаммами способствует снижению общей вирулентности. 118]. Аттенуированные вирусные штаммы были основой кампаний по иммунизации на протяжении десятилетий, и их предполагаемую циркуляцию нельзя недооценивать.

С другой стороны, вакцины, вызывающие стерилизующий иммунитет у людей, сопряжены с дополнительным риском предотвращения спонтанной аттенуации за счет прекращения репликации и эволюции вируса, что приводит к попаданию вируса в резервуары животных, где он остается зоонозом с возможностью реинтродукции в человеческую популяцию с вариантами с повышенная заболеваемость и летальность (обратная адаптация). SARS-CoV-2 представляет собой панзоотический вирус, и, что интересно, все четыре текущих ЛОС могут полностью преодолеть прежнее ограничение Spike для мышиного ACE2, а отдельные ЛОС демонстрируют более высокое сродство к рецепторам ACE2 крыс, хорьков и циветт благодаря на замены N501Y и E484K в RBD Spike.

Тем не менее, повышенная циркуляция сопряжена с серьезным риском возвращения аттенуированной линии к более вирулентной в результате мутаций, делеций или рекомбинаций одиночных нуклеотидов. Множественные подроды коронавирусов имеют тенденцию к рекомбинации в областях генома с низким уровнем GC, некодирующих областях, краях генов и неразрушающих сайтах Spike [119]. Для SARS-CoV-2 две рекомбинантные линии уже находятся в обращении (XA и XB).

Кроме того, РНК-вирусы чрезвычайно склонны к мутациям, подвергая их так называемому «летальному мутагенезу» [120], который, как предполагалось, вызвал внезапное исчезновение SARS-CoV-1 [121]. В случае с SARS-CoV-2 эта гипотеза недавно использовалась для объяснения внезапного снижения заболеваемости Delta VOC в Японии [114], но альтернативным объяснением остается конкуренция со стороны более приспособленных сублиний. Следовательно, как стерилизующие, так и нестерилизующие вакцины, вероятно, окажут серьезное влияние на ход эволюции вирулентности SARS-CoV-2 для людей, что может создать новые проблемы в будущем, поскольку человечество продолжает противостоять угрозе, исходящей от этого вируса.

8. Проблема лиц, не ответивших на вакцину

Как и в случае любой социальной потребности, часто требуется компромисс между неудовлетворенными потребностями уязвимых лиц и общей безопасностью иммунокомпетентного населения. Плохой ответ на вакцину, сохраняющийся после трех доз, остается серьезной проблемой для пациентов с ослабленным иммунитетом [122]. Эти люди по-прежнему подвержены риску заражения и заболевания и составляют значительную часть населения, учитывая успехи современной медицины в лечении многих онкологических и ревматологических состояний с помощью методов лечения, снижающих иммунитет. Таким образом, проблема невосприимчивых к вакцине лиц с ослабленным иммунитетом, вероятно, усложнит любые усилия по сдерживанию или прекращению пандемии, поскольку эти носители остаются уязвимыми для SARS-CoV-2 и, долго реплицируя вирус, представляют собой идеальный ландшафт для появления вирусных вариантов. Профилактика с помощью пассивной иммунотерапии в настоящее время осуществима с помощью коктейлей mAb подкожно (включая антитела длительного действия), гипериммунной сыворотки для в/в введения или в/в реконвалесцентной плазмы. Хотя РКИ продолжаются, есть веские основания ожидать эффективности от такой доконтактной профилактики.

9. Являются ли системные вакцины против COVID-19 всего лишь «эгоистичными» вакцинами?

Системные вакцины, неспособные обеспечить коллективный иммунитет, признаются в прессе широкого профиля «эгоистичными», т. е. считаются полезными исключительно для самого вакцинируемого, который избавлен от тяжелой болезни. Это ошибочное мнение, учитывая очевидные социальные преимущества снижения смертности и заболеваемости COVID-19 и разгрузки больниц, преимущества системных вакцин выходят далеко за рамки смягчения течения COVID-19.

Например, более короткая продолжительность выделения вируса при НПВ (несмотря на то, что пиковые нагрузки во многом аналогичны невакцинированным случаям) приводит к снижению передачи вируса в сообществе и снижению вероятности мутаций внутри хозяина. В более широкой перспективе неоднородность линий SARS-CoV-2 обратно пропорциональна уровню вакцинации (что особенно продемонстрировано для Delta VOC с индивидуальной точки зрения, вирусные изоляты, выделенные от пациентов с прорывом вакцины, показывают 2.{{ В 4}}разнообразие известных эпитопов В-клеток SARS-CoV-2 по сравнению с невакцинированными пациентами с COVID-19 [123]. Следовательно, вакцины уже потенциально наносят биологический урон вирусной приспособленности, снижая его генетическое разнообразие.

10. Выводы

Вакцины остаются главной надеждой на прекращение пандемии COVID-19 и снижение смертности. Выдающимся достижением стала разработка нескольких эффективных вакцин в течение первого года пандемии. Вакцины для слизистых оболочек не были основным/первым подходом к SARS-CoV-2, потому что в начале пандемии мы плохо знали, как стерилизующий иммунитет работает против коронавирусов.

Тем не менее вакцины, вызывающие системный иммунитет без иммунитета слизистых оболочек, вряд ли положат конец пандемии, потому что они предотвращают заболевание, а не инфекцию, и каждый случай инфекции связан с репликацией вируса с возможностью появления устойчивых к вакцине вариантов. Каждое профилактическое или терапевтическое вмешательство человека в отношении патогена создает селективное давление, которое может привести к появлению ускользающих вариантов [124], и вакцины не являются исключением. Это может относиться к конкуренции между линиями, а также к ускоренной внутривакцинальной эволюции. Ситуация с COVID-19 требует продолжения исследований в области разработки вакцин, и, учитывая масштабы глобального бедствия, вызванного SARS-CoV-2, мы ожидаем необходимость и разработку вакцин нового поколения, которые вызывают иммунитет слизистых оболочек против многих вирусных антигенов. Дальнейшие исследования, сочетающие поствакцинальный мониторинг и генетическое секвенирование -2-положительных случаев SARS-CoV, необходимы для выяснения последствий изменения естественной эволюции вируса в ходе кампаний вакцинации.

Финансирование:

Это исследование не получило внешнего финансирования.

Заявление Институционального контрольного совета:

Непригодный.

Заявление об информированном согласии:

Непригодный.

Заявление о доступности данных:

Данные доступны в общедоступном репозитории.

Конфликт интересов:

DF получила гонорары за консультативный совет от Novavax. Другие авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, связанных с этой рукописью.

