Нейроглобин и нейропротекция: роль природных и синтетических соединений в фармакологической индукции нейроглобина

Абстрактный

Нейроглобин (Ngb) представляет собой мономерный гексакоординированный гемовый белок массой 17 кДа, принадлежащий к семейству глобинов. Ngb в основном экспрессируется в нейронах центральной и периферической нервной системы, хотя умеренные уровни Ngb обнаруживаются и в ненервных тканях. За последнее десятилетие Ngb изучался на предмет его нейропротекторной роли при большом количестве неврологических расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, ишемия головного мозга и гипоксия. В этом обзоре обсуждаются и обобщаются природные соединения и небольшие синтетические молекулы, способные модулировать экспрессию Ngb, которые играют защитную роль против различных нейродегенеративных заболеваний.

Нейроны — это основные единицы, составляющие нервную систему, и они играют очень важную роль в человеческом мозге, особенно в памяти и обучении. Мы все хотим иметь хорошую память, это очень важно в повседневной жизни или работе. Взаимосвязь между нейронами и памятью постоянно исследуется и обсуждается научным сообществом, и многие исследования доказали ключевую роль нейронов в памяти.

Во-первых, нейроны — это клетки нашего мозга, отвечающие за мыслительную деятельность. Быстрая передача информации между ними и другими нейронами важна во время обучения и памяти. При изучении новых знаний нейроны корректируют способ соединения, чтобы информацию можно было лучше хранить и извлекать. Таким образом, нейроны могут играть центральную роль в процессах обучения и памяти.

Во-вторых, непрерывный рост нейронов может улучшить нашу память. Рост новых нейронов может улучшить обучение, улучшить память и навыки мышления. Рост и адаптация нейронов также могут укреплять связи между областями мозга, тем самым повышая эффективность памяти и мышления.

Наконец, многие научные исследования показали, что наша диета и образ жизни оказывают прямое влияние на рост нейронов и память. Например, употребление здоровых жиров, белков и других питательных веществ может повысить активность и рост нейронов. В то же время регулярные физические упражнения и сон также могут защитить нейроны и улучшить память.

В совокупности нейроны играют ключевую роль в том, как мы учимся и запоминаем. Поддерживая хорошее питание, физические упражнения и сон, мы можем защитить нейроны и улучшить память. Память является неотъемлемой частью нашего прогресса и успеха. Итак, давайте больше беречь наши нейроны и обеспечим им наилучшую защиту. Видно, что нам необходимо улучшить нашу память. Цистанхе может значительно улучшить память, поскольку мясная паста — это традиционное китайское лекарственное средство, обладающее множеством уникальных эффектов, одним из которых является улучшение памяти. Эффективность мясного фарша обусловлена ​​множеством содержащихся в нем активных ингредиентов, включая карбоновую кислоту, полисахариды, флавоноиды и т. д. Эти ингредиенты могут способствовать здоровью мозга различными способами.

Нажмите «Узнай 10 способов улучшить память»

Ключевые слова:
Нейроглобин; фармакологическая индукция нейроглобина; нейропротекция; нейродегенеративные заболевания; природные соединения; синтетические малые молекулы; Болезнь Альцгеймера; Болезнь Хантингтона.

Введение

Глобины — это гемовые белки, которые связывают кислород и присутствуют во всех живых организмах. Они играют важную роль в дыхании бактерий, растений, грибов и животных, а также в производстве окислительной энергии. В течение нескольких лет гемоглобин (Hb) и миоглобин (Mb) были единственными двумя глобинами, идентифицированными у позвоночных (Pesce et al., 2002). Hb содержится в эритроцитах, он переносит молекулу кислорода (O2) из ​​легких во все ткани и способствует контролю pH жидкостей организма. Mb локализуется в скелетной и сердечной мышечной ткани и участвует в хранении и увеличении переноса О2 в митохондрии. Кроме того, Mb участвует в детоксикации азотного кислорода и активных форм кислорода (Rassaf et al., 2014).

В 2000 году был открыт нейроглобин (Ngb), третий тип глобина (Burmester et al., 2000). Ngb представляет собой гемовый белок, который высоко консервативен на протяжении всей эволюции, а идентичность последовательностей Ngb человека и мыши превышает 90% (Ascenzi et al., 2016). Ngb широко экспрессируется в центральной и периферической нервной системе, и некоторые исследования показывают, что он играет важную роль в нейропротекции. В этом обзоре представлены природные и синтетические соединения, способные модулировать экспрессию Ngb и, следовательно, обладающие возможной защитной ролью против различных нейродегенеративных заболеваний.

