Нейропротекторная активность куркумина при болезни Паркинсона: обзор литературы

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Кафедра фармакологии Дубайского медицинского колледжа, Дубай 20170, Объединенные Арабские Эмираты; dr.eslam@dmcg.edu; Тел.: плюс 971-4212-0556

Абстрактный: болезнь ПаркинсонаБолезнь (PD) представляет собой медленно прогрессирующее мультисистемное заболевание, поражающее дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции (SNpc), которое характеризуется снижением уровня дофамина (DA) в их окончаниях полосатого тела. Лечение БП леводопой или агонистами дофаминовых рецепторов замещает функцию истощенного дофамина в стриатуме. Продолжительное лечение этими средствами часто имеет переменный терапевтический эффект и приводит к развитию нежелательной дискинезии. Следовательно, решающий неудовлетворенный спрос в управленииболезнь Паркинсонаболезнью является открытие новых подходов, которые могли бы замедлить, остановить или обратить вспять процесс нейродегенерации. Новые потенциальные методы лечения с использованием натуральных веществ снейропротекторныйдеятельность развивается. Куркумин представляет собой полифенольное соединение, выделенное из корневищ Curcuma longa (куркума). Было продемонстрировано его сильное противовоспалительное, антиоксидантное, нейтрализующее действие свободных радикалов, митохондриально-защитное и железохелатирующее действие, и он считается многообещающим терапевтическим и нутрицевтическим средством для лечения БП. Однако молекулярные и клеточные механизмы, опосредующие фармакологические действия куркумина, остаются в значительной степени неизвестными. Было обнаружено, что стимуляция никотиновых рецепторов и, точнее, селективных 7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (7-nAChR) играет роль. Образец цитирования: Nebrisi, EEНейропротекторныйАктивность куркумина вболезнь ПаркинсонаБолезнь: обзор литературы. Междунар. Дж. Мол. науч. 2021, 22, 11248. https://doi.org/10.3390/ijms222011248

Научный редактор: Ботонд Пенке играет главную роль в модуляции иммунной системы через «холинергический противовоспалительный путь». Недавно было предложено использовать 7-nAChR в качестве потенциального терапевтического подхода при БП. В этом обзоре подробно описаны механизмынейропротекторныйактивность куркумина как потенциального терапевтического агента, помогающегоболезнь Паркинсонапациенты обсуждаются и детально прорабатываются.

Ключевые слова: куркумин; Болезнь Паркинсона; нейропротекция; противовоспалительное; антиоксидант; 7-нАХР

Cistanche herba обладает очень хорошим нейропротекторным действием.

1. Введение

болезнь ПаркинсонаБолезнь (PD) является вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием послеболезнь АльцгеймераБолезнь (AD), впервые описанная английским врачом и хирургом ДжеймсомПаркинсон, написавший «Очерк о дрожательном параличе» в 1817 г.болезнь Паркинсонаболезнь Жан-Мари Шарко [1]. БП представляет собой медленно прогрессирующее мультисистемное расстройство, а не просто заболевание, связанное с массивной нейропатологической дегенерацией дофаминергических нейронов SNpc и их окончаний в стриатуме.

Патологически заболевание отличается фосфорилированием белка альфа-синуклеина и образованием белковых включений, телец Леви (ТЛ) в нейронах и нейритов Леви (НЛ) в аксонах и дендритах, а также дофаминергической нигростриарной дегенерацией нейронов [2]. Механистически несколько факторов вовлечены в дегенерацию дофаминергических нейронов: (1) генетическая мутация вызывает неправильную укладку белков и окислительный стресс. (2) Воздействие токсинов приводит к митохондриальной дисфункции и увеличению количества активных форм кислорода (АФК). (3) нейровоспаление и хроническая активация микроглии, которые вызывают дегенерацию нейронов за счет высвобождения провоспалительных медиаторов и изменения других молекулярных и клеточных функций [3–5].

БП является возрастным заболеванием, при котором распространенность заболевания увеличивается с возрастом. В промышленно развитых странах распространенность составляет около 1 процента для людей старше 6 лет0 и 0,3 процента для людей всех возрастов [6]. Хотя подавляющее большинство случаев являются спорадическими, около 10-15% пациентов имеют положительный семейный анамнез БП. Экологические воздействия, среди прочих факторов, способствуют дегенеративным изменениям, наблюдаемым при БП, включая митохондриальную дисфункцию, окислительный стресс, изменения в обработке белков, адаптацию иммуномодуляторов и изменения других молекулярных и клеточных функций [3,7].

