Природа приобретенных иммунных ответов, эпитопная специфичность и результирующая защита от SARS-CoV-2

Абстрактный:

Основной глобальный ответ на пандемию SARS-CoV-2 заключался в том, чтобы как можно быстрее доставить в клинику несколько вакцин, которые, по прогнозам, повысят иммунитет к этой вирусной инфекции. Хотя скорость, с которой были разработаны и испытаны эти вакцины (по крайней мере, на краткосрочную эффективность и безопасность), заслуживает похвалы, следует признать, что это произошло, несмотря на отсутствие исследований и понимания иммунных элементов, важных для естественной защиту хозяина от вируса, что делает эту попытку уникальной в истории медицины.

Напротив, как указано в обзоре ниже, уже были важные прошлые наблюдения, которые предполагали, что респираторные инфекции на поверхностях слизистых оболочек восприимчивы к иммунному клиренсу с помощью механизмов, не типичных для инфекций, вызванных системными (передающимися через кровь) патогенами.

Соответственно, вероятно, было важно понять роль как врожденного, так и приобретенного иммунитета в ответ на вирусную инфекцию, а также оптимальные механизмы приобретенного иммунитета для элиминации вируса (опосредованные В-клетками или антителами по сравнению с опосредованными Т-клетками). . Эта информация была необходима как для руководства разработкой вакцины, так и для мониторинга ее успеха. Мы знаем, что многие патогены вступают в квазисимбиотические отношения с хозяином, причем каждый из них претерпевает последовательные изменения в ответ на изменения, которые другие вносят в его присутствие.

Последующая эволюция вариантов вируса, вызвавшая такое широкое беспокойство в течение последних 3–6 месяцев по мере развития иммунитета хозяина, была вполне предсказуемой реакцией. До сих пор неизвестно, будут ли другие неожиданные побочные эффекты внедрения новых вакцин у людей, которые еще предстоит охарактеризовать, и если да, то как их можно избежать и можно ли их избежать. В заключение мы отмечаем, что игнорирование значительного объема хорошо подтвержденных иммунологических исследований в пользу целесообразности — плохой путь.

Развитие первичного иммунитета тесно связано с иммунитетом. В течение первого года жизни иммунная система человека находится на стадиях развития, а именно эмбриональной, неонатальной и младенческой. На этих этапах иммунная система создает иммунную защиту в основном за счет генетических и передаваемых от матери антител. По мере роста людей их иммунная система созревает и может давать специфические иммунные ответы для формирования иммунной защиты от определенных патогенов. В то же время повторное воздействие патогенов и факторов окружающей среды также может усилить функцию иммунной системы. Поэтому развитие иммунитета зависит от множества факторов, включая генетику, окружающую среду, возраст, питание и многое другое.

Поэтому в нашей повседневной жизни мы также должны уделять внимание повышению нашего иммунитета, здоровому питанию и физическим упражнениям. В ходе исследования мы обнаружили, что Цистанхе может повышать иммунитет. Цистанхе богат различными антиоксидантными веществами, такими как витамин С, каротиноиды и т. д. Эти ингредиенты могут удалять свободные радикалы, уменьшать окислительный стресс и повышать сопротивляемость иммунной системы.

Нажмите Цистанхе пустынная добавка

Ключевые слова:

SARS-CoV-2; сопротивление хозяина; врожденный иммунитет; приобретенный иммунитет; мукозальный иммунитет; вакцинация.

1. Введение

Последние 18 месяцев мир бушует из-за пандемии

вызван коронавирусной инфекцией, возникшей в конце 2019 года в Ухане, Китай. К середине -2020 стало очевидно, что возник глобальный консенсус в отношении того, что выход из сложившейся социально-экономической и медицинской трясины лежит через быструю разработку и внедрение программы всеобщей вакцинации.

Однако, в отличие от прошлых прецедентов, это должно было произойти в условиях относительного отсутствия подробных знаний и исследований природы естественной устойчивости хозяина к соответствующему патогену, а также путем «ускорения» разработки новых вакцин до клинического применения, опять же в отсутствие подробного знания возможных краткосрочных и долгосрочных последствий введения этой вакцины. В недавнем обзоре обсуждалось (тогда) текущее состояние понимания иммунитета к SARS-CoV-2 и то, как это может повлиять на будущие подходы к защитной вакцинации [1]. В этом обзоре высказывалась озабоченность тем, что слишком мало усилий было направлено на понимание природы иммунного ответа, который мог бы обеспечить оптимальную иммунную защиту. Далее следует анализ тех достижений, которые были достигнуты для улучшения этого понимания, а также того, как и если это повлияло и может повлиять в дальнейшем на глобальный ответ на пандемию SARS-CoV-2.

Иммунитет млекопитающих имеет как врожденный, так и адаптивный ответвления. Защита, опосредованная врожденным иммунитетом, единственным иммунным механизмом у 95 % видов на Земле, развивается быстро (1–2 дня), при этом некоторые свидетельства указывают также на иммунную память, «тренировку», дающую усиленную защиту от повторного заражения (с тем же патоген) и даже усиление иммунитета к новым патогенам [2]. Эта новая идея предполагает гораздо более тесную параллель с адаптивным иммунитетом, который долгое время считался единственной иммунной системой, обладающей памятью.

На рисунке 1 показаны причинно-следственные связи между мутагенной активностью дезаминазы, инфекцией SARs-Cov-2, ролью путей интерферон-стимулируемых генов (ISG), врожденным и адаптивным иммунным ответом хозяина и последующим возможным накоплением побочного повреждения клеток. . Врожденный иммунитет, включающий дезаминазы, предназначен для ингибирования патогенов несколькими, в основном негенетическими путями. Генетическое нацеливание дезаминаз на геном РНК SARs-Cov-2, а именно индуцированный врожденным иммунитетом мутагенез генома патогена, снижает его репликативную эффективность. Деаминазы являются основными индуцируемыми ISG белками, которые атакуют ДНК или РНК вторгающихся вирусов, широко мутируя их геномы с мутациями C-to-U (T) и A-to-I (G) [3,4]. Деаминазы APOBEC3B и APOBEC3G, в частности, изучались в течение двух десятилетий, и теперь они в просторечии известны как «разрушители вирусов» из-за их хорошо охарактеризованного механизма действия, влияющего на активность и функцию вируса [4]. Это первая линия врожденной иммунной защиты, которая подавляет или уничтожает вирус SARS-CoV-2. Во время индуцированных ISG атак дезаминаз на чужеродные патогены некоторые мутации de novo, которые остаются неисправленными, могут также накапливаться в ДНК транскрибируемых не-Ig генов и, возможно, приводить к дальнейшему повреждению клеток в инфицированной ткани [5].

Механизм(ы), участвующие в тренировке врожденного иммунитета, вероятно, включают эпигенетические изменения (измененное метилирование ДНК, активность гистондеацетилазы), что приводит к более быстрой активации генов, участвующих в ответе на патогены [6]. Эпигенетические химические изменения в участках гена составляют часть или все генетические области, которые потенциально могут быть мишенями для дезаминирования во время транскрипции. И наоборот, имеет смысл, что те области, которые химически защищены от дезаминирования, сохраняются там, где необходимо поддерживать точность ДНК для выживания и правильного функционирования организма.

В знаменательном исследовании Guo et al. [7] было обнаружено, что ген TET1 и онкогенная аденозиндезаминаза APOBEC1 активно участвуют в изменениях метилирования ДНК, индуцированных активностью нейронов региона [7,8]. Эта концепция тренировки врожденных иммунных ответов может частично объяснить, почему младенческая смертность и даже смертность среди взрослых меньше в когортах, вакцинированных бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ) (БЦЖ, смешанная с адъювантами, является превосходным индуктором врожденных иммунных ответов), чем в невакцинированные когорты из той же популяции [9]. Опосредованная БЦЖ тренировка врожденного иммунитета при разработке вакцин является основополагающим принципом исследования ACTIVATE на пожилых добровольцах для оценки вклада вакцины БЦЖ в снижение восприимчивости к бактериальным заболеваниям [10,11] и, совсем недавно, к SARS-CoV{{14 }} инфекции [12].

Дефекты врожденного иммунитета, как и приобретенного иммунитета, особенно выражены у пожилых людей [13–18]. Врожденный иммунитет действует быстро, контролируя репликацию вируса у инфицированных здоровых людей [19] посредством индуцируемого интерфероном типа I и типа III противовирусного иммунитета [20]. Пожилые пациенты, у которых отсутствует этот быстрый врожденный ответ, подвергаются очень высокому риску тяжелых исходов после инфекции SARS-CoV-2, включая повышенную заболеваемость и смертность [21]. Гены, индуцируемые интерфероном типа 1 и III, включают экспрессию, индуцированную APOBEC и ADAR, которая, как описано на рис. 1 и в других местах, может, в свою очередь, играть роль в «переключении гаплотипа» генов, экспрессируемых SARS-CoV-2-, что приводит к обратиться к диверсификации генетического паттерна вируса, наблюдаемому у некоторых субъектов, но особенно не у лиц с нарушенным врожденным иммунитетом (см. ниже и [22]).

Адаптивный (приобретенный) иммунитет, опосредованный Т- и В-лимфоцитами, хотя, безусловно, в первую очередь отвечает за иммунологическую память, для того, чтобы стать активным, требуется около 10–14 дней после воздействия патогена, но в целом он демонстрирует гораздо большее разнообразие в распознавании патогенов, чем врожденный иммунитет. Учитывая опыт понимания того, как приобретенные иммунные механизмы могут быть задействованы для повышения устойчивости к патогенам путем преднамеренной вакцинации, и многочисленные успехи, очевидные в результате глобальной борьбы с болезнями, неудивительно, что за последние 12–18 месяцев усилия было направлено на то, чтобы сделать это ключевой стратегией, применяемой против нынешней пандемии. Ниже приводится обзор того, что мы узнали о важности антител (опосредованного В-клетками) и Т-эффекторного иммунитета в защите от естественной инфекции или вакцинации, а также о том, как патоген, в свою очередь, реагировал на естественно приобретенное или индуцированное вакциной усиление сопротивление хозяина. Кроме того, будет упомянут краткий обзор некоторых неожиданных побочных эффектов, уже отмеченных в отношении вакцин, которые в настоящее время «в игре», и того, как это может повлиять на будущее направление вакцинологии.

1.1. Неоднородность ответов антител против SARS-CoV-2 и защиты от SARS-CoV-2

Ранее было показано, что проникновение вируса в клетки инфицированных людей зависит от рецептор-связывающего домена (RBD) шиповидного (S) белка SARS-CoV -2 [23]. Соответственно, большая часть исследований естественно инфицированных и даже вакцинированных лиц была сосредоточена на эпитопах (различных уникальных антигенных конфигурациях) RBD, распознаваемых антителами [24] (и см. ниже, Т-клетками [25]).