Рекомендации

1. Эвер, К.Дж.; Барретт, младший; Белий-Раммерсторфер, С.; Шарп, Х .; Макинсон, Р.; Мортер, Р.; Флаксман, А .; Райт, Д.; Беллами, Д.; Биттай, М .; и другие. Реакция Т-клеток и антител, индуцированная однократной дозой вакцины ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) в клиническом испытании фазы 1/2. Нац. Мед. 2021, 27, 270–278. [Перекрестная ссылка]

2. Харт, Т.К.; Кук, Р. М.; Зия-Амирхосейни, П.; Минторн, Э.; Продавцы, ТС; Малефф, BE; Юстис, С.; Шварц, Л.В.; Цуй, П.; Аппельбаум, ER; и другие. Доклиническая эффективность и безопасность меполизумаба (SB-240563), гуманизированного моноклонального антитела к IL-5, у яванских макак. Дж. Аллергия Клин. Иммунол. 2001, 108, 250–257. [Перекрестная ссылка]

3. Пиблз, Р.С., младший; Лю, MC; Лихтенштейн, Л.М.; Гамильтон, RG Количественное определение IgA, IgG и IgM в жидкостях бронхоальвеолярного лаважа при аллергическом рините, аллергических астматиках и нормальных субъектах с помощью иммуноферментных анализов на основе моноклональных антител. Дж. Иммунол. Методы 1995, 179, 77–86. [Перекрестная ссылка]

4. Ву, Х.; Пфарр, Д.С.; Джонсон, С.; Брюа, Ю.А.; Вудс, RM; Патель, Н.К.; Уайт, Висконсин; Янг, Дж. Ф.; Kiener, PA Разработка motavizumab, сверхмощного антитела для профилактики респираторно-синцитиальной вирусной инфекции в верхних и нижних дыхательных путях. Дж. Мол. биол. 2007, 368, 652–665. [Перекрестная ссылка]

5. Боррок М.Дж.; Ди Джандоменико, А .; Бейаз, Н.; Маркетти, GM; Барнс, А.С.; Лекстром, К.Дж.; Фиппс, СС; Маккарти, член парламента; Ву, Х .; Далл'Аква, WF; и другие. Повышение распределения IgG в ткани слизистой оболочки легких улучшает защитный эффект антител против синегнойной палочки. JCI Insight 2018, 3, e97844. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

6. Фортепиано Мортари, Э.; Руссо, К.; Винчи, МР; Террери, С .; Фернандес Салинас, А.; Пиччони, Л.; Альтери, К.; Колагросси, Л.; Колтелла, Л.; Ранно, С .; и другие. Генерация высокоспецифичных В-клеток памяти после 2-й дозы вакцины BNT162b2 компенсирует снижение сывороточных антител и отсутствие IgA в слизистой оболочке. Cells 2021, 10, 2541. [CrossRef] [PubMed]

7. Оран, Д.; Тополь, Э. Доля бессимптомных инфекций SARS-CoV-2. Анна. Стажер Мед. 2021, 174, 1344–1345. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

8. Новацци, Ф.; Таборелли, С.; Бай, А .; Фокози, Д.; Мэгги, Ф. Бессимптомные инфекции SARS-CoV-2, вызванные прорывом вакцины, у медицинских работников, выявленные в ходе рутинного универсального эпиднадзора. Анна. Стажер Мед. 2021, 174, 1770–1772. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

9. Кеннеди-Шаффер, Л.; Кан, Р .; Липсич, М. Оценка эффективности вакцины против передачи через влияние на вирусную нагрузку. Эпидемиология 2021, 32, 820–828. [Перекрестная ссылка]

10. Чжоу Д.; Чан, JF-W .; Чжоу, Б .; Чжоу, Р .; Ли, С .; Шан, С .; Лю, Л.; Чжан, А.Дж.; Чен, SJ; Чан, CC-S .; и другие. Устойчивая инфекция SARS-CoV-2 в носовых раковинах после лечения системными нейтрализующими антителами. Cell Host Microbe 2021, 29, 551–563.e555. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

11. Халве, С.; Купке, А .; Ваншилла, К.; Либерта, Ф.; Груэлл, Х .; Зенер, М.; Роде, К.; Крелинг, В.; Геллхорн-Серра, М.; Крир, К.; и другие. Интраназальное введение моноклональных нейтрализующих антител защищает мышей от инфекции SARS-CoV-2. Вирусы 2021, 13, 1498. [CrossRef]

12. Касадеваль, А.; Пирофски, Л.А. Взаимодействия хозяин-патоген: новое определение основных понятий вирулентности и патогенности. Заразить. Иммун. 1999, 67, 3703–3713. [Перекрестная ссылка]

13. Роббинс, Дж. Б.; Шнеерсон, Р.; Szu, SC Перспектива: Гипотеза: антитела IgG в сыворотке достаточны для обеспечения защиты от инфекционных заболеваний за счет инактивации инокулята. Дж. Заразить. Дис. 1995, 171, 1387–1398. [Перекрестная ссылка]

14. Ан, Дж. Х.; Ким, Дж.; Хонг, СП; Чой, С.Ю.; Ян, МДж; Ю, ЮС; Ким, Ю.Т.; Ким, ХМ; Рахман, MDT; Чанг, член парламента; и другие. Назальные реснитчатые клетки являются основными мишенями для репликации SARS-CoV-2 на ранней стадии COVID-19. Дж. Клин. расследование 2021, 131, e148517. [Перекрестная ссылка]

15. Фокс, А.; Марино, Дж.; Аманат, Ф .; Краммер, Ф.; Хан-Холбрук, Дж.; Золла-Пазнер, С.; Пауэлл, Р.Л. Надежный и специфический секреторный IgA против SARS-CoV-2, обнаруженный в грудном молоке. iScience 2020, 23, 101735. [CrossRef] [PubMed]

16. Демер-Матье, В.; Делай, ДМ; Матийссен, Великобритания; Села, Д.А.; Сеппо, А .; Ярвинен, К.М.; Медо, Э. Разница в уровнях антител SIgM/IgM, IgG и SIgA/IgA, реагирующих на субъединицы S1 и S2 SARS-CoV-2 и белок нуклеокапсида, в грудном молоке. Дж. Перинатол. Выключенный. Дж. Калифорния. Перинат. доц. 2020, 1, 1–10. [Перекрестная ссылка]

17. Цукиноки, К.; Ямамото, Т .; Ханда, К.; Ивамия, М .; Ино, С .; Сакураи Т. Обнаружение перекрестно-реактивного IgA в слюне против субъединицы Spike1 SARS-CoV -2. PLoS ONE 2021, 16, e0249979. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

18. Кадияла, Г.; Айер, С .; Мехер, К.; Вангала, С .; Чандран, С .; Саксена, У. Подготовка проглатываемых антител для нейтрализации связывания RBD SarsCoV2 (домен связывания рецептора) с рецептором ACE2 человека. bioRxiv 2021. [Перекрестная ссылка]

