Нефротоксичность ингибиторов иммунных контрольных точек: анализ диспропорции с 2013 по 2020 год Ⅱ

Обсуждение

Статистический анализ – полезные инструменты

В таблице 6 приведены данные по общему и удельному количеству ICI в таблицах сопряженности 2*2 и результаты расчетов методом анализа диспропорций. Шрифт будет выделен жирным шрифтом, если ROR025 больше 1 или IC025 больше 0. (a) Количество записей сНЯ в почкахсообщается для ICI. (b) Количество записей с любыми другими НЯ, зарегистрированными для ICI. (c) Количество записей с любымНЯ в почкахдля других препаратов. (d) Количество записей о других НЯ для других препаратов. ROR, отношение шансов отчетности; ROR025, нижний предел 95% доверительного интервала ROR; ИС, информационная составляющая; IC025, нижний предел 95% доверительного интервала IC.

Рис. 1. Все сигналы, показывающие соотношение шансов (ROR) препаратов-ингибиторов иммунных контрольных точек (ICI) при подробных нефротоксических нежелательных явлениях (НЯ). PT, предпочтительный термин; ROR025, нижний предел 95% доверительного интервала ROR. ROR025 больше 1 считалось сигналом.

НАЖМИТЕ ЗДЕСЬ, ЧТОБЫ ПОЛУЧИТЬ НАТУРАЛЬНЫЙ ОРГАНИЧЕСКИЙ ЭКСТРАКТ ЦИСТАНШИ С 25% ЭХИНАКОЗИДА И 9% АКТЕОЗИДА ДЛЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК

Служба поддержки Wecistanche — крупнейшего экспортера цистаншей в Китае:

Электронная почта:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Телефон:+86 15292862950

Магазин для получения дополнительных технических характеристик:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

в содействии обнаружению сигналов в системах спонтанных сообщений. В предыдущем исследовании ROR был выбран в качестве неправильного алгоритма анализа национальной принадлежности для характеристики спектра, частоты и клинических особенностей нежелательных явлений, связанных с ICI (Raschi et al. 2019). Однако ни один индивидуальный подход к обнаружению сигналов не является адекватным, и необходимо одновременное использование других методов (van Puijenbroek et al., 2002). Поэтому в данном исследовании используются два метода: ROR и BCPNN. На выбор временных интервалов необходимо обратить внимание. В предыдущем исследовании диспропорциональность и байесовский анализ использовались при сборе данных для выявления подозреваемыхпочечные побочные эффектыпосле применения различных ICI на основе FAERS с января 2004 г. по сентябрь 2019 г. (Chen et al. 2020). Однако относительно более крупный рынок ICI, ипилимумаба, был включен в листинг в 2011 году. Избыточные данные увеличивают вероятность ошибок в результатах анализа. Наше исследование представляет собой исследование фармаконадзора в отношении нефротоксичности, связанной с ICI, основанное на более чем 50 миллионах записей за соответствующий период. Это делает наш вывод более стабильным по сравнению с выводами других исследований.

Рис. 2. Все сигналы, показывающие информационные компоненты (ИК) препаратов-ингибиторов иммунных контрольных точек (ИЦИ) в детальных нефротоксических нежелательных явлениях (НЯ). PT, предпочтительный термин; IC025, нижний предел 95% доверительного интервала IC. Значение IC025 больше 0 считалось сигналом.

Нефротоксичность в зависимости от пола

Примечательно, что по сравнению с пациентами мужского пола о нефротоксических НЯ сообщалось чаще, чем у пациентов женского пола (63,66% против 29,96%). Результат отражает то, что мужчины относятся к группе высокого риска развития нефротоксических НЯ после лечения препаратами ICI. Предыдущие исследования также подтвердили это (Chen et al. 2020). Причина различия в частоте встречаемости нефротоксичности у мужчин и женщин может быть связана с уровнем половых гормонов. Мужские гормоны оказывают вредное воздействие с точки зрения усиления окислительного стресса, активации ренин-ангиотензиновой системы и усугубления фиброза поврежденной почки, тогда как женские гормоны оказывают ренопротективное действие (Valdivielso et al. 2019). Следовательно, клиническое применение препаратов ICI должно быть ориентировано на возникновение нефротоксичности у пациентов мужского пола.