На сегодняшний день ни один препарат не излечивает или не останавливает прогрессирование болезни Паркинсона. Леводопа или L-дофа (L-3,4-дигидроксифенилаланин) в основном дисфункциональны в дофаминергической системе головного мозга и были введены в 1960-х годах в качестве пролекарства дофамина (DA), которое повышает внутримозговую концентрацию DA. С момента одобрения FDA в 1970 году леводофа стала золотым стандартом лечения БП. Однако после нескольких месяцев или лет лечения леводопой у пациентов развиваются побочные эффекты, такие как дискинезии [8, 9], которые известны как дискинезии, вызванные леводопой (LIDs). С ограничением использования леводопы были реализованы другие стратегии для усиления высвобождения дофамина, такие как агонисты дофамина, ингибиторы моноаминоксидазы типа В (МАО-В), ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТИ), антихолинергические, бета- блокатор, антипсихотик и амантадин [10]. Хирургическое вмешательство становится вариантом с глубокой стимуляцией мозга (DBS) в качестве прямого эффекта у отдельных пациентов с БП [11,12]. Как правило, все имеющиеся препараты предназначены для замещения функции истощенного дофамина в стриатуме без какого-либо вмешательства.нейропротекторныйМероприятия. Однако длительное лечение этими средствами часто оказывает вариабельный терапевтический эффект и приводит к развитию нежелательных побочных реакций. Со временем эффективность лечения начинает снижаться, а симптомы и инвалидность пациентов ухудшаются, что влияет на качество жизни с необходимостью ухода на дому и частой госпитализации [13,14]. На основании нескольких исследований ожидаемая продолжительность жизни больных БП после начала заболевания колеблется от 6,9 до 14,3 лет [15].

Как указывалось ранее, митохондриальная дисфункция, окислительный стресс и изменения в обработке белков являются тремя основными патофизиологическими нарушениями при БП, которые влияют на клеточные функции [2,3,5]. Таким образом, для обеспечения меньшего количества побочных эффектов и нацеливания на различные внутриклеточные сигнальные пути необходим мультидисциплинарный подход, который использует несколько лекарств или соединений в минимально эффективных дозах. Природные соединения полифенолов, полученные из растений, такие как куркумин, обладают многими благоприятными биологическими свойствами. Куркумин становится многообещающим кандидатом для использования инновационных стратегий природных молекул снейропротекторныйсвойства в качестве адъювантной терапии приболезнь Паркинсонаболезнь.

В связи с этим в данном обзоре основное внимание уделяетсянейропротекторныйактивность куркумина при БП и различные задействованные механизмы. Рассмотрены фармакокинетика, фармакодинамика, биологические, клеточные и молекулярные свойства куркумина. Особое внимание уделяется куркумину.нейропротекторныйдействия через механизм, опосредованный 7-nAChR, профиль безопасности, текущие и предстоящие клинические испытания для клинического применения.

цитрусовые биофлавоноиды в капсулах 100 мг

2. Куркумин как потенциальное нейропротекторное средство

Куркумин был назван в честь Фогеля и Пеллетье, которые первыми выделили «желтый красящий материал» из корневищ Curcuma longa в (куркуме) 1815 году. Позже, в 1842 году, они обнаружили, что куркума представляет собой сложную смесь ингредиентов, и успешно выделение чистого куркуминового масла. В 1910 году Милобедеска и Лампе охарактеризовали его структуру как диферулоилметан, или 1,6-гептадиен-3,5-дион-1,7-бис({{10} }гидрокси-3-метоксифенил) (рис. 1), а три года спустя они синтезировали куркумин [16].