Несмотря на то, что вируснейтрализующие титры были низкими после естественной инфекции и выздоровления, среди выздоровевших людей наблюдалась общность Ig-ответов на различные домены RBD в S-белке [23]. Важно отметить, что независимый анализ естественно инфицированных пациентов с COVID показал лишь очень слабую корреляцию между титрами антител и нейтрализующей активностью в сыворотке с использованием коммерческих клинических лабораторных анализов [26]. Возможно, это неудивительно, учитывая независимое исследование, в котором изучались различные субпопуляции В-клеток, вызывающие антиген-специфические Ig-ответы после инфекции SARS-CoV-2 [27]. Эта группа сообщила, что В-клетки могут быть разделены на дискретные функциональные подмножества, специфичные для белков шипа (S), нуклеокапсидного белка (NP) и белков открытой рамки считывания (ORF) (согласно номенклатуре, 7a и 8), но только S-специфические B клетки были обогащены кластерами В-клеток памяти, при этом моноклональные антитела (мАт) из этих клеток обладали мощной нейтрализующей способностью.

Напротив, В-клетки, специфичные к ORF8 и NP, были обогащены наивными и врожденно-подобными кластерами, а mAb против этих мишеней были ненейтрализующими. Опять же, изучение связывания сывороточного Ig на платформах вирусных антигенов и антител с 15 положительными и 30 отрицательными контролями SARS-CoV-2 с последующей оценкой вирусной нейтрализации S-IgG3, как сообщалось, обеспечивает высочайшую точность для прогнозирования серологически положительных лиц с вирусом. нейтрализующая активность [28].

Сложность анализа ответа Ig на RBD для оценки эффективности защиты подчеркивается более поздним анализом связывания эпитопов. Тридцать восемь RBD-связывающих нейтрализующих антител с известными структурами, в основном выделенных от инфицированных вирусом пациентов, были сгруппированы в пять общих кластеров, которые, в свою очередь, были способны документировать различные ненейтрализующие поверхности на RBD. Максимум до 4 из этих нейтрализующих антител могут одновременно связываться с RBD, что имеет значительные последствия для дизайна вакцины [29,30]. Эти клинические анализы, подчеркивающие важность ответов на RBD в S-белке для защиты, в свою очередь, подтверждаются независимыми данными исследований на животных моделях. Пассивный перенос сильнодействующих нейтрализующих антител (nAb) к двум эпитопам на рецептор-связывающем домене RBD S-белка защищает от заболевания, что подтверждается поддержанием массы тела и низкими титрами вируса в легких после введения высоких доз SARS-CoV-2 провокация у сирийских хомяков [31].

Кроме того, мыши, иммунизированные рекомбинантным вирусом коровьей оспы, экспрессирующим модифицированный белок SARS-CoV-2-S (который распознавался на инфицированных вирусом клетках с помощью анти-RBD Ig и растворимого человеческого рецептора ACE2), продуцировали нейтрализующие Ig, которые пассивно защищали трансгенный белок ACE2 человека. мышей от летальной инфекции SARS-CoV-2 [32]. У трансгенных мышей, иммунизированных вектором осповакцины до заражения SARS-CoV-2, не было заболеваемости и потери веса при интраназальном заражении SARS-CoV-2 ни через 3 недели, ни через 7 недель. Кроме того, в легких не было обнаружено инфекционного SARS-CoV-2 или субгеномных вирусных мРНК. Кроме того, сообщалось о значительно сниженной индукции мРНК цитокинов и хемокинов со скудными уровнями вируса, обнаруженными в носовых раковинах 1/8 мышей, вакцинированных rMVA, на 2-й день (и ни одного позже) [32].

Несмотря на эти данные, следует признать, что клинические проявления инфекции SARSCoV-2 у детей неодинаковы, равно как и иммунный ответ, возникающий после инфекции. Дети в значительной степени избавлены от тяжелых респираторных заболеваний, но у них может развиться мультисистемный воспалительный синдром, подобный болезни Кавасаки [33]. Ig, специфичные к SARSCoV-2-, были менее разнообразны и специфичны у детей по сравнению со взрослыми, при этом как дети, так и взрослые продуцировали антитела IgG, IgM и IgA, специфичные к белку S, но только взрослые давали значительный ответ на белок нуклеокапсида (N) [33]. ]. У детей наблюдалась заметно более низкая нейтрализующая активность по сравнению с когортами взрослых, -2-инфицированных SARS-CoV [33]. Данных об относительной реакции двух когорт на вакцинацию пока нет.

1.2. Роль иммунитета слизистых оболочек в защите от SARS-CoV-2

Уже много лет известно, что наилучшей формой защитного иммунитета против патогенов, проникающих назальным или пероральным путем, являются локальные секреторные ответы IgA [34]. Недавние анализы реинфекции и передачи SARS-CoV-2 у вакцинированных лиц [35,36] и исследования по оценке иммунизации против гриппа и SARS-CoV-2 согласуются с этой концепцией [37,38]. Фроберг и др. сообщили, что ответы IgA слизистых оболочек были обнаружены в случаях естественного инфицирования при отсутствии ответов сывороточных антител, и в этом сценарии уровни антител слизистых сильно коррелировали с нейтрализацией вируса. Учитывая, что в настоящее время основное внимание уделяется вакцинации против SARS-CoV-2 как основному пути устранения клинических последствий текущей пандемии, вызывает беспокойство тот факт, что вакциноиндуцированному иммунитету слизистых оболочек уделяется так мало внимания.

Это может, по крайней мере, отчасти помочь объяснить наблюдения, опубликованные в обновленном отчете Центров по контролю за заболеваниями США от 20 апреля 2021 года об эффективности вакцины [39], которые предполагают небольшую защиту вакцины от инфекции, хотя явное замедление тяжести заболевания у инфицированных вакцинированных лиц. Smithy et al. сообщили о важной дихотомии между системным иммунитетом и иммунитетом слизистых оболочек после инфекции SARS-CoV-2. [40] с важными разветвлениями для лечения и интерпретации патологии. Недавние независимые исследования Lopez et al. [41] и Cheemarla et al. [42] показывают, что поступление противовирусного интерферона позволяет эпителиальным клеткам слизистой оболочки носоглотки ингибировать рост SARS-CoV-2, при этом интерферон-индуцированные гены слизистой оболочки, таким образом, служат биомаркерами инфекции (см. иммунитет).

В отдельном исследовании измерялись гуморальные реакции на SARS-CoV-2, включая анализ наличия специфических нейтрализующих антител в сыворотке, слюне и бронхоальвеолярной жидкости 159 пациентов после естественного инфицирования SARS-CoV-2. Опять же, в ранних вирусоспецифических гуморальных ответах преобладали антитела IgA с пиками в течение третьей недели после заражения, при этом IgA в большей степени способствовали нейтрализации вируса, чем антитела IgG или IgM. В то время как концентрации противовирусного IgA в сыворотке снижались через 1 месяц, нейтрализующий IgA оставался обнаруживаемым в слюне до 10 недель [43]. К такому же выводу независимо пришли Butler et al. [44], которые признали, что в то время как нейтрализация сыворотки и эффекторные функции коррелируют с величиной системного SARS-CoV -2-специфического ответа IgG, нейтрализация слизистой была связана с назальным SARS-CoV-2- IgA, наряду с менее тяжелым течением заболевания. .

A recent study has examined the nature of mucosal immunity induced by two independent mRNA vaccines in the USA, BNT162b2 from Pfizer/BioNTech and mRNA-1273 from Moderna [45]. Both vaccines induce antibodies to SARS-CoV-2 S-protein, including neutralizing antibodies (nAbs) to the RBD, with marked increased titers observed following a second dose of vaccine. Again, antibodies to the S-protein and the RBD were reported in saliva samples from mRNA-vaccinated healthcare workers, with 100% of subjects given either vaccine showing IgG in the saliva, and >50 процентов с IgA.

Сообщалось об ограниченных исследованиях вакцино-индуцированного иммунитета слизистых оболочек у животных. Вакцину на основе аденовируса шимпанзе, кодирующую стабилизированный до слияния шиповидный белок (ChAd-SARS-CoV-2-S), изучали после внутримышечной (в/м) инъекции для защиты от инфекции SARS-CoV-2 у мышей, экспрессирующих человеческий вирус. рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 [46]. Однократная доза индуцировала системные гуморальные и клеточно-опосредованные иммунные ответы и защищала мышей от инфекции, воспаления и патологии легких, не вызывая стерилизующего иммунитета, что подтверждается обнаружением вирусной РНК после заражения SARS-CoV-2.

Напротив, однократная интраназальная доза той же вакцины индуцировала высокие уровни нейтрализующих антител, усиливала как системный, так и слизистый IgA- и Т-клеточный ответы и предотвращала инфекцию SARS-CoV-2 как в верхних, так и в нижних дыхательных путях [46]. ]. В исследовании на макаках было проведено сравнение между животными, получавшими как внутримышечную примировку, так и ревакцинацию вакциной, и животными, получавшими внутримышечную примировку, но интраназальную ревакцинацию вакциной. Используемая вакцина представляла собой адъювантную вакцину с S-белком SARS-CoV-2. В то время как вакцина только для в/м введения индуцировала как связывающие, так и нейтрализующие антитела со стойким клеточным иммунитетом системно и через слизистые оболочки, использование стратегии интраназальной иммунизации приводило к более слабому ответу Т-клеток и IgG, но к более высокому уровню димерного IgA и IFN. После заражения SARS-CoV-2 у обеих групп животных не было обнаруживаемой субгеномной РНК ни в верхних, ни в нижних дыхательных путях по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся лечению, что еще раз подтверждает обоснованность стратегии иммунизации через слизистую оболочку [47].

Дальнейшее понимание важности иммунитета слизистых оболочек (и его индукции) неэффективного иммунитета к инфекции SARS-CoV-2 получено в исследованиях с участием детей. В отличие от других респираторных вирусов, проявления заболевания у детей часто более тяжелые, заражение детей SARS-CoV-2 обычно протекает более доброкачественно. Пирс и др. [48] ​​обнаружили, что количество копий SARS-CoV-2, экспрессия генов ACE 2 и TMPRSS2 были сходными у детей и взрослых, но у инфицированных детей была повышенная экспрессия молекул, указывающая на стимуляцию врожденного иммунного пути (экспрессия генов, связанных с передача сигналов IFN, инфламмасома NLRP3 и другие врожденные пути). Более высокие уровни белков IFN- 2, IFN-, IP-10, IL-8 и IL-1 были обнаружены в носовой жидкости детей по сравнению со взрослыми, с аналогичными уровнями специфических IgA и IgG к SARS-CoV-2 в носовой жидкости обеих групп. У всех детей после инфекции течение инфекции было гораздо более доброкачественным, чем у взрослых. Учитывая важность секреторного димерного IgA (sIgA) в защите поверхностей слизистых оболочек от патогенов и доказательства (см. выше), подразумевающие важность sIgA слизистых оболочек в иммунитете к SARS-CoV-2, дополнительный интерес представляет отчет Quinti et al. др.