Стратегия поиска

Для настоящего обзора мы провели поиск в литературе, используя такие ключевые слова, как усиление нейроглобина, фармакологические индукторы нейроглобина, а также природные и синтетические соединения при нейродегенерации, в PubMed, Google Scholar и SciFinder. Кроме того, мы также использовали модификации указанных выше основных ключевых слов для тщательного поиска в литературе.

Структура и функции нейроглобина

Ngb, мономерный белок, состоящий из 151 аминокислоты, является членом семейства нервных глобинов, широко присутствующим у позвоночных и преимущественно экспрессируемым в нейронах центральной и периферической нервной системы и эндокринной ткани (Burmester et al., 2000). Глобины представляют собой глобулярные металлопротеины, имеющие стандартную третичную структуру, характеризующуюся шестью или четырьмя -спиралями (3/3 или 2/2--кратной симметрии соответственно), образующими сэндвич вокруг гемовой группы. Они обратимо связывают О2 через железосодержащее порфириновое кольцо.

Человеческий Ngb широко распространен в организме человека, включая гиппокамп, таламус, гипоталамус, кору головного мозга, мозжечок, органы с эндокринной функцией и клетки сетчатки. Было обнаружено, что при церебральной гипоксии и ишемическом повреждении уровень Ngb повышается, что указывает на его нейропротекторную роль при нарушениях головного мозга (Li et al., 2010). Концентрация Ngb различна в разных отделах мозга человека (Van Acker et al., 2019). Сообщалось, что сверхэкспрессия Ngb связана с цитопротекторным действием на нейроны, антиапоптотическим действием на нервную ткань и защитой от окислительного стресса (Ascenzi et al., 2016; Luyckx et al., 2019). Несмотря на многочисленные проведенные исследования, точные функции Ngb определить сложно.

Как глобин, основными физиологическими функциями Ngb являются связывание и транспорт O2, очистка и детоксикация активных веществ (включая азотный кислород, окись углерода или сероводород), а также чувствительность к O2 (Burmester and Hankeln, 2014; Ascenzi et др., 2016; Анна Бильска-Вилкош и др., 2017). Ngb имеет общую глобиновую структуру, состоящую из восьми -спиралей, обозначенных A–H, с простетической группой гема, расположенной между спиралями E и F.

В то время как в белках Hb и Mb гем-железо (гем-Fe) является пентакоординированным, гем-Fe в Ngb гексакоординирован четырьмя пиррольными атомами N в плоскости гема, дистальной боковой цепью His(E7)64 и проксимальной His( F8)96 остаток (рис. 1). Сравнение кода PDB кристаллической структуры Ngb с высоким разрешением: 4MPM (1,74 Å) с другими ранее депонированными структурами (человеческими и мышиными, дикого типа (wt) и мутантными) позволяет предположить, что гибкость петли между спиралями C и D имеет решающее значение для способности Ngb связывать и стабилизировать экзогенные газообразные лиганды (Guimarães et al., 2014).

Недавно сообщалось, что Ngb, а также цистатин C, аполипопротеин A1 и транстиретин играют потенциальную защитную роль при болезни Альцгеймера (AD; Ciccone et al., 2018, 2020a; Van Acker et al., 2019). Ранее исследования in vitro показали, что Ngb снижает токсичность белка амилоида (А) в нейронах мышей и клеточных линиях феохромоцитомы, что позволяет предположить, что его антиоксидантные свойства могут защищать от болезни Альцгеймера (Khan et al., 2007; Li et al., 2008). Более того, исследования in vivo показали, что экспрессия Ngb увеличивается при AD (Chen et al., 2012), даже если точные механизмы защиты Ngb от AD остаются в значительной степени неизвестными. Эксперименты, проведенные на человеческом мозге посмертных пациентов с БА, показали усиление экспрессии Ngb в тканях гиппокампа на ранних и умеренных стадиях БА, в то время как концентрация Ngb снижалась до контрольного уровня при поздней стадии БА (Sun et al., 2013). В другом исследовании была выдвинута гипотеза, что Ngb посредством своей активации по пути PI3K/Akt ингибирует активность каспаз, поддерживая выживание клеток, что является альтернативной возможной стратегией предотвращения прогрессирования AD (Li et al., 2016).