2.1. Химические и физические свойства куркумина

Куркумин представляет собой симметричную молекулу, состоящую из трех основных химических компонентов: двух ароматических кольцевых систем, содержащих О-метоксифенольные группы, соединенных семиуглеродным линкером, содержащим , -ненасыщенный дикетоновый фрагмент (рис. 2). Куркуминоиды (препарат куркумы с желтым пигментом) составляют 3-5% куркумы и в основном состоят из трех производных: куркумин (диферулоилметан, куркумин I ~77%), диметоксикуркумин (DMC, куркумин II), бисдеметоксикуркумин (BDMC, куркумин III) и циклокуркумин [17,18]. Все три производных считаются натуральными аналогами куркумы. Куркумин проявляет кето-енольную таутомерию, при этом енольные формы преобладают в щелочной среде, а кето-формы преобладают в кислой или нейтральной среде [17]. Куркумин представляет собой гидрофобное соединение, нерастворимое в полярных или нейтральных растворителях, таких как вода. Его можно растворить в органических или гидрофобных растворителях, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), этанол и ацетон [19]. тетрагидрокуркумин (THC), диметилкуркумин, дидиметилкуркумин, ваниллиденацетон, ди-(трет-бутил-диметилсилил)куркумин, O-трет-бутил-диметилсилилкуркумин и куркумин-d6 являются коммерчески доступными метаболитами куркумина.

2.2. Фармакокинетика и фармакодинамика куркумина

Исследования фармакокинетики куркумина на людях дали результаты, аналогичные результатам, полученным в исследованиях на животных. Из-за плохой абсорбции куркумин имеет низкую биодоступность в плазме и тканях, быстрый метаболизм в печени, а также быстрое системное выведение через кишечник с пиковым уровнем в плазме человека 0,41–1,75 мкмоль/л после перорального приема. введение 4–8 г куркумина [20,21]. Многие исследования показали, что куркумин в основном метаболизируется в печени, где он подвергается интенсивному восстановлению с помощью алкогольдегидрогеназы с последующей конъюгацией с глюкуронатом и сульфатом [8,21]. Кроме того, Перкинс и его коллеги сообщили, что людям требуется 1,6 г куркумина в день для достижения желаемых результатов [22].

Почти все исследования подтвердили, что несформулированный куркумин имеет низкую биодоступность как у животных, так и у людей [23,24]. Были разработаны различные составы для улучшения биодоступности куркумина. Например, нанокуркумин был разработан для улучшения растворимости куркумина в водном растворе. Ченг и др. создал форму наночастиц куркумина, что привело к более высокой концентрации в плазме и шестикратному увеличению AUC с более длительным средним временем пребывания в мозгу мышей. [25]. Полимолочно-гликолевая кислота (PLGA) и липосомальные куркумины улучшили растворимость соединения в воде [26–28]. Что касается проницаемости куркумина, инкапсулированный циклодекстрин (ЦД) куркумин улучшил проницаемость куркумина по сравнению с неформулированным куркумином [29]. Одновременное введение пиперина с куркумином значительно снижало элиминацию и период полувыведения куркумина [23,24]. Наночастицы альгината-куркумина (Alg-NP-Cur) [30], наночастицы глицерилмоноолеата, нагруженные пиперином и куркумином (GMO-NP-Pip/Cur) [31], наночастицы лактоферрина, нагруженные куркумином (Lf-NP-Cur) [32] и наночастицы кератома, модифицированные 80- куркумином, модифицированные полисорбатом (CPC) [33], представляют собой различные препараты, разработанные для максимизации биодоступности куркумина.

2.3. Биологические свойства куркумина

Куркумин, многоцелевое соединение, традиционно используется в качестве пищевой пряности и лекарственного растения в странах Азии при различных патологиях благодаря его противовоспалительным свойствам [34] и антиоксидантным свойствам [35,36]. Кроме того, куркумин обладает антибактериальным [37], противовирусным [38], противогрибковым [39], антиартритным [40], гепатопротекторным [41], антитромботическим [42], кардиопротекторным [43], гипогликемическим [44], противоаллергические [45,46], ранозаживляющие [47], химиопрофилактические и противораковые свойства [48–50]. Противовоспалительные и антиоксидантные эффекты куркумина, среди прочего, составляют основу критического действия куркумина.нейропротекторныйэффекты при различных неврологических заболеваниях, поражающих как центральную, так и периферическую нервную систему. Несколько молекулярных мишеней куркумина были идентифицированы на основании обширных данных исследований in vitro и in vivo.