19. Фрумкин Л.Р.; Лукас, М.; Скрибнер, CL; Ортега-Хейнли, Н.; Роджерс, Дж.; Инь, Г .; Халлам, Т.Дж.; Ям, А .; Бедард, К.; Бегли, Р.; и другие. Полученный из яиц иммуноглобулин Y (IgY) против SARS-CoV-2 с широким спектром активности в качестве интраназальной профилактики COVID-19: доклинические исследования и рандомизированное контролируемое клиническое исследование 1 фазы. medRxiv 2022. [Перекрестная ссылка]

20. Сила, М.; Азад, Т .; Белл, Дж. К.; Маклин, А. Растительная экспрессия антигенов SARS-CoV-2 для использования в оральной вакцине. bioRxiv 2021. [Перекрестная ссылка]

21. Ли, К.; Жан, В .; Ян, З .; Ту, С .; Чжу, Ю .; Песня, В .; Хуанг, К .; Гу, Х .; Конг, Ю.; Чжан, X .; и другие. Широкая нейтрализация вариантов SARS-CoV-2 с помощью вдыхаемого биспецифического однодоменного антитела. bioRxiv 2021. [Перекрестная ссылка]

22. Юсуф, Х.; Кетт, В. Текущие перспективы и будущие проблемы доставки назальной вакцины. Гум. Вакцины Иммунотер. 2017, 13, 34–45. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

23. Хейда Р.; Хинрикс, В. Л.; Frijlink, HW Ингаляционная вакцинация в борьбе с респираторными вирусами: обзор последних событий и последствий для COVID за 2021 год-19. Expert Rev. Vaccines 2021, 1–18. [Перекрестная ссылка]

24. Джавери Р.; Аллин, К. Технико-экономическое обоснование домашнего введения интраназальной вакцины родителями подходящим детям. клин. тер. 2017, 39, 204–211. [CrossRef] [PubMed] 25. Bandyopadhyay, AS; Гарон, Дж.; Сейб, К .; Orenstein, WA Вакцинация против полиомиелита: прошлое, настоящее и будущее. Будущая микробиология. 2015, 10, 791–808. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

26. Джайн, С.; П, Б.; Сингх, С .; Сингла, А .; Кунду, Х .; Сингх, К. Уроки ликвидации полиомиелита с точки зрения прошлого и будущего. Дж. Клин. Диагн. Рез. JCDR 2014, 8, Zc56–Zc60. [Перекрестная ссылка]

27. Кирквуд, компакт-диск; Ма, ЛФ; Кэри, Мэн; Steele, AD Конвейер разработки ротавирусной вакцины. Вакцина 2019, 37, 7328–7335. [Перекрестная ссылка]

28. Стекло, Р.И.; Парашар, UD; Брези, Дж. С.; Турсиос, Р .; Фишер, Т.К.; Уиддоусон, Массачусетс; Цзян, Б.; Gentsch, JR Ротавирусные вакцины: текущие перспективы и будущие проблемы. Ланцет 2006, 368, 323–332. [Перекрестная ссылка]

29. Картер, Нью-Джерси; Карран, М.П. Живая аттенуированная вакцина против гриппа (FluMist®; Fluenz™): обзор ее использования для профилактики сезонного гриппа у детей и взрослых. Наркотики 2011, 71, 1591–1622. [Перекрестная ссылка]

30. Уоттс, П.Дж.; Смит, А. Изменение состава лекарств и вакцин для интраназальной доставки: максимальная польза при минимальных рисках? Препарат Дисков. Сегодня 2011, 16, 4–7. [Перекрестная ссылка]

31. Топ, Ф.Х., младший; Гроссман, Р.А.; Бартеллони, П.Дж.; Сигал, HE; Дуддинг, Б.А.; Рассел, ПК; Buescher, EL Иммунизация живыми аденовирусными вакцинами типов 7 и 4. I. Безопасность, инфекционность, антигенность и эффективность вакцины против аденовируса типа 7 у человека. Дж. Заразить. Дис. 1971, 124, 148–154. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

32. Топ, Ф.Х., младший; Дуддинг, Б.А.; Рассел, ПК; Buescher, EL Борьба с респираторными заболеваниями у новобранцев с помощью аденовирусных вакцин типов 4 и 7. Являюсь. Дж. Эпидемиол. 1971, 94, 142–146. [Перекрестная ссылка]

33. Кушнер, Р.А.; Рассел, КЛ; Абуджа, М.; Бауэр, КМ; Фейкс, ди-джей; Хайт, Х .; Хенрик, Дж.; Джейкобс, М.; Лисс, А .; Линч, Дж. А.; и другие. Фаза 3, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование безопасности и эффективности живой пероральной аденовирусной вакцины типа 4 и типа 7 у новобранцев армии США. Вакцина 2013, 31, 2963–2971. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

34. Лайонс, А.; Лонгфилд, Дж.; Кушнер, Р.; Стрейт, Т .; Бинн, Л.; Сериватана, Дж.; Райтштеттер, Р .; Фро, И.Б.; Крафт, Д.; Макнабб, К.; и другие. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование безопасности и иммуногенности живых пероральных аденовирусных вакцин типа 4 и типа 7 у взрослых. Вакцина 2008, 26, 2890–2898. [Перекрестная ссылка]

35. Чоудри, А.; Матена, Дж.; Альбано, JD; Яковоне, М.; Коллинз, Л. Оценка безопасности аденовирусных вакцин типа 4 и типа 7, живая, перорально у новобранцев. Вакцина 2016, 34, 4558–4564. [Перекрестная ссылка]

36. Гайдос, Калифорния; Gaydos, JC Аденовирусные вакцины в вооруженных силах США. Мил. Мед. 1995, 160, 300–304. [Перекрестная ссылка]

37. Хиллеман, М.Р.; Сталлонес, Р.А.; Голд, Р.Л.; Уорфилд, Массачусетс; Андерсон С.А. Вакцинация против острых респираторных заболеваний аденовирусной (RI-APC-ARD) этиологии. Являюсь. Дж. Общественное здравоохранение «Здоровье нации», 1957, 47, 841–847. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

38. Коллинз, Северная Дакота; Адхикари, А .; Ян, Ю .; Кушнер, Р.А.; Карасаввас, Н .; Бинн, Л. Н.; Стены, СД; Граф, ПКФ; Майерс, Калифорния; Джарман, Р.Г.; и другие. Живая оральная аденовирусная вакцина типа 4 и типа 7 вызывает стойкий гуморальный ответ. Вакцины 2020, 8, 411. [CrossRef] [PubMed]

39. Гассер Р.; Клотье, М .; Прево, Дж.; Финк, К.; Дукас, Э.; Дин, С .; Дюссо, Н.; Лэндри, П.; Тремблей, Т .; Лафорс-Лавуа, А .; и другие. Основная роль IgM в нейтрализующей активности реконвалесцентной плазмы против SARS-CoV-2. Cell Rep. 2020, 34, 108790. [CrossRef] [PubMed]