Потенциальная нейропротекторная функция Ngb также была исследована при болезни Хантингтона (БГ), редком наследственном заболевании, связанном с прогрессирующей дегенерацией нейронов головного мозга (McColgan and Tabrizi, 2018). Сообщалось, что хантингтин (Htt) и Ngb принимают участие в нейропротекторной оси, запускаемой гормоном 17 -эстрадиолом (E2), защищающим нервные клетки от апоптоза (Nuzzo et al., 2017), этот синергический путь не работает при хантингтине. мутирует. Исходя из идеи, что нейрональная экспрессия Ngb и HD строго связаны, колокализация и взаимодействие между Ngb и Htt были изучены на моделях HD мышей дикого типа и R6/2. Результат показал колокализацию между Ngb и Htt у мышей дикого типа, но не в моделях R6/2 HD, поэтому была выдвинута гипотеза, что взаимодействие Ngb и Htt опосредовано другими партнерами (Cardinale et al., 2018).

Нейропротекторная роль Ngb, вероятно, связана с синергическим механизмом, который включает улучшение функции митохондрий, снижение секреции активных форм кислорода и азотного кислорода, а также ингибирование внутреннего пути гибели клеток (Khan et al., 2007; Li et al., 2008). ; Джин и др., 2009; Райчаудхури и др., 2010).

Более того, было высказано предположение, что использование природных и химических молекул для индукции экспрессии Ngb при различных патологиях, таких как ишемия, гипоксия, AD и HD, может стать новым терапевтическим подходом против нейродегенеративных заболеваний (Yu et al., 2009; Jin и др., 2011). Здесь мы суммируем природные и небольшие синтетические молекулы, которые были изучены на предмет их способности модулировать экспрессию Ngb.

Фармакологическая индукция Ngb: природные и синтетические соединения

Различные заболевания и травмы, влияющие на центральную нервную систему, могут быть ослаблены сверхэкспрессией Ngb (Greenberg et al., 2008). К сожалению, прямое введение рекомбинантного Ngb в терапии не подходит, поскольку этот белок является внутриклеточным и не проходит через клеточные мембраны, за исключением рыбок данио (Watanabe and Wakasugi, 2008). Однако было показано, что использование некоторых небольших молекул (природных и синтетических), которые могут преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), может вызывать активацию Ngb, что приводит к улучшению исходов травм головного мозга и нейродегенеративных заболеваний. как в экспериментах in vitro, так и in vivo (Ю и др., 2012).

В дополнительной таблице 1 мы перечисляем природные и синтетические молекулы, способные модулировать Ngb, о которых сообщается в литературе, насколько нам известно. Соединения сгруппированы в соответствии с их химической структурой или функцией в шесть классов: хелаторы железа, природные гормоны и их производные, растительные производные, короткие жирные кислоты, нестероидные противовоспалительные препараты и противодиабетические средства. Внутри каждого класса мы указываем происхождение заявленных соединений, природное или синтетическое.

Кроме того, структура, экспериментальные модели и основные клинические применения обсуждаемых соединений представлены в дополнительной таблице 1.

Хелаторы железа

Первой молекулой, идентифицированной как индуктор Ngb, был дефероксамин (Dfx; Дополнительная таблица 1), естественная хелатирующая молекула, пересекающая ГЭБ, которая синтезируется Streptomyces pilosus в условиях с ограничением железа (Ellenberg et al., 1990; Sun et al., 2001). ). Dfx – это препарат, который находит применение при лечении или профилактике перегрузки железом, связанной с талассемией, и представляет собой хелатирующий агент, способный образовывать комплексы с железом, способствуя его выведению (Olivieri and Brittenham, 1997). Было показано, что Dfx увеличивает экспрессию индуцируемого гипоксией гена фактора 1, одного из основных транскрипционных факторов передачи сигналов при гипоксии, связанного с экспрессией Ngb (Sun et al., 2001).

В литературе сообщается, что гемин (дополнительная таблица 1), порфирин, содержащий ион трехвалентного железа с хлоридным лигандом, может индуцировать экспрессию Hb и Mb (Rutherford et al., 1979; Graber and Woodworth, 1986). Исходя из структурного и функционального сходства Ngb с Hb и Mb, было высказано предположение, что гемин также может индуцировать экспрессию Ngb. Эта гипотеза была подтверждена экспериментом in vitro, в котором клетки HN33 (слияние соматических клеток нейрона гиппокампа мыши и нейробластомы N18TG2), обработанные гемином, показали активацию Ngb. Было загипнотизировано, что механизм сверхэкспрессии может регулироваться путем растворимая гуанилатциклаза-протеинкиназа G (Zhu et al., 2002). Более того, в недавнем исследовании было показано, что внутривенное введение гемина на животных моделях пигментного ретинита значительно увеличивает экспрессию Ngb в сетчатке, уменьшая ее дегенерацию (Tao et al., 2018).