на повышенную восприимчивость и более молниеносное течение заболевания у субъектов, лишенных (генетически) SARS-CoV-2-специфического IgA и секреторного IgA [49]. Как они отмечают, в отличие от других состояний с первичным дефицитом антител, селективный дефицит IgA часто является «молчаливым» нераспознанным состоянием, но может быть (неизученной) важной причиной вариабельности ответа на инфекцию SARS-CoV-2. Колкесен и его коллеги также сообщили о подтверждении повышенной восприимчивости к SARS-CoV-2 при дефиците IgA [50].

1.3. Т-клеточный иммунитет к SARS-CoV-2

Уже давно известно, что активированные Т-лимфоциты имеют решающее значение для защитного иммунитета к вирусным инфекциям. Это согласуется с тем, что мы понимаем о совершенно различном распознавании антигена В- и Т-клетками. Последний распознает эпитопы, представленные MHC на клеточной поверхности, измененные после вирусной инфекции, и, таким образом, может разрушать потенциальные «вирусные фабрики» до того, как репликация живого вируса завершится внутри инфицированной клетки. Хотя мониторинг Ig (сыворотки) может облегчить оценку развития иммунного ответа на патоген, он может, как было сказано выше, дать мало информации о развитии защитного иммунитета у инфицированного хозяина. Более подробно этот вопрос обсуждается в недавнем обзоре [51]. Реакция антител плохо коррелирует с заболеванием, особенно при легких инфекциях, при этом более сильный ответ обычно отражает более тяжелое клиническое течение заболевания.

Напротив, вирус-реактивный Т-клеточный иммунитет длится дольше, а естественная инфекция SARS-CoV-2 индуцирует широкий охват эпитопов как CD4, так и CD8 Т-клетками. Существует меньше ограничений для иммунитета к S-белку, чем для ответов Ig, хотя какую-либо корреляцию с исходом заболевания еще предстоит определить. Корреляция клинических результатов с лабораторными маркерами клеточно-опосредованного иммунитета, а не только с ответом антител, может пролить дополнительный свет на то, как оптимизировать индукцию защитного иммунитета как после естественной инфекции, так и после вакцинации. Недавно был опубликован предварительный отчет именно о таком исследовании [52] для субъектов в возрасте 18–55 лет, до 8 недель после вакцинации однократной дозой ChAdOx1 nCoV-19. Т-клеточные ответы CD4 характеризовались секрецией интерферона и фактора некроза опухоли-цитокинов с преимущественно антителами IgG1 и IgG3. Некоторые CD8 плюс Т-клетки также индуцировали монофункциональные, полифункциональные и цитотоксические фенотипы, клиническое значение которых на сегодняшний день мало документировано. Недавно также сообщалось о более исчерпывающем исследовании Т-клеточного иммунитета против CD8 после естественной инфекции [53]. В высшей степени гетерогенный ответ наблюдался среди многочисленных эпитопов CD8 плюс и нескольких (6) HLA, при этом было зарегистрировано до 52 уникальных эпитопов против как структурных, так и неструктурных мишеней в протеоме SARS-CoV-2, хотя опять же какая-либо корреляция с исходом еще предстоит сделать [53].

Некоторая попытка получить более полное представление о механизме (ах) устойчивости Т-клеток была предпринята в исследованиях на животных Zhuang и соавт. [54]. Их данные показывают, что путь интерферона типа I имеет решающее значение для создания оптимального противовирусного ответа Т-клеток после заражения мышей SARS-CoV-2 и что вакцинация только Т-клетками может даже обеспечить частичную защиту от тяжелого заболевания у инфицированных животных.

2. Как клиническая эффективность вакцин против SARS-CoV-2 соотносится с индукцией иммунитета?

2.1. Врожденный иммунитет

Во введении [2–12] упоминалась потенциальная, во многом неизученная роль врожденного иммунитета при инфекции SARS-CoV-2. Врожденный иммунитет запускается семейством так называемых рецепторов распознавания образов и, как известно, индуцирует интерфероны и множественные цитокины, активируя клетки как миелоидного, так и лимфоидного путей дифференцировки для защиты от патогенов [2]. Было показано, что живые аттенуированные вакцины против туберкулеза, кори и полиомиелита «обучают» врожденную иммунную систему посредством модификаций гистонов и эпигенетического перепрограммирования моноцитов для развития воспалительного фенотипа, тем самым повышая общую устойчивость к другим инфекционным заболеваниям, среди которых SARSCoV. Примером может служить -2 инфекция [55,56].

Недавнее исследование, сравнивающее врожденный иммунный ответ на грипп и SARS-CoV-2 в смывах из носа инфицированных взрослых, показало важную разницу во врожденном иммунитете после инфекции SARS-CoV-2 [57] со сниженным уровнем IFN- связанные транскрипты в нейтрофилах, макрофагах и эпителиальных клетках по сравнению с людьми, инфицированными гриппом, и снижение межклеточных взаимодействий эпителия. Исследования GWAS также выявили важную связь между путем введения IFN и тяжестью заболевания [58]. В важной новой публикации Inanova et al. [59] сравнили различные иммунные параметры у субъектов после естественного заражения или вакцинации против SARS-CoV-2 (мРНК SARS-CoV-2 BNT162b2). Врожденные и адаптивные иммунные реакции, индуцированные как инфекцией, так и вакцинацией, но только у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, а не у вакцинированных лиц, характеризовались усилением реакции интерферона. Это, в свою очередь, коррелировало с активацией цитотоксических генов в периферических Т-клетках и врожденных лимфоцитах в той же когорте. Кроме того, по оценке репертуара рецепторов В- и Т-клеток, у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, большинство клональных В- и Т-клеток у инфицированных пациентов были эффекторными клетками, в то время как у вакцинированных субъектов расширенные клетки были в основном циркулирующими клетками памяти.

Еще больше усложняют попытки понять иммунную защиту после преднамеренной вакцинации данные, которые мы обобщили в другом месте, свидетельствующие о том, что естественный коллективный иммунитет уже развивался в популяционных масштабах по всей Европе до того, как началось развертывание вакцины [60]. В недавней публикации предлагается еще один многообещающий подход к повышению интраназального противовирусного врожденного иммунитета широкого спектра действия в верхних дыхательных путях с использованием локальной доставки сконструированного дефектного вирусного генома, что в конечном итоге приводит к усилению как местного, так и дистального ответа интерферона I типа [61]. .

2.2. В-клеточный иммунитет после вакцинации

Исследования на естественно инфицированной когорте лиц, выздоровевших от легкой формы инфекции SARS-CoV-2, показали наличие специфических IgG к SARS-CoV-2, нейтрализующих антител, а также клеток памяти B и T-клеток памяти, сохраняющихся в течение нескольких месяцев. 62]. Т-клетки памяти секретировали цитокины и размножались при повторной встрече с антигеном, а В-клетки памяти экспрессировали рецепторы, способные нейтрализовать вирус при экспрессии в виде моноклональных антител. Точно так же Дэн и соавт. сообщили о выживании клеток памяти более 8 месяцев как в В-, так и в Т-клетках после инфекции [63], хотя казалось, что ответы В-клеток памяти были более стойкими, чем Т-клеточный иммунитет, хотя клиническое значение этого не рассматривалось. Это наблюдение о долговременной персистенции нейтрализующих IgG после естественной инфекции согласуется с исследованиями немецкой когорты, оцененными в сроки до 9 месяцев после заражения [64], и другими исследованиями, показывающими корреляцию персистирующих вируснейтрализующих антител с исходом [65] и даже что восстановление вируса после ранней элиминации связано с более низкой индукцией и более низкими уровнями RBD-специфических антител IgA и IgG [66].

Чем отличается развитие защитного Ig-ответа после естественной инфекции по сравнению с вакцинацией? В частности, каковы последствия для индуцированного вакциной иммунитета к инфекции, учитывая (относительно) быстрый антигенный дрейф SARS-CoV-2, о котором сообщалось за последние 8 месяцев [67]? Мутации в белке S, в частности, теоретически могут влиять на связывание с одним (или обоими) из клеточного рецептора ACEII или на связывание с антителом. Общая мутация, которая увеличивает связывание с ACEII и трансмиссивность, присутствует в вариантах B.1.1.7, (Великобритания) P.1, (Бразилия); и B.1.351 (Южная Африка). Варианты B.1.351 и P.1 также обнаруживают другую мутацию, которая снижает связывание нейтрализующих антител, что приводит к (частичному) ускользанию от иммунного ответа и способствует повторному заражению [67]. Вклад фона повышенного иммунитета (в группе риска) в появление новых мутаций еще предстоит изучить.

Недавний анализ общедоступных геномных последовательностей и эпидемиологических данных во время 2-й волны в Виктории, Австралия, обсуждает вероятность быстрой амплификации SARS-CoV-2 перед лицом неэффективного врожденного иммунного ответа (как у пожилых людей, ко- болезненные пациенты). Таким образом, эти общедоступные данные уже предполагают, что капризному расширению общей геномной последовательности способствует ограниченная дальнейшая предполагаемая опосредованная дезаминазой мутация в мотивах APOBEC и ADAR-дезаминазы (C-сайты, A-сайты) в SARS-CoV{{9 }} геномов, выделенных от таких пациентов [68].

Анализ ответов антител и В-клеток памяти у когорты из 20 добровольцев, которым вводили одну из двух мРНК-вакцин против SARS-CoV-2, показал нейтрализующую активность в плазме, а относительное количество RBD-специфических В-клеток памяти было одинаковым у вакцинированных и естественных зараженные когорты. Однако активность против вариантов SARS-CoV-2 была значительно снижена [69]. Аналогичное снижение, хотя и небольшое, нейтрализующей активности против B.1.1.7 SARS-CoV-2 и связывания с мотивом RBD было сообщено Collier et al. [70] после вакцинации вакциной на основе мРНК с более существенной потерей нейтрализующей активности после введения второго варианта в фон B.1.1.7, который, по их гипотезе, может представлять угрозу для эффективности этой вакцины. Аналогичные опасения вызывают отчеты других групп [71,72]. Связывающие и нейтрализующие ACEII антитела, выделенные после естественного заражения несколькими различными вариантами SARS-CoV-2, также указывают на сохранение связывания RBD с некоторыми более консервативными сайтами.

Сообщалось, что в более подробном обзоре с использованием 506 768 изолятов генома SARS-CoV-2, включая мутации S-RBD от пациентов, изучалась эффективность иммунитета к растущему списку вариантов SARS-CoV-2. также пришел к выводу, что большинство вариантов были связаны с повышенным связыванием с ACEII и, следовательно, с большей инфекционностью. Было охарактеризовано много новых мутантов RBD, которые могут влиять на нейтрализующее связывание Ig с RBD, включая мутации, описанные в настоящее время в калифорнийском варианте B.1.427 и мексиканском варианте B.1.1.222, которые заметно повышают инфекционность последнего. Авторы приходят к выводу, что «генетическая эволюция SARS-CoV-2 на RBD, которая может регулироваться редактированием генов хозяина, вирусной коррекцией, случайным генетическим дрейфом и естественным отбором, (может) привести к возникновению более инфекционных вариантов это потенциально может поставить под угрозу существующие вакцины и методы лечения антителами» [73,74]. Аналогичную озабоченность выразили Venkatakrishnan et al. [75]. Однако, несмотря на этот мрачный прогноз, существуют четкие доказательства того, что используемые в настоящее время вакцины привели к клинически значимому защитному ответу на инфекцию у лиц из группы риска [76,77], как подчеркивалось в недавнем отчете, посвященном госпитализации после вакцинации [76,77]. 78].