40. Веркерке, Х.; Саиди, Б.Дж.; Бойер, Д.; Аллен, JW; Оуэнс, Дж.; Шин, С .; Хорват, М.; Патель, К.; Пол, А .; Ву, Южная Каролина; и другие. Мы забываем об IgA? Повторное исследование реконвалесцентной плазмы коронавирусной болезни 2019 года. Переливание 2021, 61, 1740–1748. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

41. ден Хартог, Г.; Вос, ЭРА; ван ден Хуген, LL; ван Бовен, М.; Шепп, Р. М.; Смитс, Г.; ван Влит, Дж.; Вудстра, Л.; Вийменга Монсуур, Эй Джей; ван Хаген, CCE; и другие. Стойкость антител к SARS-CoV-2 относительно симптомов в общенациональном проспективном исследовании. клин. Заразить. Дис. 2021, 73, 2155–2162. [Перекрестная ссылка]

42. Клинглер, Дж.; Вайс, С.; Итри, В.; Лю, Х .; Огунтуйо, Кентукки; Стивенс, К.; Икегаме, С.; Хунг, К.-Т.; Эньинда-Асонье, Г.; Аманат, Ф .; и другие. Роль антител IgM и IgA в нейтрализации SARS-CoV-2. Дж. Заразить. Дис. 2020, 223, 957–970. [Перекрестная ссылка]

43. Стерлин, Д.; Матиан, А .; Мияра, М .; Мор, А .; Анна, Ф .; Клэр, Л.; Квентрик, П.; Фадлаллах, Дж.; Гилани, П.; Ганн, К.; и другие. IgA доминирует в ранней реакции нейтрализующих антител на SARS-CoV-2. науч. Перевод Мед. 2021, 13, 2223. [CrossRef] [PubMed]

44. Ван, З.; Лоренци, JCC; Мюкш, Ф.; Финкин, С .; Виант, К.; Геблер, К.; Чиполла, М.; Хоффманн, Х. Х.; Оливейра, штат Тайвань; Орен, Д.А.; и другие. Усиленная нейтрализация SARS-CoV-2 димерным IgA. науч. Перевод Мед. 2021, 13, eabf1555. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

45. Червия, К.; Нильссон, Дж.; Зурбухен, Ю.; Валаперти, А .; Шрайнер, Дж.; Вольфенсбергер, А .; Ребер, Мэн; Адамо, С.; Вейганг, С.; Эмменеггер, М .; и другие. Системные реакции и реакции слизистых оболочек, специфичные для SARS-CoV-2, при легкой и тяжелой формах COVID-19. Дж. Аллергия Клин. Иммунол. 2020, 147, 545–557.e549. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

46. ​​Фокс, А.; Марино, Дж.; Аманат, Ф .; Огунтуйо, К.; Хан-Холбрук, Дж.; Ли, Б.; Краммер, Ф.; Золла-Пазнер, С.; Пауэлл, Р.Л. Шип-специфический IgA в молоке, обычно выявляемый после инфекции SARS-CoV-2, сопровождается сильным ответом секреторных антител, проявляет нейтрализующую активность, сильно коррелирующую со связыванием IgA, и очень устойчив во времени. medRxiv 2021. [Перекрестная ссылка]

47. Кетас, Т.Дж.; Чатурбхудж, Д.; Круз-Портильо, ВМ; Франкомано, Э.; Золотой, Э .; Чандрасекар, С.; Дебнат, Г.; Диас-Тапия, Р.; Ясмин, А .; Леконе, В .; и другие. Реакции антител на вакцины мРНК SARS-CoV-2 обнаруживаются в слюне. Патог. Иммун. 2021, 6, 116–134. [Перекрестная ссылка]

48. Вишневский, А.В.; Кампильо-Луна, Дж.; Redlich, CA Реакция IgG и IgA человека на мРНК-вакцины COVID-19. PLoS ONE 2021, 16, e0249499. [Перекрестная ссылка]

49. Бэрд, Дж. К.; Дженсен, С.М.; Урба, Вашингтон; Фокс, BA; Baird, JR Антитела к SARS-CoV-2, обнаруженные в материнском молоке после вакцинации. Дж. Хам. Лакт. 2021, 37, 492–498. [Перекрестная ссылка]

50. Грей, К.Дж.; Бордт, Э.А.; Атьео, К.; Дерисо, Э.; Акинвунми, Б.; Янг, Н .; Баэз, AM; Шук, Л. Л.; Цврк, Д.; Джеймс, К.; и другие. Реакция на вакцину COVID-19 у беременных и кормящих женщин: когортное исследование. Являюсь. Дж. Обст. Гинекол. 2021, 225, 303.e301–303.e317. [Перекрестная ссылка]

51. Андерссон, М.И.; Арансибия-Каркамо, CV; Окленд, К.; Бейли, Дж. К.; Барнс, Э.; Бенеке, Т .; Биби, С .; Брукс, Т .; Кэрролл, М .; Крук, Д.; и другие. РНК SARS-CoV-2, обнаруженная в продуктах крови пациентов с COVID-19, не связана с инфекционным вирусом. Добро пожаловать в открытое разрешение. 2020, 5, 181. [Перекрестная ссылка]

52. Депрес, Х.В.; Миллс, MG; Ширли, ди-джей; Шмидт, ММ; Хуанг, М.-Л.; Джером, КР; Гренингер, Алабама; Брюс, Е.А. Количественное измерение инфекционного вируса в вариантах SARS-CoV-2 альфа, дельта и эпсилон выявило более высокую инфекционность (отношение вирусного титра к РНК) в клинических образцах, содержащих варианты дельта и эпсилон. medRxiv 2021. [Перекрестная ссылка]

53. Ке, Р.; Мартинес, ПП; Смит, Р.Л.; Гибсон, Л. Л.; Ахенбах, CJ; Макфолл, С.; Ци, С .; Джейкоб, Дж.; Дембеле, Э.; Банди, К.; и другие. Продольный анализ прорывных инфекций вакцины против SARS-CoV-2 показывает ограниченное выделение инфекционного вируса и ограниченное распространение в тканях. medRxiv 2021. [Перекрестная ссылка]

54. Пугач, О.; Адеа, К .; Хало, Н.; Саттоннет-Рош, П.; Генеканд, К.; Итен, А .; Жакериоз Бауш, Ф.; Кайзер, Л.; Веттер, П.; Эккерле, И.; и другие. Инфекционная вирусная нагрузка у невакцинированных и вакцинированных пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 WT, Delta и Omicron. medRxiv 2022. [Перекрестная ссылка]

55. Синганаягам, А.; Хакки, С .; Даннинг, Дж.; Мадон, К.Дж.; Кроун, Массачусетс; Койчева, А.; Дерки-Фернандес, Н.; Барнетт, Дж. Л.; Уитфилд, MG; Варро, Р.; и другие. Передача в сообществе и кинетика вирусной нагрузки дельта-варианта SARS-CoV-2 (B.1.617.2) у вакцинированных и невакцинированных лиц в Великобритании: проспективное продольное когортное исследование. Ланцет Инфекция. Дис. 2021. [Перекрестная ссылка]