Гормоны и производные

Несколько исследований показали, что гормоны эстрогены играют важную физиологическую роль в мозге и защищают его от нейродегенеративных расстройств (Васудеван и Пфафф, 2008). Было подчеркнуто, что женщины в период до или менопаузы более чувствительны к развитию АД (Uddin et al., 2020). В частности, E2 снижает токсичность A и глутамата (Xu et al., 1998). Идея о том, что эндогенные модуляторы, такие как гормоны, также могут играть роль в регуляции уровня Ngb, побудила ученых оценить эстрогены при нескольких нарушениях, выдвинув гипотезу о том, что Ngb может участвовать в пути индукции передачи сигнала E2.

О первых экспериментальных доказательствах взаимодействия Ngb и E2 сообщили De Marinis et al. (2010), как показано в дополнительной таблице 1. Они продемонстрировали, что E2 увеличивает уровни Ngb до 300% как в клеточной линии нейробластомы человека SK-N-BE, так и в нейронах гиппокампа мыши, показывая, что E2 может действовать как эндогенный модулятор Экспрессия Ngb (De Marinis et al., 2010, 2013b). Клетки SK-N-BE, содержащие высокий уровень рецептора эстрогена (ER) и низкие уровни ER, стимулировали либо специфическим агонистом ER 4,4',4''-(4-пропил-[1H]-пиразол -1,3,5-триал)трисфенол или соответствующий агонист ЭР 2,3-бис(4-гидроксифенил)пропионитрил (ДПН) для оценки роли каждого подтипа ЭР в путь Ngb, индуцируемый E2-. Только DPN имитировал эффект E2 на уровни Ngb, подтверждая роль ER в индукции Ngb (De Marinis et al., 2010; Дополнительная таблица 1).

Кроме того, усиление экспрессии Ngb, индуцированное E2, в астроцитах может быть связано с механизмом, включающим ER рецептора эстрогена (De Marinis et al., 2013a).

Однако E2 также может связываться с подтипом рецептора ER, вызывая эффект выживания при раке и экспрессию Ngb. Экспериментальные данные показали, что соотношение ER/ER выше при раке, не связанном с нейронами (например, молочной железы и печени), чем в нормальной ткани (Acconcia et al., 2005). Дальнейшие исследования показали, что E2 индуцирует усиление регуляции Ngb как в клетках гепатомы, так и в клетках аденокарциномы молочной железы (MCF-7), которые экспрессируют подтип рецептора ER (Fiocchetti et al., 2014).

В литературе сообщалось о противоречивых результатах в отношении тестостерона, полового гормона. Тестостерон сам по себе не увеличивает экспрессию Ngb ни в клетках SK-NBE, ни в нейронах гиппокампа у мышей (De Marinis et al., 2010), но в другом исследовании было обнаружено, что, когда клетки T98G (модель клеток астроцитов человека) подвергаясь депривации глюкозы, тестостерон индуцирует выработку Ngb. Последний результат предполагает, что тестостерон может регулировать уровни нейропротекторных белков в условиях повреждения клеток (Toro-Urrego et al., 2016; Дополнительная таблица 1).

Фукостерин (Fuc) представляет собой фитостерин, который в основном присутствует в бурых морских водорослях и проявляет несколько биологических эффектов (противораковое, противодиабетическое, антиоксидантное, противогрибковое, антигистаминное, антихолинергическое, антиадипогенное и т. д.) (Abdul et al., 2016). Помимо ранее упомянутых эндогенных гормонов, Fuc изучался как потенциальный регулятор Ngb (дополнительная таблица 1). Линия клеток нейробластомы человека (клетки SH-SY5Y), обработанная Fuc, продемонстрировала значительное увеличение уровней информационной РНК (мРНК) Ngb. Более того, если клетки SH-SY5Y были предварительно обработаны Fuc перед обработкой А-индуцированной токсичностью, уровни мРНК Ngb значительно увеличивались, показывая, что нейропротекторный эффект Fuc связан с усилением регуляции Ngb (Gan et al., 2019).

Тиболон (Tib) представляет собой синтетический стероидный гормон, пересекающий ГЭБ, который используется в гормональной терапии менопаузы (Kuhl, 2005) и для профилактики остеопороза (Ettinger, 2007; Biglia et al., 2010).