2.3. Т-клеточный иммунитет после вакцинации

Как упоминалось ранее, кажется само собой разумеющимся, что систематический анализ эпитопов Т-клеток, распознаваемых субъектами после естественной инфекции, коррелирующий с исходом заболевания, необходим для руководства интерпретацией мониторинга ответов пациентов и разработки вакцин, которые могут оказаться эффективными для защиты. Клиническое исследование под руководством правительства США [79] было разработано именно с учетом этого в 2020 году (сейчас на этапе анализа данных, но еще не опубликовано). Образцы крови пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 и выздоровевших после инфекции, подвергали скринингу с использованием полногеномной технологии высокопроизводительного скрининга [80] в надежде, что идентификация Т-клеточных рецепторов и иммуногенных вирусных эпитопов на SARS-CoV-2, что может способствовать развитию долговременной защиты от SARS-CoV-2, будет достигнуто. Предварительные отчеты других групп, использующих более ограниченный план исследований, уже дают надежду на то, что эти исследования будут иметь некоторую пользу. Таким образом, лонгитюдный анализ (до 6 месяцев после заражения) выявил снижение S и нуклеокапсид-специфических антител, в то время как, напротив, функциональные Т-клеточные ответы оставались постоянными и даже увеличивались в течение того же периода с выявлением многих доминантных Т-клеточных эпитопов [81]. .

Более поздний полногеномный скрининг был использован для изучения иммунитета к CD8 у выздоравливающих лиц с SARS-CoV-2 [82]. Из пула примерно 3140 пептидов, связывающих MHC класса I, покрывающих полный геном SARS-CoV-2, было идентифицировано более 120 иммуногенных пептидов, при этом было обнаружено, что часть из них представляет иммунодоминантные Т-клетки SARS-CoV-2. эпитопы. Ранее существовавшая сигнатура распознавания Т-клеток была замечена у наивных людей, что, возможно, отражает воздействие предыдущих коронавирусных инфекций. Что еще более важно, у ранее инфицированных пациентов можно было охарактеризовать надежный профиль активации Т-клеток, который был наиболее выражен у пациентов с тяжелым заболеванием, а минимальный ответ наблюдался у пациентов с легким заболеванием или у наивных (неинфицированных) людей [82].

В дальнейших исследованиях была предпринята попытка изучить характер распознавания вариантов вируса у вакцинированных/инфицированных по сравнению с ранее не получавшими вакцинацию субъектами, чтобы сравнить данные с данными, полученными при сравнении ответов Ig в аналогичных группах (см. выше). Субъекты, получавшие вакцину против SARS-CoV-2 на основе мРНК Pfizer-BioNTech (BNT162b2) или Moderna (мРНК-1273), были охарактеризованы, и было обнаружено, что они демонстрируют широкий Т-клеточный ответ на SARS-CoV{{8} } S-белок, только 4/23 целевых пептида потенциально подвержены мутациям в вариантах Великобритании (B.1.1.7) и Южной Африки (B.1.351). CD4 плюс Т-клетки от реципиентов вакцины распознавали 2 варианта шиповидных белков так же эффективно, как они распознавали S-белок наследственного вируса из наследственного вируса, в отличие от данных об антителах, обсуждавшихся выше. Интересно, что после вакцинации наблюдалось 3-кратное увеличение ответов CD4 плюс Т-клеток на S-пептиды гриппа, что указывает на перекрестную защиту (после вакцинации против SARS-CoV-2) против некоторых эндемичных коронавирусов [83]. ]. Другие также сообщили, что SARS-CoV-2-специфические Т-клетки от вакцинированных лиц распознают вариантные изоляты SARS-CoV-2 и что эти вакцинированные реконвалесценты имеют более стойкую носоглотку, специфичную для SARS-CoV-2-. Т-клетки по сравнению с не инфицированными аналогами [84].

Однако следует упомянуть противоречивый отчет Gallagher et al. [85], в которых использовались стандартные функциональные анализы для оценки Т-клеточного иммунитета к SARS-CoV-2 у неинфицированных, выздоравливающих и вакцинированных лиц. В то время как вакцинированные лица демонстрировали более сильный Т-клеточный ответ на шип дикого типа и нуклеокапсидные белки, по сравнению с выздоравливающими пациентами, Т-клеточный ответ на шиповидные варианты был значительно снижен (B.1.1.7, B.1.351 и B.1.1.248). ) наблюдались у вакцинированных, но в остальном здоровых доноров, параллельно с данными по Ig, которые обсуждались ранее. Помимо различий в используемых тестах, вновь подтверждая отсутствие какой-либо корреляции с клинической полезностью, нет очевидного объяснения расхождений с исследованиями, описанными в [85] и [81-84].

Важность понимания Т-клеточного иммунитета к SARS-CoV-2 подтверждается недавним отчетом, в котором исследуется логистика использования размноженных in vitro иммунных Т-клеток против SARS-CoV-2 в адоптивной иммунотерапии у субъектов с ослабленным иммунитетом [{{ 4}}]. Эта группа размножала Т-клетки, специфичные для SARS-CoV-2, от выздоравливающих доноров с использованием средств GMP и комбинаций мембранных, шиповидных и нуклеокапсидных пептидов. Все они индуцировали выработку IFN у 27 (59%), 12 (26%) и 10 (22%) соответственно выздоравливающих доноров и у 2 из 15 не подвергавшихся воздействию доноров. Полифункциональные CD4-рестриктированные Т-клеточные эпитопы были идентифицированы в консервативной области мембранного белка, что индуцировало полифункциональные Т-клеточные ответы. Авторы предполагают, что они могут быть полезны при разработке как эффективных вакцин, так и Т-клеточной терапии для использования у пациентов с ослабленным иммунитетом с заболеваниями крови или после трансплантации костного мозга. Недавно был опубликован исчерпывающий обзор текущих вакцин-кандидатов, проходящих испытания фазы 3 [87].

3. Неожиданные побочные эффекты вакцинации против SARS-CoV-2

Представляется уместным завершить настоящее обсуждение некоторыми мыслями о побочных эффектах вакцинации против SARS-CoV-2. Предвещая быстрое и новое внедрение мРНК-вакцин в клиническое вооружение, новую формулу синтетических цепей мРНК, кодирующих гликопротеин SARS-CoV-2-S, упакованных в липидные наночастицы для доставки мРНК в клетки, Verbeke et al. предполагают, что мы стоим на пороге «нового рассвета» в вакцинологии [88].

Однако, как они признают, в нашем понимании все еще существуют огромные пробелы. Уже данные двух широко используемых мРНК-вакцин BNT162b2 и мРНК-1273 позволяют предположить, что нуклеозидно-модифицированный подход к мРНК позволяет доставлять более высокие максимально переносимые дозы и, таким образом, может частично объяснить, почему они, а не аденовирус, кодируемый S- белка в более традиционной вакцине позволяет более быстро генерировать ответы антител [88]. Остается невыясненным, почему две одинаковые (модифицированные нуклеозидами) мРНК-вакцины вызывали совершенно разные ответы S-специфических CD8 плюс Т-клеток. Есть несколько правдоподобных гипотез, включая, помимо прочего, возможные различия во врожденных реакциях на двух кандидатов; и дизайн последовательности мРНК (например, включение UTR, оптимизация кодонов), которые могли способствовать эффективности и реактогенности (незначительные побочные эффекты) вакцин. Несомненно, что более глубокие знания об эффективности доставки in vivo и конкретных врожденных иммунных эффектах различных мРНК-вакцин будут способствовать разработке еще более безопасных и эффективных мРНК-вакцин в будущем.

Необходимость решения этих проблем подчеркивается недавним брифингом Центра по контролю и профилактике заболеваний, проведенным с целью развеять многие опасения общественности по поводу того, что может быть (в более широком плане) незначительными проблемами [89]. Подводя итог, они подчеркивают:

О. Хотя это еще не полностью понято, даже самая эффективная вакцина не предотвращает болезнь в 100% случаев — происходит прорыв вакцины, хотя, как правило, с меньшей тяжестью заболевания.

B. Поскольку для выработки иммунитета после вакцинации требуется около 10–14 дней, если человек был инфицирован незадолго до или после вакцинации, предполагается, что он все еще может заразиться. Кроме того (см. выше) заражение может произойти вариантом, против которого современные вакцины не обеспечивают эффективной иммунизации.

C. Хотя на сегодняшний день в данных о людях, инфицированных после вакцинации, не было обнаружено каких-либо необычных закономерностей, CDC имеет постоянную цель выявить любые необычные закономерности, такие как возрастные или половые тенденции, вовлеченные вакцины, основные состояния здоровья и наличие определенные варианты SARS-CoV-2 вызывают заболевание.

D. В настоящее время имеется множество данных, позволяющих предположить, что вакцины помогают защитить вакцинированных людей от заражения COVID-19 или от тяжелых заболеваний, вызванных SARS-CoV-2. Тем не менее, поскольку люди все еще могут заболеть и, возможно, передать вирус другим после полной вакцинации, текущая рекомендация остается в силе: люди должны продолжать принимать простые меры общественного здравоохранения, чтобы защитить себя и других — см. также [90]. Действительно, эффективность вакцинации для защиты от подтвержденной инфекции остается спорным вопросом [91].

Другие сосредоточили внимание на четко задокументированных побочных эффектах уже используемых вакцин против SARSCoV-2. Прежде всего, это вакциноиндуцированная иммунная тромботическая тромбоцитопения (ВИТТ) после вакцинации аденовирусной векторной вакциной SARS-CoV-2 ChAdOx1 nCoV-19 [92]. У редких пациентов (менее чем у 1 из 100000) развиваются тромбоз и тромбоцитопения через 5–24 дня после вакцинации, часто с тромбозами в необычных местах (церебральный венозный синус, воротная, печеночная и внутренностная вены), результаты теста на PF4 резко положительны. /полианионный иммуноферментный анализ (ИФА) и показывает индуцированную сывороткой активацию тромбоцитов, которая максимальна в присутствии PF4. Неясно, какие компоненты вакцины ответственны за усиленный ответ на неродственный белок-хозяин (PF4) и почему он возникает только после воздействия аденовирусного вектора. Возможно, PF4 является сторонним компонентом иммунного комплекса, который активирует тромбоциты. Тиле и др. оценили частоту появления антител против PF4/полианиона у здоровых вакцинированных и оценили, проявляют ли сыворотки, положительные к PF4/полианиону ИФА, свойства активации тромбоцитов после вакцинации примерно по 140 вакцин ChAdOx1 nCoV-19 или BNT162b2 (BioNTech/Pfizer) [93].