56. Бай, А.; Новацци, Ф.; Дженони, А .; Ферранте, Ф.Д.; Таборелли, С.; Пини, Б.; Партенопа, М.; Валли, М .; Гасперина, Д.Д.; Капуано, Р .; и другие. Симптоматические инфекции SARS-CoV-2 после полной вакцинации BNT162b2 у серопозитивных медицинских работников: серия случаев из одного учреждения. Эмердж. микробы заражают. 2021, 10, 1254–1256. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

57. Блейер, Б.С.; Раманатан, М., младший; Lane, AP Вакцины против COVID-19 могут не предотвратить назальную инфекцию SARS-CoV-2 и бессимптомную передачу. Отоларингол. Хирургия головы и шеи. Выключенный. Варенье. акад. Отоларингол. Хирургия головы и шеи. 2021, 164, 305–307. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

58. Чан, ВПП; Лю, С .; Ченг, JY; Цун, JGS; Чан, KC; Чан, KYY; Фунг, GPG; Ли, AM; Lam, HS. Слизистые и серологические иммунные реакции на вакцины против нового коронавируса (SARS-CoV-2). Передний. Иммунол. 2021, 12, 744887. [CrossRef] [PubMed]

59. Розенберг-Фридман, М.; Кигель, А .; Бахар, Ю.; Вербнер, М.; Альтер, Дж.; Йогев, Ю.; Дрор, Ю.; Любецкий, Р.; Дессау, М.; Гал-Танами, М.; и другие. Вызванный вакциной мРНК BNT162b2 гуморальный ответ в крови и молоке кормящих женщин. Нац. коммун. 2021, 12, 6222. [Перекрестная ссылка]

60. Чжао, Дж.; Чжао, Дж.; Мангалам, Аляска; Чаннаппанавар, Р.; Фетт, К.; Мейерхольц, Д.К.; Агнихотрам, С.; Барич, RS; Дэвид, CS; Перлман, С. Т-клетки памяти дыхательных путей CD4 (плюс) опосредуют защитный иммунитет против новых респираторных коронавирусов. Иммунитет 2016, 44, 1379–1391. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

61. Шим, БС; Стадлер, К.; Нгуен, Х. Х.; Юн, CH; Ким, Д.У.; Чанг, Дж.; Черкинский, К.; Сонг, М.К. Сублингвальная иммунизация рекомбинантным аденовирусом, кодирующим спайковый белок SARS-CoV, индуцирует системный иммунитет и иммунитет слизистых оболочек без перенаправления вируса в головной мозг. Вирол. J. 2012, 9, 215. [CrossRef] [PubMed]

62. Рагхуванши, Д.; Мишра, В .; Дас, Д.; Каур, К .; Суреш, М. Р. Наночастицы хитозана, нацеленные на дендритные клетки, для иммунизации назальной ДНК против нуклеокапсидного белка SARS-CoV. Мол. фарм. 2012, 9, 946–956. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

63. Гай, В.В.; Чжан, Ю .; Чжоу, Д. Х.; Чен, YQ; Ян, JY; Yan, HM PIKA обеспечивает адъювантный эффект, вызывая сильный слизистый и системный гуморальный иммунитет против SARS-CoV. Вирол. Грех. 2011, 26, 81–94. [Перекрестная ссылка]

64. Лу Б.; Хуанг, Ю .; Хуанг, Л.; Ли, Б.; Чжэн, З .; Чен, З .; Чен, Дж.; Ху, В.; Ван, Х. Влияние слизистой и системной иммунизации вирусоподобными частицами коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома у мышей. Иммунология 2010, 130, 254–261. [CrossRef] 65. Шим, Б.С.; Парк, СМ; Куан, Дж. С.; Джере, Д.; Чу, Х .; Песня, МК; Ким, Д.У.; Ян, ЮС; Ян, MS; Хан, С.Х.; и другие. Интраназальная иммунизация плазмидной ДНК, кодирующей шиповидный белок SARS-коронавируса/наночастицы полиэтиленимина, вызывает антиген-специфические гуморальные и клеточные иммунные ответы. БМС Иммунол. 2010, 11,

65. [Перекрестная ссылка]

66. Хуан, X.; Лу, Б.; Ю, В .; Клык, Q .; Лю, Л.; Чжуан, К.; Шен, Т .; Ван, Х .; Тиан, П .; Чжан, Л.; и другие. Новый способный к репликации вектор коровьей оспы MVTT превосходит MVA по индукции высоких уровней нейтрализующих антител посредством вакцинации через слизистую оболочку. PLoS ONE 2009, 4, e4180. [Перекрестная ссылка]

67. Шульце, К.; Стаиб, К.; Шетцль, Х.М.; Эбенсен, Т .; Эрфле, В.; Гузман, Калифорния. Протокол первичной бустерной вакцинации оптимизирует иммунный ответ против нуклеокапсидного белка коронавируса SARS. Вакцина 2008, 26, 6678–6684. [Перекрестная ссылка]

68. Ду, Л.; Чжао, Г .; Лин, Ю.; Суй, Х .; Чан, К.; Ма, С .; Привет.; Цзян, С.; Ву, К .; Юэнь, Кентукки; и другие. Интраназальная вакцинация рекомбинантным аденоассоциированным вирусом, кодирующим шиповидный белок рецептор-связывающего домена коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV), вызывает сильные иммунные реакции слизистых оболочек и обеспечивает долгосрочную защиту от инфекции SARS-CoV. Дж. Иммунол. 2008, 180, 948–956. [Перекрестная ссылка]

69. Ху, MC; Джонс, Т .; Кенни, РТ; Барнард, Д.Л.; Берт, Д.С.; Лоуэлл, GH Интраназальный рекомбинантный S-белок SARS, содержащий протоллин, вызывает респираторные и сывороточные нейтрализующие антитела и защиту у мышей. Вакцина 2007, 25, 6334–6340. [Перекрестная ссылка]

70. Луо, Ф.; Фэн, Ю .; Лю, М.; Ли, П.; Пан, В.; Джеза, В.Т.; Ся, Б.; Ву, Дж.; Чжан, Промотор оперонного оперона XL типа IVB, контролирующий экспрессию гена нуклеокапсида коронавируса, связанного с тяжелым острым респираторным синдромом, у Salmonella enterica Serovar Typhi вызывает полный иммунный ответ при интраназальной вакцинации. клин. Вакцина Иммунол. CVI 2007, 14, 990–997. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

71. Стивен, Дж.; Весы, ОН; Бенсон, Р.А.; Эрбен, Д.; Гарсайд, П .; Brewer, JM Роение нейтрофилов и образование внеклеточных ловушек играют важную роль в активности адъюванта Alum. Вакцины NPJ 2017, 2, 1. [CrossRef] [PubMed]