Ряд результатов экспериментальных исследований и клинических испытаний позволили предположить, что Тиб оказывает нейропротекторное действие на ЦНС (Pinto-Almazán et al., 2017). Tib, такой как E2, оказывает защитное действие на астроциты благодаря его взаимодействию с ER и его способности повышать регуляцию мРНК Ngb (Avila-Rodriguez et al., 2016; Дополнительная таблица 1). Кроме того, было показано, что Tib оказывает благотворное влияние на клетки BV-2 (используемые в качестве модели клеток микроглии) против воспаления и окислительного стресса, вызванных пальмитиновой кислотой. Механизмы воздействия Tib на его биологическую активность включают активацию эстрогенного пути через ER и модуляцию уровней Ngb, а также уменьшение повреждения и воспаления митохондрий (Hidalgo-Lanussa et al., 2018).

Гормоны щитовидной железы играют важную роль в развитии мозга, поскольку они имеют основополагающее значение для роста и дифференциации. Исследование in vivo оценивало изменение уровней двух глобинов, расположенных в мозге: Ngb и цитоглобина. Было обнаружено, что при лечении крыс высокими дозами трийодтиронина (Т3) оба белка сверхэкспрессировались (Oliveira et al., 2015; Дополнительная таблица 1). Даже если это исследование продемонстрировало увеличение экспрессии генов и белков двух глобинов в мозге, необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы выяснить точный механизм, индуцируемый гормоном Т3. Что касается Ngb, одна из гипотез заключается в том, что T3 может усиливать экспрессию Ngb, косвенно воздействуя на индуцируемый гипоксией генный фактор 1 (Oliveira et al., 2015).

В дополнение к упомянутым гормонам эритропоэтин также играет нейропротекторную роль, вызывая активацию Ngb (Milano and Collomp, 2005). Недавно исследование in vivo показало, что эритропоэтин может стимулировать экспрессию белка Ngb в мозге монгольской песчанки (Gao et al., 2011).

Как хорошо известно, реакция нейронов на гипоксическое или ишемическое повреждение индуцирует экспрессию нейропротекторных белков, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Исследование, проведенное на обогащенных нейронами культурах коры головного мозга мышей, продемонстрировало наличие положительной корреляции между VEGF и Ngb. VEGF повышал экспрессию Ngb и подавлял Ngb экспрессию VEGF (Jin et al., 2012).

Производные растений

Полифенолы – это природные соединения, содержащие фенольные группы. Они составляют обширную область исследований в области терапии дегенеративных заболеваний, включая нейродегенерацию и рак (Орторе и др., 2016; Рено и Мартиноли, 2019; Ди Мео и др., 2020). Биологические эффекты объясняются их антиоксидантными способностями, защитными способностями к микроциркуляции и эстрогеноподобным противовоспалительным действием (Poschner et al., 2019).

Нарингенин (Nar) — это флавоноид, который широко изучается на предмет его нейропротекторного потенциала при некоторых дегенеративных патологиях (Chen et al., 2019a; Ciccone et al., 2020b). И наоборот, было обнаружено, что Nar индуцирует усиление Ngb в клетках SK-NBE, взаимодействующих с подтипом ER (De Marinis et al., 2010; Дополнительная таблица 1). Интересно, что в другом исследовании эффект Nar изучался на клеточной линии MCF-7, и результат показал, что он не изменяет уровень белка Ngb (дополнительная таблица 1). Более того, если E2 вводился одновременно с Nar, последний противодействовал E2, вызывая активацию Ngb (Cipolletti et al., 2019).

Группа из 35 природных соединений была протестирована с использованием клеточных репортерных систем (мыши и человека) для идентификации новых молекул, активирующих Ngb. Было обнаружено, что даидзеин (Dzn), генистеин, полидатин, биоханин А и особенно формононетин приводят к увеличению экспрессии мРНК Ngb как в первичных нейронах мыши, так и человека (Sun et al., 2001; Дополнительная таблица 1). Примечательно, что среди пяти природных индукторов биоханин А, формононетин генистеин и Дзн считаются фитоэстрогенами. Они структурно и функционально сходны с гормонами эстрогена, такими как E2, который ранее упоминался как эндогенный регулятор экспрессии гена Ngb в нейронах (De Marinis et al., 2010, 2013b). Среди пяти новых активаторов Ngb формононетин демонстрирует наибольшую способность вызывать сверхэкспрессию Ngb. Дальнейшие исследования показали, что формононетин может вызывать усиление регуляции Ngb посредством активации белка, связывающего ответный элемент цАМФ (Liu et al., 2016).