2.4. Молекулярные и клеточные нейропротекторные механизмы куркумина при БП

Настоящий обзор посвящен последним достижениям и механизмам, лежащим в основе широкого спектра биологических эффектов куркумина при нейродегенеративных заболеваниях, в частностиболезнь Паркинсонаболезнь. Способность куркумина модулировать функции множественных путей передачи сигналов была связана со снижением прогрессирования заболевания. Куркумин взаимодействует с факторами транскрипции, такими как белки z-транскрипции (STAT) [51], факторы роста и их рецепторы, например, рецепторы эпидермального фактора роста и HER2 [52,53], цитокины, например, интерлейкин 1b (IL-1 б), интерлейкин 6 (IL-6) [54], ферменты, например, гекс (HO-1) [55], и гены, регулирующие клеточную пролиферацию и апоптоз [56]. Способность куркумина модулировать и взаимодействовать с несколькими клеточными сигнальными путями и белками убедительно указывает на то, что этот полифенол является эффективным многоцелевым соединением [57-59]. Этот вывод согласуется с несколькими недавно опубликованными отчетами, в которых куркумин определяется как мощный эпигенетический регулятор [60,61]. Интересно, что ингибирующее действие куркумина на фермент MOA-B [62], которое может привести к увеличению уровня и доступности DA в головном мозге, привлекло большое внимание в последние годы, как обсуждается ниже.

Важнейшей неудовлетворенной потребностью в лечении БП является открытие новых подходов, которые могли бы замедлить, остановить или, в идеале, обратить вспять процесс нейродегенерации. Куркуминнейропротекторныйпотенциал был продемонстрирован в нескольких недавних исследованиях с использованием различных животных моделейболезнь Паркинсоназаболевание [63–70]. Например, Збарский описал защитное действие куркумина на количество ТГ-позитивных нейронов, а также на уровень дофамина в стриарном теле и его метаболитов; дигидроксифенилуксусная кислота (DOPAC) и гомофильная кислота (HVA) против 6-гидроксидофамина (6-OHDA) вызывали нейродегенерацию в животных моделях БП [71]. Преимущество куркумина перед другими производными, такими как деметоксикуркумин (DMC) и бисдеметоксикуркумин (BDMC), было сообщено о связывающей активности рецептора DA (D2) и количестве нейронов TH plus ve [72]. Ян и др. описали защитные эффекты куркумина на поврежденный гиппокамп в модели 6-OHDA БП, включая значительное улучшение психического статуса, увеличение веса, нейроповедение, обучение и память, уровни дофамина и норадреналина, регенерацию нейронов в ткани гиппокампа. , и сигнальные пути, связанные с выживанием клеток, такие как BDNF, TrkB и PI3K [73]. Кроме того, при БП поражается мозговой нейротрофический фактор (BDNF), член семейства факторов роста нейротрофинов, который участвует в различных неврологических функциях [74]. Куркумин восстанавливает регенерацию нейронов, стимулируя сигнальный клеточный каскад Trk/PI3K, снижая уровни фактора некроза опухоли- (TNF-) и активности каспаз, следовательно, повышая уровни BDNF в модели 6-OHDA БП [73,75]. Недавно мы исследовали нейропротекторные эффекты куркумина на животных моделях БП 6-OHDA [70]. Результаты показали, что куркумин повышает выживаемость волокон TH полосатого тела и нейронов SNpc, уменьшает аномальное поведение поворота и оказываетнейропротекторныйсвойства, по крайней мере, частично через механизм, опосредованный 7- nAChR. Эти данные свидетельствуют о том, что 7-nAChR могут быть потенциальной терапевтической мишенью, а куркумин может быть первым природным агентом, который, как сообщается, модулирует никотиновые рецепторы при БП.

2.4.1. Куркумин Противовоспалительные эффекты

Воспаление — это адаптивный физиологический процесс, с помощью которого наш организм борется с травмами или инфекциями и запускает иммунный ответ хозяина. Воспаление играет важную роль в ряде патологических состояний, включая нейродегенеративные (БП и БА), аутоиммунные, сердечно-сосудистые, эндокринные и опухолевые расстройства [76,77]. Это сложное взаимодействие, направленное на удаление проникшего агента или поврежденной ткани путем активации различных медиаторов воспаления. Чрезмерная активация иммунной системы и воспалительные реакции могут вызвать дальнейшее повреждение тканей [78,79]. Нейровоспаление было связано с нейродегенеративными заболеваниями, включая БП, но вопрос о том, является ли нейровоспаление триггером или результатом потери нейронов, остается спорным [78,79]. Современные достижения молекулярной биологии свидетельствуют о том, что нейровоспаление играет важную роль в патогенезе БП [80,81]. Иммунные реакции в виде активации глии и воспалительных процессов также могут участвовать в каскаде событий, ведущих к дегенерации нейронов при БП. Активированная микроглия экспрессирует различные рецепторы клеточной поверхности, что приводит к повышению уровня цитокинов, таких как TNF-, интерлейкин -1 (IL-1) и интерферон-γ в черной субстанции пациентов с БП [82]. Они усиливают хроническое воспаление головного мозга, дисфункцию нейронов и нейродегенеративную потерю при БП [79,82]. Примечательно, что куркумин проявляет противовоспалительную активность, ингибируя воспалительные цитокины, интерлейкины (ИЛ), хемокины, а также воспалительные ферменты, циклоксигеназу -2 (ЦОГ-2), уровень GFAP и циклин D1 [83, 84]. Кроме того, куркумин подавляет экспрессию индуцибельного белка оксида азота (экспрессия мРНК iNOS), LPS-индуцированную продукцию TNF-, IL-1, IL-6 и фосфорилирование JNK, коллективно ингибируя путь клеточного апоптоза и повышая выживаемость. [85,86]. Взаимодействие с различными медиаторами воспаления и модуляция эффектов куркумином подтверждает его противовоспалительные свойства [16,65].