72. Ли, Э.; Чи, Х .; Хуанг, П.; Ян, Ф .; Чжан, Ю .; Лю, К.; Ван, З .; Ли, Г .; Чжан, С .; Мо, Р .; и другие. Новая вакцина на основе бактериоподобных частиц, содержащая домен, связывающий рецептор MERS-CoV, вызывает специфические слизистые и системные иммунные реакции у мышей. Вирусы 2019, 11, 799. [CrossRef] [PubMed]

73. Ма, К.; Ли, Ю .; Ван, Л.; Чжао, Г .; Тао, X .; Ценг, Коннектикут; Чжоу, Ю .; Ду, Л.; Цзян, С. Интраназальная вакцинация рекомбинантным рецептор-связывающим доменом шиповидного белка MERS-CoV вызывает гораздо более сильные местные иммунные реакции слизистых оболочек, чем подкожная иммунизация: значение для разработки новых слизистых вакцин MERS. Вакцина 2014, 32, 2100–2108. [Перекрестная ссылка]

74. Хаагманс, Б.Л.; ван ден Бранд, Дж. М.; Радж, В.С.; Волц, А .; Вольсейн, П.; Смитс, С.Л.; Шиппер, Д.; Бестеброер, ТМ; Окба, Н .; Фукс, Р .; и другие. Вакцина на основе ортопоксвируса снижает выделение вируса после заражения MERS-CoV у верблюдов-верблюдов. Наука 2016, 351, 77–81. [Перекрестная ссылка]

75. Мудгал Р.; Нехул, С .; Томар, С. Перспективы мукозальной вакцины: закрыть дверь для SARS-CoV-2. Гум. Вакцины Иммунотер. 2020, 16, 2921–2931. [Перекрестная ссылка]

76. Морено-Фьеррос, Л.; Гарсия-Сильва, И.; Росалес-Мендоса, С. Разработка вакцин против SARS-CoV-2: должны ли мы сосредоточиться на иммунитете слизистых оболочек? Мнение эксперта. биол. тер. 2020, 20, 831–836. [Перекрестная ссылка]

77. Парк, Дж. Х.; Lee, HK Пути доставки вакцин против COVID-19. Вакцины 2021, 9, 524. [CrossRef] [PubMed]

78. Тибони, М.; Касеттари, Л.; Иллум, Л. Назальная вакцинация против SARS-CoV-2: синергизм или альтернатива внутримышечным вакцинам? Междунар. Дж. Фарм. 2021, 603, 120686. [Перекрестная ссылка]

79. Ашраф, М.У.; Ким, Ю .; Кумар, С .; Сео, Д .; Ашраф, М.; Вакцины Bae, YS COVID-19 (повторное рассмотрение) и система векторов для слизистых оболочек полости рта в качестве потенциальной платформы для вакцин. Вакцины 2021, 9, 171. [CrossRef] [PubMed]

80. Розен, ГВТ; Принс, М.; ван Биннендейк, Р.; день, Г .; Койпер, В.; Принс, К.; Янсе, Джей Джей; Круитхоф, AC; Фелткамп, MCW; Куиджер, М .; и другие. Переносимость, безопасность и иммуногенность внутрикожного введения дробной дозы мРНК -1273 вакцины против SARS-CoV-2 у здоровых взрослых в качестве дозосберегающей стратегии. medRxiv 2021. [Перекрестная ссылка]

81. Юнг, Кентукки; Лим, ХХ; Чой, Г .; Чой, Дж. О. Возрастные изменения иммуноцитов IgA и IgA в сыворотке и слюне после тонзиллэктомии. Acta Oto-Laryngologica. Доп. 1996, 523, 115–119.

82. Ю, Дж.; Коллинз, Н.; Меркадо, Северная Каролина; МакМахан, К.; Чандрашекар, А .; Лю, Дж.; Аниоке, Т .; Чанг, А .; Гиффин, В.; Надежда, Д.; и другие. Защитная эффективность доставки SARS-CoV-2 через желудочно-кишечный тракт против интраназального и внутритрахеального заражения SARS-CoV-2 у макак-резусов. Дж. Вирол. 2021, ОВИ0159921. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

83. Ду, Ю.; Сюй, Ю .; Фэн, Дж.; Ху, Л.; Чжан, Ю .; Чжан, Б .; Го, В .; Май, Р .; Чен, Л.; Фанг, Дж.; и другие. Интраназальное введение рекомбинантной вакцины RBD вызывало защитный иммунитет против SARS-CoV-2 у мышей. Вакцина 2021, 39, 2280–2287. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

84. Ким, Ю.И.; Ким, Д .; Ю, КМ; Сео, HD; Ли, ЮАР; Касель, МАБ; Ян, С.Г.; Ким, С .; Юнг, В .; Лай, CJ; и другие. Разработка наночастицы шиповидного рецептор-связывающего домена в качестве вакцины-кандидата против инфекции SARS-CoV-2 у хорьков. Мбио 2021, 12, e00230-21. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

85. Питковски, Дж.; Груздев, Н .; Абзак, А .; Кац, К.; Бен-Адива, Р.; Брэнд Шварц, М.; Ядид, И.; Хавив, Х .; Рапопорт, И.; Блох, И.; и другие. Пероральная субъединичная вакцина против SARS-CoV-2 индуцирует системные нейтрализующие IgG, IgA и клеточные иммунные ответы и может усиливать нейтрализующие гуморальные реакции, вызванные введением вакцины. bioRxiv 2021. [Перекрестная ссылка]

86. Суй, Ю.; Ли, Дж.; Чжан, Р .; Прабху, СК; Эльярд, Гамбург; Вензон, Д.; Кук, А .; Браун, RE; Теоу, Э .; Веласко, Дж.; и другие. Защита от инфекции SARS-CoV-2 с помощью слизистой вакцины у макак-резусов. JCI Insight 2021, 6, e148494. [Перекрестная ссылка]

87. Суй, Ю.; Ли, Дж.; Андерсен, Х .; Чжан, Р .; Прабху, С .; Хоанг, Т .; Вензон, Д.; Кук, А .; Браун, Р.; Теоу, Э .; и другие. Вводимая интраназально бета-вариантная субъединичная бустерная вакцина против SARS-CoV-2 предотвращает репликацию бета-варианта вируса у макак-резусов. bioRxiv 2021. [Перекрестная ссылка]

88. Цзян Л.; Драйдонкс, Т .; Лоуман, М .; Джонг, WSP; ван ден Берг ван Сапароа, HB; Дхакал, С .; Чжоу, Р .; Капуто, К.; Литтлфилд, К.; Ситарас, И.; и другие. Бактериальная интраназальная вакцина на основе внеклеточных везикул против SARS-CoV-2. bioRxiv 2021. [Перекрестная ссылка]