Недавно Dzn и его метаболиты были протестированы на ER-положительных клетках рака молочной железы (MCF{{0}} и T47D) для оценки возможной корреляции между активацией ER и уровнями Ngb (Montalesi et al., 2020; Дополнительная таблица 1). ). В отличие от E2, который вызывает усиление регуляции Ngb, обработка клеток MCF7 и T47D Dzn (1–10 мкМ) снижала уровень Ngb ниже исходного уровня, что делало клетки рака молочной железы более чувствительными к лечению паклитакселом. Тот же эффект наблюдается при применении метаболита Dzn4'-сульфата, вводимого в более низких концентрациях, чем даидзеин (0,1–1 мкМ) (Montalesi et al., 2020). Другие изученные метаболиты, Equol (Eq), Dzn-7-сульфат (D7S), D-4',7- дисульфат и O-десметиланголезин, имели E2-подобный эффект. , увеличивая уровни Ngb пропорционально используемой концентрации. А именно, D-4',7-дисульфат (DDS) и O-десметиланголезин индуцировали активацию Ngb при низких концентрациях, тогда как они не оказывали никакого эффекта при высоких концентрациях. Сложность полученных результатов позволяет предположить, что Dzn и его метаболиты, вероятно, запускают разные пути передачи сигнала (Montalesi et al., 2020).

Среди природных полифенолов ресвератрол (Res) в основном изучался на предмет его многочисленных потенциальных биологических активностей, включая антиоксидантную, противовоспалительную, противораковую, кардиозащитную, нейрозащитную и эстрогенную/антиэстрогенную функции (Chen et al., 2019b; Xiao et al. , 2019; Ахмади и Эбрагимзаде, 2020). Исследования показали, что нейрональные производные клетки SK-N-BE, в которых экспрессия ER выше, чем ER, обработанные Res, демонстрируют активацию Ngb. Этот эффект сохраняется и тогда, когда эти клетки совместно стимулируются E2, показывая, что Res является агонистом E2 в присутствии ER и антагонистом E2 в присутствии ER (Cipolletti et al., 2019). В связи с несколькими сообщениями, представленными в литературе, предполагающими, что Ngb также играет защитную роль в раковых клетках (Emara et al., 2010; Ascenzi et al., 2016), Res был протестирован на двух ER-положительных линиях клеток молочной железы (MCF{{ 16}} и T47D). В обоих экспериментах Res, действуя на E2--индуцированный сигнальный путь ER, снижал уровни Ngb, делая раковые клетки менее устойчивыми к химиотерапевтическому препарату паклитакселу (Cipolletti et al., 2019).

Помимо Res, кверцетин и 8-пренил-нарингенин были изучены как модуляторы уровней Ngb в ER-положительных клетках рака молочной железы (дополнительная таблица 1). Оба они демонстрируют сверхэкспрессию Ngb, что позволяет предположить, что они играют роль агонистов E2 в ER, не мешая эффекту E2, если последний вводится одновременно (Cipolletti et al., 2019).

Таким образом, Res, Nar, генистеин и Dzn действуют как антиэстрогенные молекулы в присутствии ER (т.е. клеток рака молочной железы) и, как следствие, уменьшают E2-индуцированную пролиферацию клеток рака молочной железы. В соответствии с этим, эти полифенолы снижают уровень Ngb, делая раковые клетки более склонными к гибели клеток. Обратите внимание, что различные метаболиты этих соединений (т.е. метаболиты даидзеина) действуют иначе, чем их предшественники (т.е. даидзеин).

С другой стороны, Res и Nar (а также генистеин) действуют как эстрогенные молекулы в присутствии подтипов ER (в основном экспрессируемых в клетках нейронального происхождения), повышая уровни Ngb и защищая нейроны от повреждения окислительным стрессом.

Чтобы обнаружить новые природные соединения, способные вызывать активацию Ngb, 457 индонезийских фитохимических веществ были оценены in silico с использованием метода молекулярного докинга. Сообщалось, что Ngb может активироваться белком 14-3-3, но во время гипоксии белок 14-3-3 смещается в ядра нейронов, снижая нейропротекторную функцию Ngb (Jayaraman et al., 2011). Виртуальное скрининговое исследование было использовано для выявления новых соединений, которые имитируют белок 14-3-3 в процессе активации Ngb. Среди всех проверенных соединений два фитохимических вещества: мираксантин-III и стригол (дополнительная таблица 1) показали хорошие показатели связывания и аналогичные конформации по сравнению с выбранными остатками 14-3-3, что позволяет предположить, что оба этих натуральных продукта можно считать потенциальными активаторами Ngb ( Пангесту и др., 2018).