Хотя 19 из 281 участника дали положительный результат на анти-PF4/полианионные антитела после вакцинации (Все: 6,8% [95% ДИ, 4,4–10,3]; BNT162b2: 5,6% [95% ДИ, 2,9– 10,7]; ChAdOx1 nCoV-19: 8,0% [95% ДИ, 4,5–13,7%]), ни один из PF4/полианион-положительных ИФА-положительных образцов не индуцировал активацию тромбоцитов в присутствии PF4. Они пришли к выводу, что положительные ИФА PF4/полианиона могут возникать после вакцинации против SARS-CoV-2 вакцинами на основе как мРНК, так и аденовирусных векторов, но большинство этих антител, вероятно, имели незначительное (если вообще имели) клиническое значение. Патогенные антитела, активирующие тромбоциты, вызывающие ВИТТ, обычно не появлялись после вакцинации.

Другие группы сосредоточились на теоретическом риске, связанном с текущими вакцинами, утверждая, что их «поспешное введение в эксплуатацию» проигнорировало потенциальные опасения по поводу их использования, особенно опасения относительно индукции аутоиммунной реактивности [94]. Например, неудача вакцин против SARS в испытаниях на животных связана с патогенезом, совместимым с иммунологическим праймированием, которое может включать аутоиммунитет в тканях легких из-за предыдущего воздействия шиповидного белка SARS [95]. Сравнение иммуногенных эпитопов в S-белках SARS-CoV-2- и других белках SARS-CoV-2 с белком человека для поиска гомологичного соответствия. Автор пришел к выводу, что только один иммуногенный эпитоп в SARS-CoV-2 не имеет гомологии с человеческими белками и что многие из перекрытий с человеческими белками теоретически могут помочь объяснить некоторые симптомы, связанные с патогенезом SARS-CoV{{ 9}}.

Аналогичным образом Lu et al. спросили, может ли быстрый выход на рынок существующих вакцин против SARS-CoV-2 подвергнуть нас риску возникновения неврологических расстройств, подобных тем, которые были выявлены ранее, включая связанные с вакцинами демиелинизирующие заболевания, судороги, вызванные лихорадкой, и другие дефициты [96] . Другие сосредоточились на проблеме миокардита после инфекции SARS-CoV-2 и/или вакцинации [97] и других, более тонких реакциях аутоиммунного типа после инфекции SARS-CoV-2 [98]. Самоочевидно, по сравнению с опытом, что только время покажет, насколько серьезной проблемой это является.

4. Заключительные замечания

В заключение напомним, что пандемии того типа, которые мы пережили за последние 18 месяцев, далеко не новы. Подобные пандемии чередовали человеческую историю на протяжении многих тысячелетий, часто способствуя эпизодам серьезного истощения населения, а в некоторых случаях приводя даже к краху империй. Однако в прошлом общественная роль в борьбе с такими пандемиями была ограниченной — в основном ограничивалась облегчением страданий, вызванных болезнью, и, возможно, обеспечением изоляции инфицированных жертв, где это было возможно. На данном этапе не было возможности ни для глобального скоординированного реагирования, ни для какого-либо крупномасштабного вмешательства, чтобы свести к минимуму передачу и, таким образом, ускорить окончание пандемии. Преимущество, которым мы обладаем сейчас, — это научное знание того типа, который мы обсуждали в этой статье. Если такое знание использовать честно и беспристрастно, манит новая утопия; в противном случае наше положение сейчас может быть не лучше, чем в более ранние эпохи, а по некоторым оценкам, возможно, даже хуже.

Все пандемии, конечно, самоограничиваются и в конечном итоге заканчиваются развитием коллективного иммунитета к инфекционному агенту. Глобальная реакция на нынешнюю пандемию, включающая суровые и часто карательные ограничения личной свободы, беспрецедентна в истории. Обоснование таких драконовских мер основано на утверждении, что научные достижения сделали доступным кратчайший путь к естественному процессу иммунитета, который значительно уменьшил бы общее число инфекций и количество смертей. В этом обзоре мы показываем, что некоторые аспекты научных аргументов, используемых в настоящее время, либо недостаточны, либо имеют серьезные недостатки.

5. Резюме

Есть надежда, что сейчас мы приближаемся к фазе закрепления в наших ответных действиях на пандемию SARS-CoV-2, с более широким внедрением вакцин, защитой уязвимых групп населения (особенно пожилых) и приверженностью лучшему общественному здравоохранению. меры, продолжающие улучшать общий прогноз. На всех уровнях, политическом, социологическом, этическом, научном и медицинском, имели место случаи крупного бесхозяйственности и непонимания в сочетании с грубыми ошибками в суждениях, стоившими жизни.

Как отмечалось выше, можно утверждать, что мы до сих пор не смогли осознать важность внедрения фундаментальных научных знаний, как новых исследований, так и понимания старых наблюдений, которые даже сейчас, вероятно, улучшат течение болезни в будущем. Мы должны сохранять бдительность перед лицом применения столь многих ранее не опробованных и непроверенных методов лечения появления новых признаков и симптомов у пролеченных пациентов, которые являются ранними признаками неблагоприятных событий, для которых VITT может быть лишь верхушкой большого айсберга. Как однажды сказал философ Джордж Сантаяна: «Те, кто не может вспомнить прошлое, обречены на его повторение». Мы должны сделать так, чтобы ценные уроки, извлеченные на всех уровнях за последние 18 месяцев, не были забыты.

Вклад автора:

Все авторы внесли свой вклад в подготовку рукописи и одобрили окончательный вариант подачи статьи. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование:

Это исследование не получило какого-либо специального гранта от финансирующих агентств в государственном, коммерческом или некоммерческом секторах.

Благодарности:

Авторы благодарят Эндрю Хейпела и Пэта Карнеги за многочисленные полезные обсуждения.

Конфликт интересов:

Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов.

Ссылка

1. Горчински, Р.М. Персонализация вакцинации от инфекционных заболеваний в 21 веке. J. Вакцины Вакцина. 2020, С5, 5.

2. Нетеа, М.Г. Обучение врожденному иммунитету: меняющаяся концепция иммунологической памяти при врожденной защите хозяина. Евро. Дж. Клин. расследование 2013, 43, 881–884. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

3. Samuel, CE Аденозиндезаминазы, действующие на РНК (ADAR), являются как противовирусными, так и провирусными. Вирусология 2011, 411, 180–193. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

4. Вартанян Ж.-П.; Генри, М .; Марчио, А .; Суспен, Р .; Эйно, М.-М.; Гетар, Д.; Сервантес-Гонсалес, М.; Баттистон, К.; Маццаферро, В.М.; Пино, П.; и другие. Массовое редактирование APOBEC3 вирусной ДНК гепатита В при циррозе печени. PLoS Патог. 2010, 6, e1000928. [Перекрестная ссылка]

5. Линдли, Р.А. Обзор мутационной роли деаминаз и создание родственной молекулярной модели для объяснения спектров раковых мутаций. Мед. Рез. Арка 2020, 8, 8. [Перекрестная ссылка]

6. Искусство, RJW; Мурлаг, SJCFM; Новакович, Б.; Ли, Ю .; Ван, Си; Остинг, М.; Кумар, В.; Ксавьер, Р.Дж.; Виджменга, К.; Джустен, лаборатория; и другие. Вакцинация БЦЖ защищает человека от экспериментальной вирусной инфекции за счет индукции цитокинов, связанных с тренированным иммунитетом. Клеточный микроб-хозяин 2018, 23, 89–100. [Перекрестная ссылка]

7. Го, Ю. Ю.; Су, Ю.; Чжун, К.; Мин, Г.-Л.; Сонг, Х. Гидроксилирование 5- метилцитозина с помощью TET1 способствует активному деметилированию ДНК во взрослом мозге. Ячейка 2011, 145, 423–434. [Перекрестная ссылка]

8. Скурзич, Л.; Мули, Э .; Bernard, О. А. ТЕТ-белки и контроль деметилирования цитозина при раке. Геном Мед. 2015, 7,

9. [CrossRef] 9. Рикманн, А.; Виллумсен, М.; Серуп, С .; Хаугард, Л.К.; Равн, Х .; Рот, А .; Бейкер, Дж. Л.; Бенн, CS; Ааби, П. Вакцинация против оспы и туберкулеза связана с лучшей долгосрочной выживаемостью: Датское когортное исследование, 1971–2010 гг. Междунар. Дж. Эпидемиол. 2016, 46, 695–705. [Перекрестная ссылка]

10. Ковиан, К.; Фернандес-Фиерро, А.; Ретамаль-Диас, А .; Диас, FE; Васкес, А .; Лей, МК; Ридель, К.; Гонсалес, Пенсильвания; Буэно, См.; Kalergis, AM BCG-индуцированная перекрестная защита и развитие тренированного иммунитета: значение для дизайна вакцины. Передний. Иммунол. 2019, 10, 2806. [Перекрестная ссылка]

11. Вакцинация бациллой Кальметта-Герена для предотвращения инфекций пожилых людей (АКТИВАЦИЯ). Доступно онлайн: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT03296423 (по состоянию на 16 октября 2021 г.).

12. Вакцина БЦЖ для медицинских работников как средство защиты от COVID-19 (BADAS). Доступно в Интернете: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04348370 (по состоянию на 16 октября 2021 г.).

13. Ачарья Д.; Лю, Г.-К.; Гак, М.Ю. Нарушение регуляции реакции интерферона типа I при SARS-CoV-2. Нац. Преподобный Иммунол. 2020, 20, 397–398. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

14. Бланко-Мело, Д.; Нильссон-Пайант, BE; Лю, В.-К.; Уль, С .; Хоугланд, Д.; Меллер, Р .; Джордан, Техас; Оиси, К .; Панис, М .; Сакс, Д.; и другие. Несбалансированная реакция хозяина на SARS-CoV-2 способствует развитию COVID-19. Cell 2020, 181, 1036–1045.e9. [Перекрестная ссылка]

15. Хаджадж, Дж.; Ятим, Н.; Барнаби, Л.; Корно, А .; Бусье, Дж.; Смит, Н.; Пере, Х .; Шарбит, Б .; Бонде, В.; Шеневье-Гобо, К.; и другие. Нарушение активности интерферона типа I и обострение воспалительных реакций у пациентов с тяжелой формой Covid-19. Наука 2020, 369, 718–724. [Перекрестная ссылка]

16. Нетеа, М. Г.; Джамареллос-Бурбулис, Э.Дж.; Домингес-Андрес, Дж.; Кертис, Н.; ван Кревель, Р.; ван де Вердонк, Флорида; Бонтен, М. Тренированный иммунитет: инструмент для снижения восприимчивости и тяжести инфекции SARS-CoV-2. Ячейка 2020, 181, 969–977. [Перекрестная ссылка]

17. Чжан, В.; Ублюдок, П.; Лю, З .; Ле Пен, Дж.; Монкада-Велес, М.; Чен, Дж.; Огиши, М .; Сабли, ИКД; Ходейб, С.; Король, К.; и другие. Врожденные ошибки иммунитета к IFN I типа у пациентов с опасным для жизни SARS-CoV-2. Наука 2020, 370. [CrossRef]

18. Модербахер, ЧР; Рамирес, С.И.; Дэн, Дж. М.; Дэн, Дж. М.; Грифони, А .; Хасти, км; Вайскопф, Д.; Беланже, С .; Эбботт, РК; Ким, К.; и другие. Антиген-специфический адаптивный иммунитет к SARS-CoV-2 при остром COVID-19 и связь с возрастом и тяжестью заболевания. Ячейка 2020, 183, 996–1012. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

19. Сетте, А.; Кротти, С. Адаптивный иммунитет к SARS-CoV-2. Ячейка 2012, 184, 1–20.