89. Ротен, Д.А.; Кренгер, PS; Ноник, А .; Балке, И.; Фогт, А.-К.; Чанг, X .; Маненти, А .; Ведови, Ф .; Решевица, Г.; Уолтон, С.; и другие. Интраназальное введение вакцины против COVID-19 на основе VLP индуцирует нейтрализующие антитела против SARS-CoV-2 и вызывающих беспокойство вариантов. bioRxiv 2021. [Перекрестная ссылка]

90. Белье, Б.; Саура, А .; Лухан, Л.; Молина, К.; Лухан, HD; Клацманн, Д. Термостабильная пероральная вакцина против SARS-CoV-2 индуцирует иммунитет слизистых оболочек и защитный иммунитет. bioRxiv 2021. [Перекрестная ссылка]

91. Кинг, Р.Г.; Сильва-Санчес, А .; Пил, Дж. Н.; Ботта, Д.; Меза-Перес, С.; Элли, Р .; Шульц, доктор медицины; Лю, М.; Брэдли, Дж. Э.; Цю, С .; и другие. Однократное интраназальное введение AdCOVID вызывает системный иммунитет и иммунитет слизистых оболочек против SARS-CoV-2 у мышей. Вакцины 2020, 9, 881. [CrossRef] [PubMed]

92. Ву, С.; Чжун, Г .; Чжан, Дж.; Шуай, Л.; Чжан, З .; Вен, З .; Ван, Б.; Чжао, З .; Песня, X .; Чен, Ю .; и другие. Однократная доза вакцины с аденовирусным вектором защищает от заражения SARS-CoV-2. Нац. коммун. 2020, 11, 4081. [Перекрестная ссылка]

93. Хасан, АО; Кафаи, Нью-Мексико; Дмитриев, ИП; Фокс, Дж. М.; Смит, Б.К.; Харви, И.Б.; Чен, RE; Винклер, Э.С.; Вессель, А.В.; Кейс, Дж. Б.; и другие. Однократная интраназальная вакцина против чада защищает верхние и нижние дыхательные пути от SARS-CoV-2. Ячейка 2020, 183, 169–184. [Перекрестная ссылка]

94. Хасан, АО; Шрихари, С .; Горман, М.Дж.; Ин, Б .; Юань, Д .; Раджу, С .; Чен, RE; Дмитриев, ИП; Кашенцева, Е.; Адамс, LJ; и другие. Интраназальная вакцина надежно защищает мышей от вариантов SARS-CoV-2. Cell Rep. 2021, 36, 109452. [CrossRef] [PubMed]

95. Лапуэнте, Д.; Фукс, Дж.; Уиллар, Дж.; Антао, А.В.; Эверлейн, В.; Улиг, Н .; Исмаил, Л.; Шмидт, А .; Олтманнс, Ф.; Питер, А.С.; и другие. Защитный иммунитет слизистых оболочек против SARS-CoV-2 после иммунизации гетерологичным системным РНК-слизистым аденовирусным вектором. Нац. коммун. 2021, 12, 6871. [CrossRef] [PubMed]

96. Чандрасекар, С.С.; Фэнс, Ю.; Хильдебранд, RE; Ханафи, М .; Ву, CW; Хансен, CH; Осорио, JE; Суреш, М .; Талаат, А. М. Локализованные и системные иммунные ответы против SARS-CoV-2 после иммунизации слизистой оболочки. Вакцины 2021, 9, 132. [CrossRef]

97. Киблер, К.В.; Щерба, М.; Озеро, DF; Редер, А.Дж.; Рахман, М.; Хог, Б.Г.; Вонг, LYR; Перлман, С.; Ли, Ю .; Джейкобс, Б.Л. Интраназальная иммунизация вакцинным вектором вируса коровьей оспы, экспрессирующим предварительно слитый стабилизированный шип SARS-CoV-2, полностью защищала мышей от летального заражения сильно мутировавшим адаптированным к мышам штаммом SARS2-N501YMA30 SARS-CoV -2. bioRxiv 2021. [Перекрестная ссылка]

98. Ку, МВт; Бургин, М .; Отье, П .; Лопес, Дж.; Немиров, К.; Монкок, Ф.; Нуара, А .; Весин, Б.; Нево, Ф.; Блан, К.; и другие. Интраназальная вакцинация лентивирусным вектором защищает от SARS-CoV-2 на доклинических моделях животных. Клеточный микроб-хозяин 2021, 29, 236–249. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

99. Пэн, КВ; Кэри, Т .; Лех, П.; Вандергааст Р.; Муньос-Алия, Массачусетс; Пакирисвами, Н.; Гнанадураи, К.; Кротова, К.; Тесфай, М .; Циглер, К.; и другие. Повышение иммунитета к SARS-CoV-2 у нечеловеческих приматов с помощью пероральной рабдовирусной вакцины. bioRxiv 2021. [Перекрестная ссылка]

100. Чжоу Р.; Ван, П.; Вонг, Ю.-К.; Сюй, Х .; Лау, С.-Ю.; Лю, Л.; Мок, BW-Y .; Пэн, Q .; Лю, Н .; Дэн, С .; и другие. Назальная профилактика инфекции SARS-CoV-2 с помощью интраназальной бустерной вакцинации против гриппа. bioRxiv 2021. [Перекрестная ссылка]

101. Зилинг, П.; Кинг, Т .; Вонг, Р.; Нгуен, А .; Внук, К .; Габич, Э.; Райс, А .; Адисетийо, Х .; Хермрек, М .; Верма, М.; и другие. Прайм-спайк hAd5 плюс вакцинация нуклеокапсидом вызывает десятикратное увеличение среднего Т-клеточного ответа у субъектов фазы 1, которые устойчивы против спайк-вариантов. medRxiv 2021. [Перекрестная ссылка]

102. Мур, AC; Дора, Э.Г.; Пейнович, Н .; Такер, КП; Связь.; Кортезе, М.; Такер, С.Н. Доклинические исследования рекомбинантной аденовирусной вакцины для слизистых оболочек для предотвращения инфекции SARS-CoV-2. bioRxiv 2020. [Перекрестная ссылка]

103. Ву, С.; Хуанг, Дж.; Чжан, З .; Ву, Дж.; Чжан, Дж.; Хм.; Чжу, Т .; Чжан, Дж.; Луо, Л.; Фан, П.; и другие. Безопасность, переносимость и иммуногенность аэрозольной вакцины против COVID-19 на основе вектора аденовирусного типа-5 (Ad5-nCoV) у взрослых: предварительный отчет об открытом и рандомизированном клиническом исследовании фазы 1 пробный. Ланцет Инфекция. Дис. 2021, 21, 1654–1664. [Перекрестная ссылка]

104. Читай, АФ; Бейджент, SJ; Пауэрс, К.; Кгосана, Л.Б.; Блэквелл, Л.; Смит, ЛП; Кеннеди, округ Колумбия; Уокден-Браун, ЮЗ; Наир В.К. Несовершенная вакцинация может усилить передачу высоковирулентных возбудителей. PLoS биол. 2015, 13, e1002198. [Перекрестная ссылка]