Производные жирных кислот с короткой цепью

Основываясь на предыдущих результатах, показывающих, что производные короткоцепочечных жирных кислот индуцируют экспрессию глобина плода (Pace et al., 2002), коричная, вальпроевая, масляная, левулиновая и янтарная кислоты были изучены в клетках HN33, чтобы выяснить, могут ли они действовать как регулятор уровня Ngb (Jin et al., 2011). Среди проверенных жирных кислот только коричная и вальпроевая кислоты продемонстрировали соответствующую индукцию Ngb (Jin et al., 2011; Дополнительная таблица 1). Вальпроевая кислота — синтетическое соединение, присутствующее в составе некоторых противосудорожных препаратов, а коричная кислота — натуральный продукт, экстрагированный из коричного масла. Механизм, с помощью которого эти жирные кислоты могут усиливать экспрессию Ngb, недостаточно изучен. Исследования показали, что нейропротекционный эффект, вызываемый вальпроевой кислотой, объясняется ингибированием деацетилазы гистонов; однако эта биологическая активность, по-видимому, не связана с индукцией экспрессии Ngb (Jin et al., 2011).

Более того, из-за противосудорожной активности вальпроевой кислоты были протестированы другие противосудорожные препараты, но ни один из них не показал индукции Ngb (Jin et al., 2011).

Нестероидные противовоспалительные препараты

Как упоминалось выше, Ngb представляет собой нейропротекторный белок, участвующий в развитии БА. Он поддерживает выживание нейрональных клеток in vitro и in vivo, защищая мозг от повреждений, вызванных прогрессированием болезни Альцгеймера (Khan et al., 2007; Li et al., 2008; Brittain et al., 2010). В недавнем исследовании совместное лекарственное средство, состоящее из ибупрофена и альфа-липоевой кислоты (IBU-LA), изучалось как потенциальный индуктор экспрессии Ngb на модели AD в мозге крыс (Zara et al., 2013; Дополнительная таблица 1). И IBU, и LA уже продемонстрировали защитное действие при БА (Weggen et al., 2001; Hager et al., 2007). Сопутствующий препарат IBU-LA обладает высокой устойчивостью к ферментативному расщеплению; он пересекает ГЭБ, благоприятствуя доставке IBU и LA непосредственно к нейронам. Полученные результаты показывают, что подкожное введение IBU-LA гарантировало высокий уровень Ngb в мозге крыс модели AD по сравнению с ее контролем (Zara et al., 2013).

Противодиабетический препарат

Метформин (Met) — это пероральный противодиабетический препарат, широко используемый при лечении диабета -2 типа (Thomas and Gregg, 2017). Недавно Met исследовали на предмет его потенциальной роли в нейродегенеративных заболеваниях (Rotermund et al., 2018). В исследовании, проведенном на взрослых крысах линии Вистар, животных обрабатывали алкоголем, чтобы вызвать нейротоксичность, и Мет вводили перорально в течение нескольких дней (дополнительная таблица 1). Результат показывает, что в ответ на повреждение головного мозга, вызванное алкоголем, Met увеличивает экспрессию Ngb в лобной доле (Bonea et al., 2020). Более того, усиление регуляции Ngb также было обнаружено у крыс, получавших только Met, что подтверждает антиоксидантные и защитные биологические функции Met (Bonea et al., 2020).

Заключение

Ngb — глобин, открытый 20 лет назад. С тех пор Ngb в значительной степени изучается на предмет его нескольких биологических функций. Значительное количество экспериментальных данных показывает, что Ngb можно считать эндогенной нейропротекторной молекулой, поскольку его активация улучшает критический профиль, который возникает после ишемических инсультов и повреждений головного мозга в целом. Более того, несколько исследований показали, что Ngb играет защитную роль при нейрогенеративных расстройствах, таких как AD и HD, где снижение экспрессии Ngb связано с повышенным риском возникновения и развития патологий.

В этом обзоре мы сопоставляем и обсуждаем доступные материалы о нескольких открытых к настоящему времени природных и синтетических соединениях, которые могут действовать как потенциальные фармакологические индукторы Ngb, чтобы обобщить всю основную информацию в краткой, но исчерпывающей форме.

В этом обзоре освещаются химические структуры, которые могут вдохновить будущие исследования по разработке новых молекул, способных модулировать уровень Ngb.

Эндогенная нейропротекция, вызванная сверхэкспрессией Ngb, может представлять собой выигрышную терапевтическую стратегию. Кроме того, фармакологическая индукция Ngb природными и синтетическими молекулами может быть полезна при лечении нейродегенеративных заболеваний, для которых на сегодняшний день отсутствуют эффективные методы лечения.