20. Лукас, К.; Вонг, П.; Кляйн, Дж.; Кастро, ТБР; Сильва, Дж.; Сундарам, М .; Эллингсон, МК; Мао, Т .; О, JE; Исраэлов, Б.; и другие. Продольный анализ выявляет иммунологические осечки при тяжелой форме SARS-CoV-2. Природа 2020, 584, 463–469. [Перекрестная ссылка]

21. Хансен, CH; Михльмайр, Д.; Губбельс, С.М.; Мёльбак, К.; Этельберг, С. Оценка защиты от повторного заражения SARSCoV-2 среди 4 миллионов человек, прошедших ПЦР-тестирование в Дании в 2020 г.: обсервационное исследование на уровне популяции. Ланцет 2021, 397, 1204–1212. [Перекрестная ссылка]

22. Стил, Э.Дж.; Линдли, Р.А. Анализ гаплотипов Riboswitch, управляемых деаминазой APOBEC и ADAR, в вариантах штамма РНК SARS-CoV-2 и значение для разработки вакцины. Рез. Отчет 2020, 4, e1–e146. Доступно в Интернете: https://companyofscientists.com/index.php/rr (по состоянию на 16 октября 2021 г.).

23. Тан, CW; Чиа, Западная Каролина; Цинь, X .; Лю, П.; Чен, Мичиган; Тиу, К.; Ху, З .; Чен, VCW; Янг, BE; Сиа, Западная Республика; и другие. Тест на нейтрализацию суррогатного вируса SARS-CoV-2, основанный на опосредованной антителами блокировке взаимодействия белков-шипов ACE2-. Нац. Биотехнолог. 2020, 38, 1073–1078. [Перекрестная ссылка]

24. Роббиани, Д.Ф.; Геблер, К.; Мюкш, Ф.; Лоренци, JCC; Ван, З .; Чо, А .; Агудело, М .; Барнс, Колорадо; Газумян, А.; Финкин, С .; и другие. Конвергентные реакции антител на SARS-CoV-2 у выздоравливающих лиц. Природа 2020, 584, 437–442. [Перекрестная ссылка]

25. Арашкия, А.; Джалилванд, С.; Мохаджел, Н.; Афчанги, А .; Азадманеш, К.; Салехи-Вазири, М.; Фазлалипур, М.; Пуриаевали, М. Х.; Джалали, Т .; Насаб, СДМ; и другие. Кандидаты на вакцину на основе белка шипа (S) против тяжелого острого респираторного синдрома-коронавируса -2: современное состояние и перспективы. преподобный мед. Вирол. 2020, 31, e2183. [Перекрестная ссылка]

26. Крискуоло, Э.; Диотти, Р.А.; Стролло, М .; Ролла, С .; Амбрози, А .; Локателли, М .; Буриони, Р.; Манчини, Н .; Клементи, М .; Клементи, Н. Слабая корреляция между титрами антител и нейтрализующей активностью в сыворотке от субъектов, инфицированных SARS-CoV-2. Дж. Мед. Вирол. 2021, 93, 2160–2167. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

27. Уилсон П.; Стампер, К.; Дуган, Х .; Ли, Л .; Эсби, Н.; Халфманн, П.; Чжэн, Нью-Йорк; Хуанг, М .; Стовичек, О .; Ван, Дж.; и другие. Отдельные субпопуляции В-клеток вызывают антиген-специфические гуморальные реакции против SARS-CoV-2. Рез. кв. 2020. препринт. [Перекрестная ссылка]

28. Рате, Дж. А.; Хеманн, Э.А.; Эггенбергер, Дж.; Ли, З .; Нолл, мл.; Стоукс, К.; Сян, Т.-Ю.; Нетланд, Дж.; Такехара, К.К.; Перец, М.; и другие. Серологические анализы SARS-CoV-2 в контрольной и неизвестной популяциях демонстрируют необходимость тестирования на нейтрализацию вируса. Дж. Заразить. Дис. 2021, 223, 1120–1131. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

29. Ниу, Л.; Виттрок, КН; Клабо, Джорджия; Шривастава, В.; Чо, М. В. Структурный ландшафт нейтрализующих антител против домена связывания рецептора SARS-CoV-2. Передний. Иммунол. 2021, 12, 647934. [Перекрестная ссылка]

30. Фу, Д .; Чжан, Г .; Ван, Ю.; Чжан, З .; Хм.; Шен, С .; Ву, Дж.; Ли, Б.; Ли, Х .; Фанг, Ю .; и другие. Структурная основа нейтрализующих антител к SARS-CoV-2 с новыми связывающими эпитопами. PLoS биол. 2021, 19, e3001209. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

31. Роджерс, Т. Ф.; Чжао, Ф .; Хуанг, Д .; Бейтлер, Н .; Бернс, А .; Он, ВТ; Лимбо, О .; Смит, К.; Песня, Г .; Вель, Дж.; и другие. Выделение сильнодействующих антител, нейтрализующих SARS-CoV-2, и защита от болезни на модели небольшого животного. Наука 2020, 369, 956–963. [Перекрестная ссылка]

32. Лю Р.; Американо, JL; Коттер, Калифорния; Эрл, PL; Эрез, Н.; Пэн, К.; Мосс, Б. Одна или две инъекции вакцины с вектором MVA защищают трансгенных мышей hACE2 от инфекции верхних и нижних дыхательных путей SARS-CoV-2. проц. Натл. акад. науч. США 2021, 118, e2026785118. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

33. Вайсберг, С.П.; Коннорс, Т .; Чжу, Ю .; Болдуин, М .; Лин, WH; Вонтакал, С .; Сабо, Пенсильвания; Уэллс, С.Б.; Догра, П.; Грей, Дж.И.; и другие. Реакция антител на SARS-CoV2 отличается у детей с MIS-C по сравнению со взрослыми с SARS-CoV-2. Версия 1. medRxiv 2020, 20151068. [CrossRef]

34. Уилки Б.Н. Иммунный ответ респираторного тракта на микробные патогены. Варенье. Вет. Мед. доц. 1982, 181, 1074–1079. [В паблике]

35. Скьявоне, М.; Гасперетти, А .; Митаккионе, Г.; Векка, М .; Forleo, Великобритания Ответ на повторное заражение COVID-19. Вакцинированные лица как потенциальный источник передачи инфекции. Евро. Дж. Клин. расследование 2021, 51, e13544. [Перекрестная ссылка]

36. Блейер, Б.С.; Раманатан, М.; Лейн, AP Вакцины против COVID-19 не могут предотвратить назальную инфекцию SARS-CoV-2 и бессимптомную передачу. Отоларингол. Хирургия головы и шеи. 2021, 164, 305–307. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

37. Мацуда, К.; Мигелес, ЮАР; Хуанг, Дж.; Болховитинов, Л.; Стуччо, С .; Гроссман, Т .; Пуллано, АА; Канг, Б.Х.; Исида, Э .; Циммерман, М .; и другие. Компетентная к репликации вакцина против гриппа с аденовирусным вектором индуцирует стойкий системный иммунитет и иммунитет слизистых оболочек. Дж. Клин. расследование 2021, 131. [Перекрестная ссылка]

38. Фреберг, Дж.; Диаватопулос, Д.А. Иммунитет слизистых оболочек к тяжелому острому респираторному синдрому коронавирусной инфекции 2. Курс. мнение Заразить. Дис. 2021, 34, 181–186. [Перекрестная ссылка]

39. Обновление Центров по контролю и профилактике заболеваний: Научная записка: справочное обоснование и фактические данные для рекомендаций общественного здравоохранения для полностью вакцинированных центров по контролю и профилактике заболеваний, SARS-CoV-2 2021. Обновлено 2 апреля 2021 г. Доступно в Интернете: https://www. cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/science/science-briefs/full-vaccinatedpeople.html (по состоянию на 16 октября 2021 г.).

40. Смит, Н.; Гонсалвес, П.; Шарбит, Б .; Гржелак, Л.; Беретта, М.; Планше, К.; Брюэль, Т .; Руйи, В.; Бонде, В.; Хаджадж, Дж.; и другие. Отчетливые системные иммунные реакции и иммунные реакции слизистых оболочек при острой инфекции SARS-CoV-2. Нац. Иммунол. 2021, 22, 1428–1439. [Перекрестная ссылка]

41. Лопес, Дж.; Моммерт, М .; Мутон, В.; Пиццорно, А .; Бренгель-Песке, К.; Мезиди, М .; Виллар, М .; Лина, Б.; Ричард, Дж.-К.; Фасье, Ж.-Б.; и другие. Ранний назальный иммунитет против IFN I типа против SARS-CoV-2 нарушен у пациентов с аутоантителами против IFN I типа. Дж. Эксп. Мед. 2021, 218. [Перекрестная ссылка]

42. Чимарла, Н.Р.; Уоткинс, Т.А.; Михайлова В.Т.; Ван, Б.; Чжао, Д .; Ван, Г.; Лэндри, мл.; Фоксман, Э.Ф. Динамический врожденный иммунный ответ определяет восприимчивость к инфекции SARS-CoV-2 и кинетику ранней репликации. Дж. Эксп. Мед. 2021, 218, e20211211. [Перекрестная ссылка]

43. Стерлин, Д.; Матиан, А .; Мияра, М .; Мор, А .; Анна, Ф .; Клэр, Л.; Квентрик, П.; Фадлаллах, Дж.; Девилье, Х .; Гилани, П.; и другие. IgA доминирует в ранней реакции нейтрализующих антител на SARS-CoV-2. науч. Перевод Мед. 2021, 13. [CrossRef] [PubMed]

44. Батлер, СЭ; Кроули, Арканзас; Натараджан, Х .; Сюй, С .; Вайнер, Дж. А.; Бобак, Калифорния; Маттокс, Делавэр; Ли, Дж.; Виланд-Альтер, В.; Коннор, Род-Айленд; и другие. Отличительные особенности и функции системного и гуморального иммунитета слизистых оболочек у выздоравливающих лиц с SARS-CoV-2. Передний. Иммунол. 2021, 11, 618685. [CrossRef] [PubMed]