Связь общей нефротоксичности с общим применением ИКИ. Почки являются жизненно важным органом для выработки мочи, регуляции электролитов и воды, а также гомеостаза питательных веществ и метаболитов в организме (Liu et al. 2019). Лекарства являются относительно распространенной причиной повреждения почек (Markowitz и Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015). Нефротоксичность, вызванная лекарственными средствами, чаще встречается у госпитализированных пациентов, особенно у пациентов отделений интенсивной терапии (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015), и на нее влияет присущий нефротоксический потенциал препарат, основные характеристики пациента, которые повышают риск повреждения почек, а также метаболизм и выведение потенциально опасного агента почками (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz and Perazella 2005). Контрольная группа может выражать более высокую долюпочечная токсичность.Кроме того, записи ICI могут отражать слишком много токсичностей для других систем органов, что может привести к отсутствию значимой связи междупочечные НЯи ICI.

Нефротоксичность и атезолизумаб

почкисостоят изклубочки и канальцы. В группе атезолизумаба не выявлено тенденции к токсичности каждой части (таблица 7), что можно объяснить механизмом действия этого препарата. Атезолизумаб представляет собой сконструированное гуманизированное моноклональное антитело IgG1, которое избирательно связывается с PD-L1 и предотвращает его взаимодействие с PD-1 и B7.1, сохраняя при этом взаимодействие между PD-L2 и PD-1. В некоторой степени атезолизумаб может иметь более высокую активность рецепторов PD-L1, разбросанных по почкам, что должно быть подтверждено дополнительными эмпирическими исследованиями.

Доказанная нефротоксичность и ИКИ

Результаты показывают, чтоострое повреждение почек,IgAнефропатия и нефрит демонстрируют значительную разницу с частичными ICI, причем некоторые из этих сигналов были сильнее других (рис. 2). Это может быть связано с механизмом ICI. CTLA-4 является частью семейства иммуноглобулинов B7:CD28, обнаруженного на поверхности Т-клеток, и передает ингибирующий сигнал Т-клетке. PD-1 экспрессируется на Т-клетках и связывается со своими лигандами PD-L1 и PD-L2, которые экспрессируются в раковых клетках и других иммунных клетках. Антитела против PD-1, такие как ниволумаб, пембролизумаб и паливизумаб, или PD-L1, такие как MEDI4736 и MPDL3280A, усиливают противоопухолевый ответ Т-клеток, блокируя взаимодействие PD1 и PD-L1, чтобы предотвратить развитие Т-клеток. -инактивация клеток (Curran et al. 2010). Острое повреждение почек, IgA-нефропатия и нефрит представляют собой сложные заболевания со многими подтипами и множеством причин заболевания (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). Предыдущие исследования не смогли уточнить патологический механизм. Но несомненно то, что изменения в иммунной системе повлияют на другие ткани, что соответствует характеристикам человеческого организма.

Аутоиммунный нефрит и ИКИ

Результаты показывают, что аутоиммунный нефрит связан с приемом различных препаратов, включая атезолизумаб (ROR025=20.97, IC025=1.11), цемиплимаб (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), ипилимумаб (ROR025=72.67, IC025=3.77), дурвалумаб (ROR025=18.27, IC025=0.72), ниволумаб (ROR025=29.03, IC025=3.46) и пембролизумаб (ROR025=38.15, IC025=3.21). В предыдущих исследованиях он не упоминался. Аутоиммунный нефрит – заболевание, вызванное нарушением аутоиммунной системы. Вышеупомянутый лекарственный механизм ИКИ очень важен для аутоиммунного нефрита. Поэтому медицинский персонал должен обращать внимание на физическое состояние таких пациентов при клиническом использовании.