Заявление об открытом доступе:

Это журнал с открытым доступом, и статьи распространяются на условиях лицензии Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0, которая позволяет другим создавать ремиксы, настройки и дополнять работу в некоммерческих целях при условии, что при необходимости предоставляется кредит, и новые творения лицензируются на тех же условиях.

Рекомендации

1. Абдул К.А., Чой Р.Дж., Юнг Х.А., Чой Дж.С. (2016)Польза фукостерола из морских водорослей для здоровья: обзор: Польза фукостерола для здоровья. J Sci Food Agric 96:1856-1866.

2. Акконсия Ф., Тотта П., Огава С., Кардилло И., Иноуэ С., Леоне С., Тренталанс А., Мурамацу М., Марино М. (2005). Выживание по сравнению с апоптотическим эффектом 17-бета-эстрадиола: роль ER-альфа и ER-бета, активированных негеномным способом. сигнализация. J Cell Physiol 203:193-201.

3. Ахмади Р., Эбрагимзаде М.А. (2020) Ресвератрол – всесторонний обзор последних достижений в разработке и разработке противораковых препаратов. J Med Chem 200:112356.

4. Асенци П., ди Маси А., Лебоффе Л., Фиоккетти М., Нуццо М.Т., Брунори М., Марино М. (2016). Нейроглобин: от структуры к функциям в здоровье и болезни. Мол Аспекты Мед 52:1-48.

5. Авила-Родригес М., Гарсия-Сегура Л.М., Идальго-Ланусса О., Баез Е., Гонсалес Дж., Баррето Г.Е. (2016). Тиболон защищает астроцитарные клетки от дефицита глюкозы посредством механизма, включающего бета-рецептор эстрогена и усиление экспрессии нейроглобина. Мол клеточный эндокринол 433:35-46.

6. Билья Н., Маффей С., Лелло С., Наппи Р.Э. (2010) Тиболон у женщин в постменопаузе: обзор, основанный на недавних рандомизированных контролируемых клинических исследованиях. Гинекол Эндокринол 26:804-814.

7. Бильска-Вилкош А., Ицек М., Горный М., Ковальчик-Пачел Д. (2017)Роль гемопротеинов: гемоглобина, миоглобина и нейроглобина в процессах производства эндогенного тиосульфата. Int J Mol Sci 18:1315.

8. Боня М., Филип Г.А., Тома В.А., Балдя И., Бергхайн А.С., Деча Н., Олтяну Д., Молдован Р., Кривий С., Винаши Р.С., Миклюция IV (2020). Модулирующее действие метформина на тревогу, вызванную этанолом, окислительно-восстановительный дисбаланс и уровни внеклеточного матрикса в мозге крыс линии Вистар. Дж Мол Нейроски 70:1943-1961.

9. Бриттен Т., Скоммер Дж., Райчаудхури С., Берч Н. (2010).Антиапоптотическая нейропротекторная роль нейроглобина. Int J Mol Sci 11:2306-2321.

10. Бурместер Т., Ханкельн Т. (2014)Функция и эволюция глобинов позвоночных. Acta Physiol (Oxf) 211:501-514

11. Бурместер Т., Вейх Б., Рейнхардт С., Ханкельн Т. (2000)Глобин позвоночных, экспрессирующийся в мозге. Природа 407:520-523.

12. Кардинале А., Фуско Ф.Р., Палдино Э., Джампа С., Марино М., Нуццо М.Т., Д'Анджело В., Лауренти Д., Страчча Г., Фазано Д., Сарнатаро Д., Скилларо Т., Паладино С., Мелоне MAB (2018). Локализация нейроглобин в мозге мышиной модели болезни Хантингтона R6/2. Neurol Sci 39:275-285.

13. Chen C, Wei YZ, He XM, Li DD, Wang GQ, Li JJ, Zhang F (2019a) Нарингенин обеспечивает нейропротекцию против LPS-индуцированной дофаминовой нейротоксичности посредством ингибирования микроглиальной активации воспаления NLRP3. Фронт Иммунол 10:936.

14. Чен Дж.Ю., Чжу Ц., Чжан С., Оуян Д., Лу Дж.Х. (2019b)Ресвератрол в экспериментальных моделях болезни Альцгеймера: систематический обзор доклинических исследований. Фармакол Рез 150:104476.

15. Chen LM, Xiong YS, Kong FL, Qu M, Wang Q, Chen XQ, Wang JZ, Zhu LQ (2012) Нейроглобин ослабляет альцгеймеровоподобное гиперфосфорилирование тау путем активации передачи сигналов Akt. J Нейрохем 120:157-164.

For more information:1950477648nn@gmail.com