2.4.2. Антиоксидантные эффекты куркумина

Окислительный стресс играет важную роль в острых, хронических и дегенеративных заболеваниях. Окислительный стресс возникает в результате дисбаланса между образованием и нейтрализацией активных форм кислорода в нашем организме, что приводит к образованию свободных радикалов и энергетическому сбою [87]. Прогрессирующая дофаминергическая нейротоксичность при SNpc была напрямую связана с окислительным стрессом как основным элементом каскада дегенерации, лежащего в основе дегенерации нейронов при БП. Окислительный стресс АФК явно связан с дисфункцией митохондриальных ферментов дыхательной цепи, а именно с комплексом I, что приводит к большей части пагубной дегенерации нейронов при БП [5,65]. Кроме того, избыток полиненасыщенных жирных кислот в мозге, который подвергается перекисному окислению липидов при окислительном стрессе, высвобождает более токсичные побочные продукты. Кроме того, сообщалось о повреждающем воздействии активных форм азота, таких как оксид азота (NO) и пероксинитрит, на несколько стадий синтеза дофамина, митохондриальную дисфункцию и, следовательно, дофаминергическое старение и гибель клеток при БП [88,89]. Мощная активность куркумина в отношении прооксидантов, таких как супероксидные радикалы, перекись водорода и радикалы оксида азота, а также активация антиоксидантных ферментов, таких как каталаза, супероксиддисмутаза (СОД), глутатионпероксидаза (GPx) и гемоксигеназа. {8}} (OH-1) приводит к снижению перекисного окисления липидов и повреждению органов [90–92]. Благодаря антиоксидантному действию Song et al. сообщили, что куркумин оказывает восстанавливающее действие на дегенерированные нейроны в черном веществе и вызывает заметное улучшение двигательных, клеточных и биохимических изменений у крыс с болезнью Паркинсона [93]. Аналогичным образом, Хаваджа предоставил обширные доказательства мощной активности куркумина против прооксидантов, таких как радикалы супероксида и радикалы перекиси водорода, а также усиления антиоксидантных ферментов, таких как каталаза, супероксиддисмутаза (СОД) и глутатионпероксидаза (ГП), что приводит к в снижении перекисного окисления липидов и последующем повреждении нейронов в SNpc в модели 6-OHDA БП [94]. Аналогичные данные об антиоксидантенейропротекторныйПозже были подтверждены свойства куркумина и, в меньшей степени, других производных куркуминоидов, таких как деметоксикуркумин и бисдеметоксикуркумин [72]. Кроме того, антиоксидантная активность куркумина восстанавливала уровни дофамина, а также тирозингидроксилазы в модели MPTP PD [95]. Одним из основных элементов развития нервной системы и регуляции нейрогенеза головного мозга является активация сигнального пути Wnt/-catenin [96]. Было показано, что куркумин защищает от вызванной окислительным стрессом нейродегенерации при 6-OHDA PD путем стимуляции пути Wnt/-катенина, что, следовательно, приводит к повышению жизнеспособности клеток, выживанию и снижению апоптоза нейронов [97]. Модификация нижестоящих клеточных медиаторов, таких как c-Myc и циклин D1 в сигнальном каскаде Wnt, также может играть значительную роль внейропротекторныйактивность куркумина [98]. Считается, что метокси- и фенольные группы в бензольных кольцах и -дикетоновая часть в структуре куркумина (рис. 2) необходимы для его антиоксидантных свойств [17,99]. Интересно, что куркумин проявляет более сильную антиоксидантную активность даже по сравнению с витаминами С и Е [92].