45. Кетас, Т.Дж.; Чатурбхудж, Д.; Круз-Портильо, ВМ; Франкомано, Э.; Золотой, Э .; Чандрасекар, С.; Дебнат, Г.; Диас-Тапия, Р.; Ясмин, А .; Леконе, В .; и другие. Реакции антител на вакцины мРНК SARS-CoV-2 обнаруживаются в слюне. bioRxiv 2021, 11, 434841. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Хасан, АО; Кафаи, Нью-Мексико; Дмитриев, ИП; Фокс, Дж. М.; Смит, Б.К.; Харви, И.Б.; Чен, RE; Винклер, Э.С.; Вессель, А.В.; Кейс, Дж. Б.; и другие. Однодозовая интраназальная вакцина ChAd защищает верхние и нижние дыхательные пути от SARS-CoV-2. Ячейка 2020, 183, 169–184. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

47. Суй, Ю.; Ли, Дж.; Чжан, Р .; Прабху, СК; Андерсен, Х .; Вензон, Д.; Кук, А .; Браун, Р.; Теоу, Э .; Веласко, Дж.; и другие. Защита от инфекции SARS-CoV-2 с помощью слизистой вакцины у макак-резусов. JCI Insight 2021, 6. [CrossRef]

48. Пирс, Калифорния; Си, С .; Гален, Б.; Гольдштейн, Д.Ю.; Орнер, Э.; Келлер, М.Дж.; Герольд, KC; Herold, BC Естественные слизистые барьеры и COVID-19 у детей. JCI Insight 2021, 6. [CrossRef]

49. Квинти, И.; Мортари, ЕР; Салинас, А.Ф.; Милито, К.; Карсетти, Р. Антитела IgA и дефицит IgA при инфекции SARS-CoV-2. Передний. Клетка. Заразить. микробиол. 2021, 11, 655896. [Перекрестная ссылка]

50. Чолкесен, Ф.; Кандемир, Б .; Арслан, ¸С.; Челкесен, Ф .; Йылдыз, Э.; Коркмаз, К.; Ватанцев, Х .; Эвсен, Р .; Айкан, ФС; Килинч, М .; и другие. Взаимосвязь между селективным дефицитом IgA и прогнозом COVID-19. Япония. Дж. Заразить. Дис. 2021. [Перекрестная ссылка]

51. Хеллерштейн, М. Какова роль антител по сравнению с длительным, высококачественным Т-клеточным ответом в защитном иммунитете против SARS-CoV-2? Вакцина X 2020, 6, 100076. [CrossRef]

52. Эвер, К.Дж.; Барретт, младший; Белий-Раммерсторфер, С.; Шарп, Х .; Макинсон, Р.; Мортер, Р.; Мортер, Р.; Флаксман, А .; Райт, Д.; Беллами, Д.; и другие. Реакция Т-клеток и антител, индуцированная однократной дозой вакцины ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) в клиническом испытании фазы 1/2. Нац. Мед. 2021, 27, 270–278. [Перекрестная ссылка]

53. Каред, Х.; Редд, AD; Блох, Э.М.; Бонни, ТС; Сумато, отдел кадров; Кайри, Ф .; Карбахо, Д.; Абель, Б.; Ньюэлл, EW; Беттинотти, член парламента; и другие. SARS-CoV-2-специфические ответы CD8 плюс Т-клетки у выздоравливающих пациентов с COVID-19. Дж. Клин. расследование 2021, 131. [Перекрестная ссылка]

54. Чжуан, З.; Лай, X .; Сан, Дж.; Чен, З .; Чжан, З .; Дай, Дж.; Лю, Д.; Ли, Ю .; Ли, Ф .; Ван, Ю.; и другие. Картирование и роль Т-клеточного ответа у мышей, инфицированных SARS-CoV-2. Дж. Эксп. Мед. 2021, 218. [Перекрестная ссылка]

55. Чумаков К.; Авидан, MS; Бенн, CS; Бертоцци, С.М.; Блатт, Л.; Чанг, А.Ю.; Джеймисон, ДТ; Хадер, ЮАР; Коттилил, С .; Нетеа, MG; и другие. Старые вакцины против новых инфекций: использование врожденного иммунитета для борьбы с COVID-19 и предотвращения будущих пандемий. проц. Натл. акад. науч. США 2021, 118. [Перекрестная ссылка]

56. Пармар, К.; Сиддики, А .; Наджент, К. Вакцина Bacillus Calmette-Guerin и неспецифический иммунитет. Являюсь. Дж. Мед. науч. 2021, 361, 683–689. [Перекрестная ссылка]

57. Гао, К.М.; Дерр, АГ; Го, З .; Нундель, К .; Маршак-Ротштейн, А.; Финберг, RW; Wang, JP RNA-seq смывов из носа человека выявляет различные клеточно-специфические реакции врожденного иммунитета между гриппом и SARS-CoV-2. JCI Insight 2021. [CrossRef] [PubMed]

58. Чжу, Х.; Чжэн, Ф .; Ли, Л .; Джин, Ю .; Луо, Ю .; Ли, З .; Цзэн, Дж.; Тан, Л.; Ли, З .; Ся, Н.; и другие. Генетическое исследование хозяина в Китае обнаружило интерфероны и причинно-следственную связь лабораторных признаков с тяжестью COVID-19. iScience 2021, 24. [Перекрестная ссылка]

59. Иванова, Е.Н.; Девлин, Дж. К.; Буус, ТБ; Койде, А .; Корнелиус, А .; Саманович, Мичиган; Эррера, А .; Мимиту, EP; Чжан, К.; Девинь, Л.; и другие. Дискретная сигнатура иммунного ответа на вакцинацию мРНК SARS-CoV-2 в сравнении с инфекцией. medRxiv 2021, 255677. [Перекрестная ссылка]

60. Стил, Э.Дж.; Горчинский, Р. М.; Линдли, Р.А.; Токоро, Г.; Уоллис, DH; Темпл, Р .; Викрамасингхе, Северная Каролина Конец пандемии COVID-19 не за горами? Заразить. Дис Тер. 2021, 2, 1–5.

61. Сяо Ю.; Лидский, П.В.; Широгане, Ю.; Авинер Р.; Ву, К.-Т.; Ли, В .; Ли, В .; Чжэн, В .; Талбот, Д.; Ловля, А.; и другие. Стратегия дефектного вирусного генома вызывает широкий защитный иммунитет против респираторных вирусов. Ячейка 2021. [Перекрестная ссылка]

62. Родда, Л.Б.; Нетланд, Дж.; Шехата, Л.; секатор, КБ; Моравски, Пенсильвания; Тувенель, компакт-диск; Такехара, К.К.; Эггенбергер, Дж.; Хеманн, Э.А.; Уотерман, отдел кадров; и другие. Функциональный SARS-CoV-2-Специфическая иммунная память сохраняется после легкого SARS-CoV-2. Ячейка 2021, 184, 169–183. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

63. Дэн, Дж. М.; Матеус, Дж.; Като, Ю.; Хасти, км; Ю, ЭД; Фалити, CE; Грифони, А .; Рамирес, С.И.; Хаупт, С .; Фрейзер, А .; и другие. Иммунологическая память на SARS-CoV-2 оценивалась в течение 8 месяцев после заражения. Наука 2021, 371, eabf4063. [Перекрестная ссылка]

64. Рокстро, А.; Вольф, Дж.; Ферти, Дж.; Кальбиц, С .; Шрот, С.; Любберт, К.; Ульберт, С .; Борте, С. Корреляция гуморального иммунного ответа на различные антигены SARS-CoV-2 с вируснейтрализующими антителами и тяжестью симптомов в немецкой когорте SARS-CoV-2. Новые микробы заражают. 2021, 10, 774–781. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

65. Диспинсери, С.; Секки, М .; Пирилло, М. Ф.; Толацци, М .; Борги, М.; Бригатти, К.; Де Анджелис, мл.; Барателла, М.; Баззигалуппи, Э.; Вентури, Г.; и другие. Нейтрализующий ответ антител на SARS-CoV-2 при симптоматическом COVID-19 является стойким и имеет решающее значение для выживания. Нац. коммун. 2021, 12, 2670. [Перекрестная ссылка]

66. Ху, Ф.; Чен, Ф .; Оу, З .; Фан, В.; Тан, X .; Ван, Ю.; Пан, Ю.; Ке, Б.; Ли, Л .; Гуань, Ю .; и другие. Скомпрометированный специфический гуморальный иммунный ответ против рецептор-связывающего домена SARS-CoV-2 связан с персистенцией вируса и периодическим выделением в желудочно-кишечном тракте. Ячейка Мол. Им-Мунол. 2020, 17, 1119–1125. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

67. Бём, Э.; Крониг, И.; Неер, РА; Эккерле, И.; Веттер, П.; Кайзер, Л. Новые варианты SARS-CoV-2: пандемии внутри пандемии. клин. микробиол. Заразить. 2021, 27, 1109–1117. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

68. Линдли, Р.А.; Steele, EJ Анализ гаплотипов и геномных последовательностей SARS-CoV-2 в течение 2020 года в Виктории, Австралия, в контексте предполагаемого дефицита противовирусных реакций врожденной иммунной дезаминазы. Сканд. Дж. Иммунол. 2021, 94, е13100. [Перекрестная ссылка]

69. Ван, З.; Шмидт, Ф .; Вайсблюм, Ю.; Мюкш, Ф.; Барнс, Колорадо; Финкин, С .; Шефер-Бабаев, Д.; Чиполла, М.; Геблер, К.; Либерман, Дж. А.; и другие. мРНК-вызванные вакциной антитела к SARS-CoV-2 и циркулирующим вариантам. Природа 2021, 592, 616–622. [Перекрестная ссылка]

70. Коллиер, Д.А.; Де Марко, А .; Феррейра, IATM; Мэн, Б .; Датир, РП; Стены, кондиционер; Кемп, ЮАР; Басси, Дж.; Пинто, Д.; Силаччи-Френьи, К.; и другие. Чувствительность SARS-CoV-2 B.1.1.7 к мРНК антител, индуцированных вакциной. Природа 2021, 593, 136–141. [Перекрестная ссылка]

71. Юань, М.; Хуанг, Д .; Ли, К.-CD; Ву, Северная Каролина; Джексон, AM; Чжу, X .; Лю, Х .; Пэн, Л.; ван Гилс, MJ; Сандерс, RW; и другие. Структурные и функциональные разветвления антигенного дрейфа в недавних вариантах SARS-CoV-2. Наука 2021, 373, 818–823. [Перекрестная ссылка]

72. Чен, X.; Чен, З .; Азман, А.С.; Солнце, Р .; Лу, В .; Чжэн, Н .; Чжоу, Дж .; Ву, В .; Дэн, X .; Чжао, З .; и другие. Всестороннее картирование нейтрализующих антител против вариантов SARS-CoV-2, индуцированных естественной инфекцией или вакцинацией. medRxiv 2021, 5, 21256506. [Перекрестная ссылка]