Заключение

В этом исследовании всесторонне оценена связь ИКИ и потенциальной нефротоксичности на основе реальной практики. В целом, не было обнаружено значимой связи между ИКИ и НЯ со стороны почек, тогда как между НЯ, связанными с нефротоксичностью, и атезолизумабом в целом наблюдалась значительная разница. Класс-специфическая нефротоксичность была обнаружена в нескольких стратегиях иммунотерапии ICI. Частичные результаты соответствовали предыдущим литературным данным. Результаты показывают, что острое повреждение почек, IgA-нефропатия и нефрит демонстрируют значительную разницу с частичными ICI. В то же время появились и открытия. Аутоиммунный нефрит связан с применением различных препаратов, включая атезолизумаб, цемиплимаб, ипилимумаб, ниволумаб и пембролизумаб. При клиническом применении ИКИ следует уделять внимание пациентам, особенно мужчинам и пожилым пациентам, с острым повреждением почек, нефритом, аутоиммунным нефритом и другими заболеваниями.нефротоксичныйАЭ. Сопутствующие НЯнефротоксичностьврачи обязаны напоминать об этом.

Благодарности

Это исследование финансировалось Национальным фондом естественных наук Китая (81303315) и Фондом естественных наук провинции Ляонин (20180550342).

Рекомендации

Чен Г., Цинь Ю., Фань Ц., Чжао Б., Мэй Д. и Ли Х. (2020)Побочные эффекты со стороны почекпосле использования различных схем ингибиторов иммунных контрольных точек: реальное фармакоэпидемиологическое исследование данных постмаркетингового наблюдения. Онкологическая Мед., 9, 6576-6585. Кортасар, Ф.Б., Марроне, К.А., Трокселл, М.Л., Ралто, К.М., Хёниг, М.П., ​​Брамер, Дж.Р., Ле, Д.Т., Липсон, Э.Дж., Глезерман, И.Г., Волчок, Дж., Корнелл, Л.Д., Фельдман, П., Стоукс М.Б., Сапата С.А., Ходи Ф.С. и др. (2016)

Клинико-патологические особенности острого повреждения почек, связанного с ингибиторами иммунных контрольных точек. Kidney Int., 90, 638-647. Карран, М.А., Монтальво, В., Ягита, Х. и Эллисон, Дж.П. (2010) Комбинированная блокада PD-1 и CTLA-4 расширяет инфильтрацию Т-клеток и уменьшает количество регуляторных Т- и миелоидных клеток в опухолях меланомы B16. . Учеб. Натл. акад. наук. США, 107, 4275- 4280. Хеллманн, доктор медицинских наук, Пас-Арес, Л., Бернабе Каро, Р., Журавски, Б., Ким, СВ,

Карсерени Коста, Э., Парк, К., Александру, А., Лупиначчи, Л., де ла Мора Хименес, Э., Сакаи, Х., Альберт, И., Верньенегре, А., Петерс, С., Сиригос , К. и др. (2019)Ниволумаб плюс ипилимумаб при распространенном немелкоклеточном раке легкого. Н. англ. Ж. Мед., 381, 2020-2031. Хост, ЕАЖ, Бэгшоу, С.М., Белломо, Р., Сели, КМ, Колман, Р., Круз, Д.Н., Эдипидис, К., Форни, Л.Г., Гомерсолл, К.Д., Говил, Д., Оноре, ПМ, Джоаннес- Бояу О., Йоаннидис М., Корхонен А.-М., Лаврентьева А. и др. (2015)

Эпидемиология острого повреждения почек у пациентов в критическом состоянии: многонациональное исследование AKI-EPI. Мед.реаниматологии, 41, 1411-1423. Ху, Ф., Е, X., Чжай, Ю., Сюй, Дж., Го, X., Го, З., Чжоу, X., Жуань, Ю., Чжуан, Ю. и Хэ, Дж. ( 2020) Токсичность ушей и лабиринта, вызванная ингибиторами иммунных контрольных точек: анализ диспропорции с 2014 по 2019 год. Иммунотерапия, 12, 531-540.