2.4.3. Активность куркумина по удалению свободных радикалов

Кислород является движущей силой большинства необратимых клеточных повреждений и нейродегенеративных изменений, происходящих при БП. Хотя кислород очень важен для любой живой системы, он в то же время по своей природе вреден, явление, известное как «кислородный парадокс» [100,101]. Предварительные данные о роли кислородного парадокса в БП были убедительно подтверждены посмертным анализом мозга пациентов с БП, демонстрирующим высокие уровни окисленной ДНК, белка и липидов [102,103]. Теория, лежащая в основе кислородного парадокса, основана на ухудшении клеточной очистительной активности с возможным карбонилированием белков, образованием нитротирозина и последующей агрегацией белков [104,105]. В подтверждение этого сообщалось о патологических белковых агрегатах, таких как -синуклеин, убиквитин-протеасомная система (UPS) и шапероны при БП [106]. Куркумин состоит из нескольких функциональных групп, отвечающих за его антиоксидантную активность. Кроме того, куркумин может напрямую удалять реактивные молекулы и разрывать цепь окисления [107]. Лечение куркумином значительно снижает карбонилированный белок и нитротирозин-модифицированные белки в модели БП, индуцированной ротеноном [104]. АФК состоят как из свободнорадикальных оксидантов, так и из нерадикальных молекулярных оксидантов. Свободнорадикальные окислители участвуют в реакциях переноса одного электрона и отрыве атома водорода. Три активных центра, метокси- и фенольные группы бензольных колец и -дикетоновая часть куркумина, могут подвергаться окислению за счет переноса электрона и отщепления водорода и, таким образом, образовывать стабилизированные феноксильные радикалы. Куркумин является отличным поглотителем большинства АФК в зависимости от концентрации или дозы [92]. Примечательно, что куркумин ингибирует олигомеризацию -синуклеина, агрегацию белков и, следовательно, нервную токсичность [65, 108] и оказывает потенциальное ингибирующее действие на активацию астроцитов, а также на систему НАДФН-оксидазы [65]. Восстановление окислительного статуса куркумина может быть достигнуто с помощью разрыва цепи или антиоксиданта-донора водорода, такого как витамин Е или аскорбиновая кислота (рис. 3).

2.4.4. Митохондриальная защита

Митохондрии играют центральную роль в поддержании клеточного гомеостаза [100]. Нейрональные клетки сильно зависят от производства митохондриальной энергии [109,110]. Обширные данные клеточных, генетических исследований, исследований на животных, индуцированных токсинами, и посмертного исследования головного мозга человека демонстрируют митохондриальную дисфункцию при БП в форме ингибирования комплекса I и последующего ингибирования митохондриальной электронной цепи, энергетического сбоя, окислительного стресса и гибели дофаминергических клеток при БП [3,109,111– 113]. Куркумин представляет собой многоцелевое соединение, которое может служитьнейропротекторныйагент. Пероральное введение куркумина защищает швейцарских белых мышей от индуцированной ротеноном дисфункции митохондриальной дыхательной цепи и сохраняет комплекс митохондриальных ферментов, что отражается в улучшении двигательного поведения животных после трех недель введения куркумина [114]. Кроме того, куркумин благотворно модулирует митохондриальную дисфункцию и незрелое старение [115,116]. Он эффективно улучшает активность митохондриальных ферментных комплексов в модели БП, индуцированной ротеноном [114]. Кроме того, в PTEN-индуцированной предполагаемой киназы 1 (PINK1), генетически мутированной модели БП у мышей, предварительная обработка куркумином повышает жизнеспособность клеток, улучшает потенциал митохондриальной мембраны и снижает апоптоз в клетках нейробластомы SH-SY5Y [117]. .