73. Ван Р.; Чен, Дж.; Гао, К .; Вэй, Г.-В. Бегство от вакцин и быстрорастущие мутации в Великобритании, США, Сингапуре, Испании, Индии и других-19-опустошенных COVID странах. Геномика 2021, 113, 2158–2170. [Перекрестная ссылка]

74. Чакраборти, К.; Бхаттачарья, М .; Шарма, А.Р. Представленные варианты, вызывающие озабоченность, и варианты, представляющие интерес, при коронавирусе тяжелого острого респираторного синдрома 2: их значительные мутации в S-гликопротеине, инфекционность, повторная инфекционность, ускользание от иммунного ответа и активность вакцин. преподобный мед. Вирол. 2021, е2270. [Перекрестная ссылка]

75. Венкатакришнан, А.Дж.; Ананд, П .; Ленехан, П.; Гош, П.; Суратекар, Р .; Сироха, А .; О'Хоро, JC; Яо, Джей Ди; Притт, бакалавр наук; Норган, А .; и другие. Антигенный минимализм SARS-CoV-2 связан со всплесками передачи COVID-19 в сообществе и инфекциями, вызванными прорывом вакцины. medRxiv 2021, 21257668. [Перекрестная ссылка]

76. Байи Б.; Гильпен, Л.; Буйе, К.; Чирузе, К.; Н'Деби, М.; Сулье, А .; Демонтант, В.; Павлоцкий, Ж.-М.; Родригес, К.; Fourati, S. Вакцинация РНК-мессенджером BNT162b2 не предотвратила вспышку тяжелого острого респираторного синдрома Coronavirus 2 варианта 501Y.V2 в доме престарелых, но снизила передачу и тяжесть заболевания. клин. Заразить. Дис. 2021. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

77. Бернал, Дж. Л.; Эндрюс, Н.; Гауэр, К.; Робертсон, К.; Стоу, Дж.; Тессье, Э.; Симмонс, Р.; Коттрелл, С .; Робертс, Р.; О'Доэрти, М.; и другие. Эффективность вакцин Pfizer-BioNTech и Oxford-AstraZeneca в отношении связанных с covid-19 симптомов, госпитализаций и смертности среди пожилых людей в Англии: исследование случай-контроль с отрицательным результатом. BMJ 2021, 373. [Перекрестная ссылка]

78. Молин, Х.Л.; Уитакер, М.; Дэн, Л.; Родс, Дж. К.; Милаки, Дж.; Фам, Х .; Патель, К.; Энглин, О .; Рейнгольд, А .; Чай, SJ; и другие. Эффективность вакцин против COVID-19 в предотвращении госпитализации среди взрослых в возрасте старше 65 лет — COVID-NET, 13 штатов, февраль–апрель 2021 г. Morb. Смертный. еженедельно. 2021, 70, 1088–1093. [Перекрестная ссылка]

79. Исследование сбора крови от COVID-19 реконвалесцентов, ранее госпитализированных, для выявления эпитопа иммуногенного вируса. Доступно в Интернете: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04397900 (по состоянию на 16 октября 2021 г.).

80. Кула, Т.; Дезфулян, М. Х.; Ван, Ки; Абдельфаттах, Н.С.; Хартман, З.К.; Вухерпфенниг, кВт; Лиерли, Х .; Элледж, С.Дж. Т-сканирование: полногеномный метод систематического обнаружения эпитопов Т-клеток. Cell 2019, 178, 1016–1028.e13. [Перекрестная ссылка]

81. Билич Т.; Нельде, А .; Хайтманн, Дж. С.; Маринджер, Ю.; Рурден, М .; Бауэр, Дж.; Рит, Дж.; Вакер, М .; Питер, А .; Хёрбер, С.; и другие. Кинетика Т-клеток и антител определяет пептиды SARS-CoV-2, опосредующие долгосрочные иммунные ответы у выздоравливающих людей с COVID-19. науч. Перевод Мед. 2021, 13. [Перекрестная ссылка]

82. Сайни, СК; Херсби, Д.С.; Тамхане, Т .; Повлсен, отдел кадров; Эрнандес, СПА; Нильсен, М.; Банда, АО; Hadrup, SR. Полногеномное картирование эпитопов Т-клеток SARS-CoV-2 выявило иммунодоминантность и существенную активацию CD8 плюс Т-клеток у пациентов с COVID-19. науч. Иммунол. 2021, 6, 7550. [Перекрестная ссылка]

83. Вольдемескель, Б.А.; Гарлисс, CC; Бланксон, Дж. Н. Вакцины мРНК SARS-CoV-2 индуцируют широкий ответ CD4 плюс Т-клетки, которые распознают варианты SARS-CoV-2 и HCoV-NL63. Дж. Клин. расследование 2021, 17, e149335. [Перекрестная ссылка]

84. Нейдлман, Дж.; Луо, X .; МакГрегор, М.; Се, Г.; Мюррей, В.; Грин, туалет; Ли, ЮАР; Роан, Т-клетки, индуцированные вакциной против мРНК NRCoV-2-, распознают варианты B.1.1.7 и B.1.351, но различаются по продолжительности жизни и свойствам самонаведения в зависимости от предшествующего статуса инфекции. bioRxiv 2021, 443888. [Перекрестная ссылка]

85. Галлахер, КМЭ; Лейк, МБ; Ларсон, RC; Бергер, ТР; Катсис, К.; Ям, JY; Граувет, К.; Группа MGH COVID-19 по сбору и обработке данных; Maus, MV SARS-CoV-2 Т-клеточный иммунитет к вызывающим озабоченность вариантам после вакцинации. bioRxiv 2021, 442455. [Перекрестная ссылка]

86. Келлер, доктор медицины; Харрис, К.М.; Дженсен-Вакспресс, Массачусетс; Канкате, В.В.; Ланг, Х .; Лазарски, Калифорния; Дурки-Шок, Дж.; Ли, П.-Х.; Чаудри, К.; Уэббер, К.; и другие. SARS-CoV-2-специфические Т-клетки быстро размножаются для терапевтического использования и нацелены на консервативные области мембранного белка. Кровь 2020, 136, 2905–2917. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

87. Кириакидис, Северная Каролина; Лопес-Кортес, А.; Гонсалес, Э.В.; Гримальдос, AB; Прадо, EO Стратегии вакцин против SARS-CoV-2: всесторонний обзор кандидатов на фазу 3. Вакцины NPJ 2021, 6, 1–17. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

88. Вербеке Р.; Лентакер, И.; Де Смедт, Южная Каролина; Девитт, Х. Рассвет мРНК-вакцин: случай SARS-CoV-2. Дж. Контроль. Выпуск 2021 г., стр. 333, 511–520. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

89. Возможность заражения COVID-19 после вакцинации: прорывные инфекции. Доступно в Интернете: https://www.cdc.gov/coronavirus/20 19-ncov/vaccines/efficientness/why-measure-efficientness/breakthrough-cases.html (по состоянию на 16 октября 2021 г.).

90. Кинер, Дж.; Хортон, LE; Бинкин, Нью-Джерси; Лоран, Л.С.; Гордость, Д.; Лонгхерст, Калифорния; Абелес, С.Р.; Торриани, Ф. Дж. Возрождение инфекции SARS-CoV-2 среди высоковакцинированных сотрудников системы здравоохранения. Н. англ. Дж. Мед. 2021, 385, 1330–1332. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

91. Субраманиан, С.В.; Кумар А. Рост заболеваемости COVID-19 не связан с уровнем вакцинации в 68 странах и 2947 округах США. Евро. Дж. Эпидемиол. 2021. [Перекрестная ссылка]

92. Кино, ДБ; Бассель, JB SARS-CoV-2 Иммунная тромбоцитопения, индуцированная вакциной. Н. англ. Дж. Мед. 2021, 384, 2254–2256. [Перекрестная ссылка]

93. Тиле, Т.; Ульм, Л.; Хольтфретер, С .; Шёнборн, Л.; Кун, С.О.; Шеер, К.; Варкентин, TE; Брокер, Б.М.; Беккер, К.; Аурих, К.; и другие. Частота положительных тестов на антитела к PF4/полианиону после вакцинации против COVID-19 ChAdOx1 nCoV-19 и BNT162b2. Кровь 2021, 138, 299–303. [Перекрестная ссылка]

94. Lyons-Weiler, J. Патогенное праймирование, вероятно, способствует серьезным и критическим заболеваниям и смертности при COVID-19 через аутоиммунитет. Дж. Пер. Аутоиммун. 2020, 3, 100051. [Перекрестная ссылка]

95. Ценг, К.-Т.; Сбрана, Э.; Ивата-Йошикава, Н.; Ньюман, ПК; Гаррон, Т .; Атмар, Р.Л.; Питерс, CJ; Коуч, Р.Б. Поправка: иммунизация вакцинами против коронавируса SARS приводит к легочной иммунопатологии при заражении вирусом SARS. PLoS ONE 2012, 7. [CrossRef]

96. Лу, Л.; Сюн, В .; Му, Дж.; Чжан, В.; Чжан, Х .; Цзоу, Л.; Ли, В .; Он, Л.; Сандер, Дж. В.; Чжоу Д. Потенциальный неврологический эффект вакцин против COVID-19: обзор. Акта Нейрол. Сканд. 2021, 144, 3–12. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

97. Бозкурт, Б.; Камат, И.; Hotez, PJ Миокардит с вакцинами мРНК COVID-19. Тираж 2021 г., 144, 471–484. [Перекрестная ссылка] [PubMed]

98. Дотан, А.; Мюллер, С.; Кандук, Д .; Дэвид, П.; Халперт, Г.; Shoenfeld, Y. SARS-CoV-2 как инструментальный триггер аутоиммунитета. Аутоиммун. 2021, 20, 102792. [CrossRef] [PubMed]

Реджинальд М. Горчински 1, *, Робин А. Линдли 2, 3, Эдвард Дж. Стил 4, 5 и Налин Чандра Викрамасингх 6, 7, 8.

1 Институт медицинских наук, кафедра иммунологии и хирургии, Университет Торонто, Торонто, ON M5S 3G3, Канада

2 Кафедра клинической патологии, факультет медицины, стоматологии и медицинских наук, Мельбурнский университет, Мельбурн, VIC 3000, Австралия; robyn.lindley@unimelb.edu.au

3 GMDx Group Ltd., Мельбурн, VIC 3000, Австралия

4 CYO'Connor ERADE Village Foundation, Пиара Уотерс, Перт, Вашингтон, 6207, Австралия; e.j.steele@bigpond.com

5 Melville Analytics Pty Ltd., Мельбурн, Виктория 3000, Австралия.

6 Buckingham Centre for Astrobiology, University of Buckingham, Buckingham MK18 1EG, UK; NCWick@gmail.com

7 Центр астробиологии Университета Рухуна, Матара 81000, Шри-Ланка

8 Национальный институт фундаментальных исследований, Канди 20000, Шри-Ланка

* Переписка: reg.gorczynski@utoronto.ca

For more information:1950477648nn@gmail.com