105. Бейли, Род-Айленд; Ченг, Х. Х.; Чейз-Топпинг, М.; Мэйс, Дж. К.; Анаклето, О .; Данн, младший; Дошл-Уилсон, А. Передача патогена от вакцинированных хозяев может вызвать дозозависимое снижение вирулентности. PLoS биол. 2020, 18, e3000619. [Перекрестная ссылка]

106. Асеведо, Массачусетс; Диллемут, Ф.П.; Флик, Эй Джей; Фалдин, М.Дж.; Элдерд, Б.Д. Компромиссы при передаче болезней, обусловленные вирулентностью: метаанализ. Эвол. Междунар. Дж. Орг. Эвол. 2019, 73, 636–647. [Перекрестная ссылка]

107. Касадеваль, А.; Пирофски, Л.А. Преимущества и издержки вирулентности животных для микробов. mBio 2019, 10, e00863-19. [Перекрестная ссылка]

108. Вейген, Л.; Кейартс, Э.; Моэс, Э .; Толен, И.; Воллантс, Э.; Леми, П.; Вандамм, AM; Ван Ранст, М. Полная геномная последовательность человеческого коронавируса OC43: анализ молекулярных часов предполагает относительно недавнее событие передачи зоонозного коронавируса. Дж. Вирол. 2005, 79, 1595–1604. [Перекрестная ссылка]

109. Картер, RW; Сэнфорд, Дж. К. Новый взгляд на старый вирус: закономерности накопления мутаций в вирусе гриппа H1N1 человека с 1918 г. Теор. биол. Мед. Модель. 2012, 9, 42. [CrossRef] [PubMed]

110. Кристман, MC; Кедваи, А .; Сюй, Дж.; Донис, Р.О.; Лу, Дж. Новый взгляд на вирус пандемии (H1N1) 2009: эволюционная ретроспектива. Заразить. Жене. Эвол. Дж. Мол. Эпидемиол. Эвол. Жене. Заразить. Дис. 2011, 11, 803–811. [Перекрестная ссылка]

111. Сталь, А.; Гублер, ди-джей; Беннет, С.Н. Естественная аттенуация вируса денге типа-2 после серии островных вспышек: ретроспективное филогенетическое исследование событий в южной части Тихого океана три десятилетия назад. Вирусология 2010, 405, 505–512. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

112. Ариен, К.К.; Ванхэм, Г.; Arts, EJ Эволюционирует ли ВИЧ-1 в менее вирулентной форме у людей? Нац. Преподобный Микробиолог. 2007, 5, 141–151. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

113. Бланкар, Ф.; Грабовски, М.К.; Хербек, Дж.; Налугода, Ф .; Сервадда, Д.; Эллер, Массачусетс; Робб, мл.; Грей, Р.; Кигози, Г.; Лайендекер, О .; и другие. Эволюционный компромисс между передачей и вирулентностью объясняет аттенуацию ВИЧ-1 в Уганде. eLife 2016, 5, e20492. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

114. Ученые говорят, что доминантный дельта-вариант «может мутировать и исчезнуть».

115. Краткое изложение назначенных линий передачи AY.

116. Бернаскони, А.; Пиноли, П.; Аль Халаф, Р.; Альфонси, Т .; Чанакоглу, А.; Цилибрази, Л.; Ceri, S. Отчет о мутациях омикронных шипов на эпитопах и иммунологических / эпидемиологических / кинетических эффектах из литературы. Доступно в Интернете: https://virological.org/t/reporton-omicron-spike-mutations-on-эпитопы-и-иммунологические-эпидемиологические-кинетики-эффекты-из-литературы/770 (по состоянию на 20 декабря 2021 г.).

117. Венкатакришнан, А.; Правин, А .; Ленехан, П.; Суратекар, Р .; Рагунатан, Б .; Нисен, М.; Soundararajan, V. Omicron Вариант SARS-CoV-2 содержит уникальную вставочную мутацию предполагаемого вирусного или человеческого геномного происхождения. Доступно в Интернете: https://osf.io/f7txy/ (по состоянию на 20 декабря 2021 г.).

118. Арменго, Дж.; Делоне-Муазан, А.; Тюре, Дж.-Ю.; ван Анкен, Э.; Акоста-Альвеар, Д.; Арагон, Т .; Ариас, К.; Блондель, М .; Браакман, И.; Колле, Ж.-Ф.; и другие. Важность естественно ослабленного SARS-CoV-2в борьбе с COVID-19. Окружающая среда. микробиол. 2020, 22, 1997–2000. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

119. Де Клерк, А.; Свейнпол, частный детектив; Лоранс, РФ; Зондо, М .; Абодунран, И.; Литрас, С .; Маклин, О .; Робертсон, Д.Л.; Косаковский пруд, СЛ; Зер, JD; и другие. Законсервированные паттерны рекомбинации у подродов коронавирусов. bioRxiv 2021. [Перекрестная ссылка]

120. Брюэр, В. Х.; Смит, Ф.Д.; Сэнфорд, Дж. К. Потеря информации: возможность ускорения естественной генетической аттенуации РНК-вирусов. В биологической информации; World Scientific: Сингапур, 2013; стр. 369–384. [Перекрестная ссылка]

121. Китайский консорциум молекулярной эпидемиологии SARS. Молекулярная эволюция коронавируса SARS во время эпидемии SARS в Китае. Наука 2004, 303, 1666–1669. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

122. Бергман П.; Бленноу, О .; Ханссон, Л.; Мильке, С .; Новак, П.; Чен, П.; Седердал, Г.; Эстерборг, А .; Эдвард Смит, CI; Вуллиманн, Д.; и другие. Безопасность и эффективность мРНК-вакцины BNT162b2 против SARS-CoV-2 в пяти группах пациентов с ослабленным иммунитетом и здоровой контрольной группы в проспективном открытом клиническом исследовании. EBioMedicine 2021, 74, 103705. [Перекрестная ссылка]

123. Нисен, М.; Ананд, П .; Сильверт, Э .; Суратекар, Р .; Павловский, К.; Гош, П.; Ленехан, П.; Хьюз, Т .; Земмур, Д.; Охоро, Дж. К.; и другие. Вакцины против COVID-19 снижают геномное разнообразие SARS-CoV-2: невакцинированные пациенты демонстрируют большую антигенную мутационную изменчивость. medRxiv 2021. [Перекрестная ссылка]

124. Фокоши Д.; Мэгги, Ф .; Франчини, М .; МакКоннелл, С.; Касадевалл, А. Анализ вариантов ускользания иммунного ответа от терапевтических средств на основе антител против COVID-19: систематический обзор. Междунар. Дж. Мол. науч. 2021, 23, 29. [Перекрестная ссылка]

For more information:1950477648nn@gmail.com