2.4.5. Куркумин железохелатирующие свойства

Железо необходимо для нескольких основных функций мозга. Управление гомеостазом железа включает контроль притока, оттока и накопления железа. Такие металлы, как железо (Fe), цинк (Zn) и медь (Cu), накапливаются в мозге с возрастом [118]. С возрастом увеличивается концентрация и отложение железа в головном мозге в результате неправильного обращения с железом, что приводит к окислительному повреждению и дегенерации нейронов [119]. Железо либо хранится в лизосомах, либо связывается с нейромеланином и ферритином в нервных клетках. Последний представляет собой биожизненный хелатор, который регулируется митохондриями [120,121]. Отложение железа в нейрональных клетках также считается одним из основных результатов посмертного исследования головного мозга при болезни Паркинсона, включая черную субстанцию ​​[122, 123]. Примечательно, что железохелатирующая активность куркумина была описана ранее [124]. Ду и др. успешно продемонстрировали снижение количества железоположительных клеток после лечения куркумином в модели БП, индуцированной 6-OHDA [125]. Подтверждающие данные о комбинированном лечении куркумином и десфериоксамином, мощным железохелатирующим агентом, отражают защитный эффект куркумина на потерю дофаминергических нейронов в модели БП [126]. Использование дефероксамина в сочетании с новой системой доставки; Куркумин-нагруженный наноноситель в модели болезни Паркинсона, индуцированной ротеноном, недавно был поддержан, такая комбинация обеспечивала четкую защиту дофаминергических нейронов от отложения железа [127]. Шарма и его коллеги получили аналогичные результаты при ингибировании отложения железа в дофаминергических нейронах [65].

где можно купить кору цистанхе

3. Нейропротекторные механизмы куркумина через никотиновые ацетилхолиновые рецепторы.

Считается, что фармакологические действия куркумина опосредованы различными лиганд-управляемыми ионными каналами и рецепторами [128]. Недавнее исследование воздействия природного соединения полифенолов свидетельствует о том, что куркумин обладает мощным действием.нейропротекторныйэффект, так как он сохраняет целостность нигростриарной дофаминергической системы. Это отчетливо проявляется в улучшении двигательных поведенческих характеристик у животных, получавших куркумин, посредством 7-nAChR-опосредованного механизма [70]. Это исследование дополняет предыдущие исследования in vitro, которые показывают, что куркумин усиливает действие ацетилхолина (АХ) за счет функции 7-нАХР в зависимости от концентрации [129]. Кроме того, результаты другого исследования in vitro подчеркивают важную роль куркумина в модуляции потоков ионов кальция (Ca2+) через 7-nAChR [130]. Основываясь на предыдущих выводах о том, что куркумин действует как PAM типа II 7-nAChRs и как потенциатор функции рецептора, значительно уменьшая десенсибилизацию [129], разумно заключить, что PAM-действие куркумина на 7-nAChRs благотворно влияет на посредничествонейропротекторныйэффекты [131,132]. безопасность куркумина, проверенная временем,нейропротекторныйЭффективность и предварительный клинический успех агентов, нацеленных на никотиновые рецепторы при БП, делают его привлекательным естественным кандидатом для дальнейшего изучения и разработки в поисках терапевтических средств для БП.

Наши данные in vitro, in silico и in vivo позволяют предположить, что увеличение притока Са2 плюс может иметьнейропротекторныймеханизм в нейрональных и не-нейрональных клетках через различные внутриклеточные механизмы, как показано на рисунке 4 [70,129,130]. Стимуляция пресинаптических 7-nAChR стимулирует везикулярное высвобождение дофамина посредством Ca2+-зависимого механизма облегчения [133-135]. Активация регулируемой внеклеточным сигналом митоген-активируемой протеинкиназы (ERK/MAPK) может быть запущена протеинкиназой A (PKA) и/или кальций-кальмодулин-зависимой протеинкиназой (CaMK) [136]. Повышение внутриклеточного уровня Са2+ рассматривается как триггерный фактор обоих сигнальных каскадов. Активация (ERK/MAPK) является важным сигнальным событием в пути выживания клеток посредством усиления клеточного фактора транскрипции; Связывание ответного элемента цАМФ (CREB), повышение экспрессии гена тирозингидроксилазы и усиление высвобождения дофамина [137, 138]. 7-nAChR также экспрессируется на микроглии и астроцитах и ​​играет важную роль в иммунном ответе посредством «холинергического противовоспалительного пути». Активация 7-nAChR приводит к увеличению внутриклеточной концентрации Са2 плюс и, следовательно, модулирует Янус-киназу 2 (JAK2) и/или преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3 (STAT3), что приводит к усилению протеинкиназы В. (PKB), что приводит к ингибированию ядерного фактора-kB (NF KB) [139]. Липидный сигнальный каскад, который запускается протеинкиназой C (PKC) посредством фосфорилирования фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K/Akt), аккредитован с модуляцией активностинейропротекторныйи факторы апоптоза, такие как Bcl-2 и каспазы, соответственно [140–142]. Недавние данные демонстрируют, что регуляция нейровоспалительных реакций куркумином происходит посредством модуляции микроглиального сигнального пути JAK/STAT [143]. В совокупности все или некоторые из этих факторов приводят к снижению апоптоза, повышению выживаемости нейронов, изменению иммунного ответа и изменению синаптической пластичности [144].

Рисунок 4. Гипотетическая модель Ca2 plus-зависимого механизма выживания клеток. Куркумин аллостерически модулирует 7-nAChR, позволяя большему количеству Ca2 плюс поступать в клетку, как показано на электрофизиологической записи. Увеличение внутриклеточной концентрации Ca2 plus приведет к каскаду событий в дофаминергических нейронах (слева направо): облегчение высвобождения дофамина из синаптических пузырьков. Активация ERK с помощью PKA и / или CaMK, активация белка CREB, повышение активности тирозингидроксилазы и активация высвобождения дофамина. Сигнальный путь JAK2/STAT3 приводит к ингибированию транслокации NF-kB посредством активации PKB. Увеличение IC Ca2 plus ослабляет воспалительный ответ в иммунных клетках, активируя протеинкиназу C, PKC, по-видимому, активирует нижестоящие сигнальные пути PI3K/AKT, которые способствуют транслокации Nrf-2, что приводит к модуляции белков выживания клеток; Bcl-2 и каспаза.

4. Обновление и современные взгляды на куркумин

7-nAChR считается потенциальным нутрицевтиком при различных неврологических расстройствах, в том числеболезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, и шизофрения. В настоящее время проводятся клинические испытания ряда агонистов и модуляторов 7-nAChR [145]. Интересно, что 7-nAChR-позитивные аллостерические модуляторы (PAM) продемонстрировали очень положительные и многообещающие результаты. Куркумин, тип II PAM [129], представляет собой природное соединение с высоким профилем безопасности и не имеет сообщений о токсичности от in vitro до in vivo и клинических испытаний [20, 146–150] при введении в рекомендуемой дозе [22, 151]. Куркумин прошел несколько клинических испытаний для лечения нейродегенеративных расстройств и продемонстрировал прокогнитивный эффект у грызунов и приматов [152–161].

В целом, текущие результаты клинических испытаний никотиновых рецепторов и БП или куркумина и нейродегенеративных заболеваний, таких как БП, являются очень многообещающими, но необходимы дополнительные доклинические исследования и клинические испытания, чтобы улучшить биодоступность куркумина и определить его скрытые мишени.

цистанхе трубчатая

5. Заключительные замечания

Куркумин представляет собойнейропротекторныйагент с антиоксидантными [35,36], противовоспалительными [86], нейтрализующими свободные радикалы [107], защищающими митохондрии [62] и железохелатирующими свойствами [125], которые повышают уровень дофамина в головном мозге [ 62]. Взаимодействие куркумина с рецепторами 7-nACh предоставляет дополнительные доказательства потенциальногонейропротекторныйРоль куркумина в БП. Кроме того, куркумин и его производные демонстрируют высокий профиль безопасности с минимальной токсичностью, что продемонстрировано как в исследованиях in vitro, так и в исследованиях in vivo на моделях БП. Таким образом, для лучшего пониманиянейропротекторныйсвойства куркумина могут иметь важное терапевтическое значение. Рассмотренные данные подтверждают мощные молекулярные и клеточные эффекты куркумина при нейродегенеративных расстройствах в качестве привлекательной стратегии для улучшения лечения и прогноза болезни Паркинсона.

Финансирование: Эта работа поддерживается исследовательским центром DMC.

Заявление Институционального контрольного совета: неприменимо.

Заявление об информированном согласии: неприменимо.

Заявление о доступности данных: неприменимо.

Благодарности: Автор с благодарностью выражает благодарность Сафе Шехабу (Колледж медицины и медицинских наук, Университет Объединенных Арабских Эмиратов, Аль-Айн, ОАЭ) за его ценное руководство и сердечно благодарит Хафеза Абдель Фаттаха Ахмеда (Дубайский медицинский колледж, Дубай, ОАЭ) за его ценную помощь. помощь в доработке рукописи.

Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.